維持性血液透析患者并發(fā)肺動脈高壓的研究進(jìn)展

陳 穩(wěn)，梅 峰，羅朋立

(青海大學(xué)附屬醫(yī)院，青海 西寧 810000)

肺動脈高壓(pulmonary arterial hypertension，PAH)是指各種原因引起的肺血管阻力升高的臨床綜合征。PAH的發(fā)生發(fā)展是一個復(fù)雜、多因素的病理生理過程。越來越多的研究表明PAH是終末期腎病(end stage renal disease，ESRD)患者的常見并發(fā)癥。同腎臟病一樣，PAH有著重要的流行病學(xué)特征。世界衛(wèi)生組織(WHO)將引起PAH的重要因素分成4組，包括肺動脈病變、左心疾病、慢性呼吸系統(tǒng)疾病以及慢性血栓栓塞性疾?。?］。近年來，國內(nèi)外學(xué)者對維持性血液透析(maintenance hemodialysis，MHD)患者并發(fā) PAH的影響因素越來越重視，有研究提出新的相關(guān)因素，我們將其稱為“原因不明的肺動脈高壓”，其中包括動靜脈瘺、心臟舒縮功能障礙、體液過多、骨礦物病癥和非生物相容性透析膜等。MHD患者發(fā)生PAH之后右心功能逐漸減退，最終可因右心功能衰竭而死亡，是ESRD患者和透析患者死亡率的獨(dú)立預(yù)測因素［2］。現(xiàn)將這一問題綜述如下。

1 流行病學(xué)概況

目前，對于PAH的流行病學(xué)情況并沒有大型的通過右心導(dǎo)管插入測定肺動脈壓的準(zhǔn)確的研究分析，研究多通過無創(chuàng)超聲心動圖的檢查較為準(zhǔn)確檢測肺動脈壓力。目前國際推薦超聲心動圖擬診肺動脈高壓的肺動脈收縮壓標(biāo)準(zhǔn)為≥35mmHg(1mmHg=0.133 kPa)。使用動靜脈瘺(arteriovenous fistula，AVF)進(jìn)行MHD的患者并發(fā) PAH發(fā)生率約為 27% ～58%［3］，而嚴(yán)重PAH的MHD患者(PAH≥50mmHg)發(fā)生率約為7%～29%［4］。Yigla等［4］對 6 例 ESRD 患者透析前行心臟彩超檢查，其中4例在開始透析后發(fā)展為PAH(37～45mmHg)，那些經(jīng)過超聲心動圖篩選的患者在開始透析前PAH發(fā)生率13%，而在開始透析后1年內(nèi)上升到18%［2］。此研究證明開始透析的時間與患者PAH的發(fā)生有關(guān)。對腎移植前患者的大量研究顯示，沒有透析或透析時間在1年以內(nèi)者分別與透析時間在1～2年者和超過2年者的比較，PAH發(fā)生率從25%上升到 38%和 58%［5］。

Yigla等［4］研究發(fā)現(xiàn)，在無明確病因的PAH者中，約10%為ESRD和(或)經(jīng)動靜脈內(nèi)瘺血管通路長期進(jìn)行血液透析者。Havlucu等［6］對比了25例MHD者和23例未透析者，發(fā)現(xiàn)PAH發(fā)生率分別為56%和39.1%。Abdelwhab等［7］同樣對比了45例MHD者和31例未透析的ESRD者，發(fā)現(xiàn)PAH患病率分別為44.4%和32.3%。Canan等［8］對116例HAD的ESRD者行超聲心動圖檢查，檢出PAH者25例(21.6%)。Ramasubbu等［9］進(jìn)行的一項(xiàng)前瞻性研究中，對90例經(jīng)動靜脈瘺或長期導(dǎo)管MHD的患者行超聲心動圖，檢出PAH者42例(47%)，其中18例(20%)達(dá)到了嚴(yán)重PAH標(biāo)準(zhǔn)。2009年孟娟等［10］回顧性分析了184例MHD患者，其中發(fā)生PAH者65例(35.3%)。2009年劉連升等［11］發(fā)現(xiàn)73例MHD者中并發(fā)PAH者33例(31.5%)，其中動靜脈內(nèi)瘺組17例(42.5%)，中心靜脈導(dǎo)管組6例(18.2%)。

綜上所述，PAH的發(fā)生率似乎并無明顯的地域差異，而且可以看出，PAH這一在普通人群不常見的病理變化在MHD者中發(fā)病率較高。

2 發(fā)病機(jī)理

除PAH分類中前4組有較為明確的病因外，還有很多PAH的發(fā)生原因不明，特別是MHD患者發(fā)生機(jī)理至今尚未充分地闡明，目前更多地歸因于多種因素的交互作用改變了ESRD和MHD患者的心血管生理功能，包括增加肺血管阻力(pulmonary vascular resistance，PVR)的協(xié)同作用、心輸出量(cardiac output，CO)的增加、升高的肺毛細(xì)血管楔壓(pulmonary capillary wedge pressure，PCWP)等。

2.1 肺血管阻力 尿毒癥內(nèi)皮功能障礙的作用。尿毒癥患者存在的激素和代謝紊亂會導(dǎo)致肺血管收縮、肺血管順應(yīng)性降低，結(jié)果ESRD患者便出現(xiàn)異常的內(nèi)皮依賴的血管擴(kuò)張［12］。尿毒癥患者血管內(nèi)皮細(xì)胞受缺血、缺氧、高血壓以及毒素蓄積、酸堿失衡的影響，導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂，使肺血管內(nèi)皮組織受損。缺氧和二氧化碳潴留引起肺小動脈持續(xù)收縮和肺血管重塑，使肺血管直徑縮小，增加血液黏稠度和紅細(xì)胞比容，導(dǎo)致PVR增加，引起PAH。尿毒癥的病理生理通過改變血管舒張因子的平衡而影響肺血管流量，比如前列環(huán)素和一氧化氮(NO)，血管收縮因子如內(nèi)皮素－1(endothelin－1，ET－1)、血漿不對稱二甲基精氨酸(asymmetric dimethyl arginine，ADMA)、凝血惡烷。

ET－1和血漿ADMA水平在ESRD患者是升高的。ET－1是由血管床產(chǎn)生的強(qiáng)有力的血管收縮因子，已有研究證實(shí)增加的ET－1與慢性腎臟病有著密切的聯(lián)系［13］。NO作為內(nèi)皮依賴性舒張因子是在血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生的L－精氨酸在一氧化氮合成酶(nitric oxide synthase，NOS)作用下生成的。Nakhoul等［14］研究了ET－1和NO在PAH發(fā)生中所起的作用，結(jié)果表明尿毒癥患者在長期維持性血液透析的情況下使NO減少，這個發(fā)現(xiàn)也在腹膜透析患者中得到證實(shí)。此外，ESRD患者的血管對NO的敏感性較低［15］。

2.2 肺血管阻力 血管鈣化和血栓栓塞性疾病。血管鈣化是PVR增加的另一個可能的原因。在一項(xiàng)生理研究中，暴露于高水平的甲狀旁腺激素(parathyroid hormone，PTH)下，狗的肺動脈發(fā)生鈣化，從而導(dǎo)致擴(kuò)散能力和肺順應(yīng)性降低，并且在甲狀旁腺切除術(shù)后均降至正常。但在另一項(xiàng)研究中，15個并發(fā)PAH的血液透析患者同非PAH的透析患者比較，PTH水平或者發(fā)生肺動脈鈣化的數(shù)量并無明顯不同［16］。對發(fā)生PAH的患者與沒有PAH的患者的PTH水平進(jìn)行研究時，可以看到很多研究結(jié)果是不一致的［17，6］，也有許多其他的關(guān)于PTH檢測未檢出明顯異常［3，7］。

一些理論解釋說并發(fā)PAH的ESRD患者包括由血管通路血栓清除術(shù)后再次引起的血栓栓塞性疾病，都與亞臨床肺栓塞和PVR增加有關(guān)。在一項(xiàng)回顧性對照研究中，病例組88例發(fā)生血栓的血液透析患者同對照組117例未發(fā)生血栓的ESRD患者比較，更可能發(fā)生PAH(OR1.5)，盡管這沒有顯著性差異［18］。

2.3 心輸出量(CO) 動靜脈內(nèi)瘺和貧血介導(dǎo)的肺循環(huán)血流增加。有研究表明，動靜脈內(nèi)瘺術(shù)后左室射血分?jǐn)?shù)增加可以持續(xù)到術(shù)后3個月。ESRD患者使用動靜脈內(nèi)瘺行血液透析(hemodialysis，HD)，由于存在明顯左向右分流，并且隨著時間推移，分流量逐漸增加，其心輸出量升高已超出肺循環(huán)調(diào)節(jié)能力，從而肺血管發(fā)生解剖及功能性改變［19］。也有數(shù)據(jù)研究提出相反的觀點(diǎn)，使用AVF透析的ESRD患者同使用中心靜脈導(dǎo)管透析的患者比較PAH的發(fā)生無明顯異常。有其他研究表明在暫時的壓迫關(guān)閉AVF(降低心輸出量)或成功地腎移植(改善尿毒癥癥狀)后，或者每次血液透析(降低PCWP)后，CO和PAP都顯著降低。此外，高CO會因CKD和HD患者的貧血和液體負(fù)荷過重而加重［4，17］。很多研究發(fā)現(xiàn)，并發(fā) PAH 的 ESRD患者與未發(fā)生PAH者相比較血紅蛋白水平更低［3］。

2.4 肺動脈楔壓增高 慢性腎功能衰竭是引起PWCP增高的最常見原因，主要是由于長期慢性的容量負(fù)荷過重、平均動脈壓升高、尿毒癥介導(dǎo)的心肌平滑肌細(xì)胞功能障礙、貧血介導(dǎo)的氧分壓過低以及心臟功能損害共同作用的結(jié)果，并且在ESRD的患者中更常見［20］。Ramasubbu等［9］對 90 例 MHD 患者進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，并發(fā)PAH者均有明顯高的肺毛細(xì)血管楔壓。持續(xù)增高的PWCP是由于受損的心臟舒縮功能隨著肺泡毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞基底層表面增厚和相關(guān)部位的肺泡周圍組織細(xì)胞增殖導(dǎo)致血管重構(gòu)。

2.5 心功能相關(guān)指標(biāo) 研究對實(shí)驗(yàn)患者行超聲心動圖檢查，檢測其心臟功能與 PAH的相關(guān)性。Yigla等［4］對58例MHD患者進(jìn)行研究后發(fā)現(xiàn)，患有PAH者的CO較無PAH者明顯高，增高的CO會加重肺循環(huán)的負(fù)擔(dān)，從而容易發(fā)生PAH。Abdelwhab等［7］對76例ESRD者進(jìn)行回顧性分析，發(fā)現(xiàn)其中合并PAH者中有76.7%存在左室舒張功能障礙。Canan等［8］對116例MHD患者回顧性分析后發(fā)現(xiàn)，并發(fā)PAH者的左心室射血分?jǐn)?shù)明顯降低。

3 治 療

對于PAH患者的治療主要根據(jù)PAH分類情況給予病因治療，其次是對癥治療。一般治療措施包括限制重體力活動、接種疫苗預(yù)防流感以及對缺氧患者實(shí)行家庭氧療。根據(jù)PAH的相關(guān)發(fā)病機(jī)理，使用ET－1受體拮抗劑、前列環(huán)素類藥物、血管擴(kuò)張劑及NO及其前體等藥物可以降低PAH或預(yù)防PAH的發(fā)生，但是這些藥物仍缺乏在HD患者并發(fā)PAH應(yīng)用的臨床證據(jù)。對于MHD患者定期行多普勒超聲心動圖檢查評估PAH的發(fā)生，并早期干預(yù)貧血、轉(zhuǎn)移性鈣化等相關(guān)的影響因素。

目前的研究通過降低CO來降低PAP的原因，不僅降低了肺循環(huán)血流而且降低了PVR。Yigla等［4］發(fā)現(xiàn)，結(jié)扎動靜脈瘺后PAP會下降。Bozbas等［21］通過對35例接受成功腎移植的ESRD患者進(jìn)行回顧性分析，發(fā)現(xiàn)患者接受腎移植后PAP顯著下降。因此，許多學(xué)者認(rèn)為出現(xiàn)嚴(yán)重的進(jìn)行性PAH是ESRD患者腎移植的另一指征。

由于PAH發(fā)病過程的復(fù)雜性，潛在的治療靶點(diǎn)很多，治療上很難針對所有的靶點(diǎn)進(jìn)行治療，故腎臟病臨床醫(yī)師對于并發(fā)PAH的MHD患者需詳細(xì)了解其個人情況，再制定方案給予個體化的治療。

4 預(yù)后與展望

MHD患者并發(fā)PAH后預(yù)后都很差，5年生存率較低，癥狀出現(xiàn)后平均生存期為1.9年，有右心衰表現(xiàn)者平均生存時間小于1年。

HD作為ESRD患者最常見的治療方式，為患者減輕病痛、延長壽命的同時，也出現(xiàn)越來越多的并發(fā)癥，以PAH最為常見和嚴(yán)重，且對于其研究也是近幾年越來越重視，治療上的研究仍需要進(jìn)行大樣本的隨機(jī)對照實(shí)驗(yàn)及大規(guī)模的流行病學(xué)統(tǒng)計。對于MHD患者，應(yīng)定期行超聲心動圖檢查以估測肺動脈收縮壓，了解患者并發(fā)癥情況，從而對MHD患者并發(fā)PAH者進(jìn)行早期干預(yù)，改善MHD患者的預(yù)后。

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