轉移性尿路上皮癌靶向治療進展

謝 京 綜述，李漢忠 審校

（中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)學院北京協(xié)和醫(yī)院泌尿外科，北京 100730）

盡管診斷時伴有轉移的尿路上皮癌（urothelial carcinoma，UC）患者不到10%，但約50%的肌層浸潤性UC患者最終發(fā)生轉移。轉移性尿路上皮癌（metastatic urothelial carcinoma，MUC）患者預后極差，對含順鉑的聯(lián)合化療（GC／MVAC）總體反應率為50%左右，反應持續(xù)時間短暫，中位無進展生存期（progression free survival，PFS）約7個月［1］。MUC患者化療后平均生存期為14個月，5年生存率僅為10%～20%［2］。目前通過提高化療劑量、多種化療藥物聯(lián)用均未能改善MUC患者的生存期，對于化療后進展的MUC，也尚無統(tǒng)一的二線治療標準。近年來隨著基因組研究的深入，許多重要的UC靶點被發(fā)現(xiàn)，各種靶向藥物作為一線或二線、單用或聯(lián)合治療MUC的臨床實驗不斷開展。本文對當前MUC主要靶點及靶向藥物臨床研究做一綜述。

1 MUC靶向治療機制

尿路上皮癌是一種高度異質性的腫瘤，其發(fā)生及進展涉及多種基因的改變。TCGA對131例高級別肌層浸潤性膀胱癌（muscle－invasive bladder cancer，MIBC）患者進行全面的基因組學分析后發(fā)現(xiàn)，UC的突變率相對較高，平均每個樣本能檢測到302個外顯子突變，在研究納入的20多種腫瘤中位列第4［3］。靶向藥物通過特異性地作用于這些潛在的靶點，干擾腫瘤細胞的增殖分化、凋亡、血管生成等一系列生物學行為，發(fā)揮對MUC的治療效應。值得注意的是，雖然在49%的UC患者中能檢測到TP53的突變，但由于缺乏特定靶向藥物其臨床應用受限。目前具有潛在臨床價值的MUC靶點主要包括以下幾個。

1．1 EGFR家族表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）家族包括4個成員：EGFR、EGFR2（亦稱 HER2）、EGFR3、EGFR4。每一成員都由胞外配體結合域、跨膜區(qū)以及胞內酪氨酸激酶結構域組成。目前MUC的研究主要針對家族中的EGFR及HER2，TCGA［3］指出兩者在MIBC中的突變或擴增率為9%。EGFR通過與EGF、TGF－α、雙調蛋白等配體結合二聚體化，激活其酪氨酸激酶活性，從而影響Ras－Raf－MAPK以及PI3K／AKT通路中細胞增殖、血管生成等多個過程。HER2雖然缺乏相應配體，但可與EGFR家族的其他成員形成異二聚體，傳導分子信號。研究表明，EGFR以及HER2在UC患者中過度表達，并且這一現(xiàn)象在MIBC中更為普遍［4］。FLEISCHMANN 等［5］指出，MIBC患者（n＝150）轉移灶中 HER2的擴增率為15．3%，相對于原發(fā)灶8．7%顯著升高。

1．2 PI3K／AKT／mTORPI3K／AKT／mTOR是蛋白質合成的主要信號通路，參與細胞生長、增殖、運動、分化等多個過程的調節(jié)。TCGA［3］的基因組分析數(shù)據表明，近半數(shù)的UC腫瘤組織中存在PI3K／AKT／mTOR的突變或拷貝數(shù)改變，其中PIK3CA突變15%，PIK3CA擴增5%，PTEN缺失13%，PTEN突變3%，TSC1突變8%，TSC2突變2%，提示這條通路在UC發(fā)生及進展中起至關重要的作用。PTEN是PI3K通路的抑制基因，其失活存在于30%的MIBC患者中，導致激酶活性升高，下游通路的刺激增強，促進腫瘤細胞增殖生長［6］。mTOR位于PI3K／AKT／mTOR通路的下游，其活性標志物之一P－S6在55%的MIBC患者中表達，并與病理分級及生存期相關［7］。體外實驗中應用雷帕霉素抑制mTOR信號通路后，UC細胞的增殖及遷移減少，移植瘤模型的腫瘤體積亦顯著縮?。?］。

1．3 血管內皮生長因子（VEGF）血管生成作為腫瘤發(fā)展和擴散的樞紐，是靶向治療重要的作用點。血管內皮生長因子（epidermal growth factor receptor，VEGF）通過與其受體結合，使自身磷酸化激活分子信號通路，在血管生成中發(fā)揮關鍵作用。目前VEGF明確參與的信號通路主要有三條：Ras－MAPK、PI3K／AKT 及 p38－MAPK。VEGF 的 受 體 包 括VEGFR－1、2及3，其與 VEGFR－1、2結合，可增加血管通透性，刺激血管內皮細胞增殖，促進腫瘤血管生成，與VEGFR－3結合則能刺激淋巴管內皮細胞，促進腫瘤淋巴轉移。研究表明，6／13UC細胞系能檢測到VEGFR－2表達，其中T24細胞系被證實存在VEGF及 VEGFR－2的自分泌環(huán)路［8］。KOPPARAPU等［9］則發(fā)現(xiàn)，VEGF在UC患者的組織、血液、尿液中含量均有升高，腫瘤組織及血清中高水平的VEGF與患者預后不良、高復發(fā)率相關。

1．4 其他靶點成纖維細胞生長因子受體3（fibroblast growth factor receptor 3，F(xiàn)GFR3）是一種酪氨酸激酶受體，通過與其配體結合影響下游的有絲分裂、細胞分化信號通路，調節(jié)細胞的增殖及凋亡。通過對97例高級別UC患者的標本進行比較基因組雜交、基因測序分型，IYER等［10］發(fā)現(xiàn)15．5%的 UC標本中能檢測到FGFR3改變。體內和體外實驗表明當突變的FGFR3被抑制后，依賴FGFR的尿路上皮腫瘤生長過程亦被抑制，抑制的程度與腫瘤細胞FGFR 表達水平相關［11］。

MET是編碼HGF受體的一種原癌基因，常在上皮起源的細胞中表達。HGF可激活MET受體，從而激活下游參與運動、基質重塑、血管生成及增殖的多種細胞因子，導致腫瘤細胞的侵襲性生長。研究表明UC細胞系中普遍存在HGF／MET通路的激活，旁分泌的HGF可能促進腫瘤的生長及增殖［12］。在UC患者尿液中也能檢測到MET升高，其水平與臨床分期相關［13］。

傳統(tǒng)觀點認為癌癥純粹是腫瘤DNA突變的結果，但研究發(fā)現(xiàn)熱休克蛋白（heat shock protein，HSP）修飾可以在不改變DNA核苷酸序列的情況下使癌基因／原癌基因的表達發(fā)生變化。HSP27是一種細胞應激時誘導生成的ATP非依賴性細胞保護分子伴侶，通過抗凋亡及依賴AKT的促細胞增殖作用防止腫瘤細胞死亡［14］。研究表明，HSP在UC細胞系中表達，將其敲減可以抑制動物模型中腫瘤的生長［15］。

2 MUC靶向治療臨床研究

2．1 針對EGFR家族目前針對EGFR家族的靶向藥物主要分為兩類：①小分子酪氨酸激酶抑制劑如吉非替尼、拉帕替尼等；②單克隆抗體如西妥昔單抗、曲妥單抗。

吉非替尼是選擇性的EGFR抑制劑，在一項Ⅱ期臨床實驗中，與吉西他濱、順鉑（gemcitabine and cisplatin，GC）聯(lián)合一線治療晚期UC患者（n＝58）的總體反應率為42．6%，PFS為7．4個月，總體生存期（overall survival，OS）為15．1個月，相對 GC方案均無改善［16］。另一項研究中吉非替尼單藥作為 MUC患者的二線治療（n＝31），盡管近半數(shù)患者的組織切片可見EGFR高表達，但僅有2例患者（6．5%）PFS超過6個月，中位PFS為2個月［17］。拉帕替尼是雙重阻斷EGFR及HER2的靶向藥物，單藥用于MUC二線治療（n＝59）的總體反應率為1．7%，疾病穩(wěn)定率為31%，研究中患者的OS為17．9周，而EGFR或HER2高表達組患者的中位OS達到了30周，相對低表達組明顯延長［18］。

西妥昔單抗作用于EGFR胞外域，與GC聯(lián)合治療晚期UC（n＝88），患者生存期未見改善，而骨髓抑制、惡心等不良事件發(fā)生率卻增加［19］。在另一項Ⅱ期臨床研究中，雖然西妥昔單抗單藥治療MUC患者（n＝39）反應率為0%，但與紫杉醇聯(lián)用卻能增強后者的抗腫瘤活性，總體反應率達到25%，中位PFS為16．4周，中位 OS為42 周［20］。曲妥單抗是針對HER2的單克隆抗體，與吉西他濱、卡鉑、順鉑聯(lián)用治療HER2＋的晚期 UC患者（n＝57），反應率高達70%，中位生存期為14．1個月［21］。然而，一項最新的多中心Ⅱ期臨床實驗重新評估了曲妥單抗聯(lián)合GC治療晚期UC（n＝61）的療效，發(fā)現(xiàn)患者的客觀反應率、中位PFS及OS相對GC方案并無明顯改善［22］。

2．2 針 對 PI3K／AKT／mTOR GSK2126458 及BKM120是第一批用于轉移性膀胱癌的選擇性PI3K抑制劑。Ⅰ期臨床研究表明，1／3的PIK3CA突變及2／15的PIK3CA野生型轉移性膀胱癌患者應用GSK2126458后產生客觀反應［23］。而BKM治療轉移性膀胱癌的Ⅱ期臨床試驗正在進行中。

依維莫司是一種口服的mTOR抑制劑，對化療后進展的晚期UC患者（n＝37）表現(xiàn)出中度療效，8周的疾病控制率為27%，回顧性的分子標志物分析表明其同時具有抗血管生成作用［24］。在另一項Ⅱ期研究中，化療后進展的 MUC患者（n＝45）應用依維莫司后，8周的疾病控制率達到51%，其中2例患者（5．4%）獲得部分緩解（partial remission，PR），在可評估的37例MUC患者中，中位PFS為3．3個月，中位 OS為9．8個月［25］。IYER等［26］對14例 MUC患者腫瘤組織及血液進行了全基因組測序，發(fā)現(xiàn)對依維莫司持久反應的1例患者存在TSC1失活性突變。同時，5例TSC1突變的MUC患者中有4例用藥后腫瘤體積縮小，而9例無TSC1突變患者中僅有1例用藥后體積縮小。在最新的報道中，1例多西他賽化療后進展的MUC患者經基因組測序發(fā)現(xiàn)NF2基因改變，提示其可能對雷帕霉素治療敏感，在加用依維莫司后患者獲得超過13個月的持續(xù)PR［27］。上述研究表明，依維莫司對于TSC1或NF2突變的MUC患者可能取得較好療效。目前依維莫司＋紫杉醇作為MUC一線或二線治療的臨床試驗正在進行。

2．3 針對VEGFR針對VEGFR的靶向藥物分為兩類：①小分子酪氨酸激酶抑制劑如舒尼替尼、索拉非尼等；②單克隆抗體如貝伐單抗。

舒尼替尼作用于 VEGFR、KIT、PDGFR、RET等多個靶點，是最早用于晚期UC的靶向藥物。目前有兩項Ⅱ期臨床研究評估舒尼替尼＋GC治療MUC的療效，發(fā)現(xiàn)生存期并無明顯改善，而骨髓抑制等毒副作用卻很突出，因該方案耐受性差不推薦進行Ⅲ期臨床試驗［28－29］。在二線治療方面，化療后進展 MUC患者（n＝77）接受舒尼替尼單藥治療后，臨床獲益率（腫瘤縮小或疾病穩(wěn)定）為43%，PFS為2．4個月，OS為7．1個月［30］。其他Ⅱ期研究表明，舒尼替尼單藥用于MUC的一線及二線治療的反應率僅為5%～8%，但是29%～45%的患者疾病穩(wěn)定超過3個月［31－32］。另一種VEGFR抑制劑索拉非尼，單藥用于晚期UC的一線及二線治療均無明顯療效［33－34］。

貝伐單抗是對抗循環(huán)VEGF的單克隆抗體，在MUC的治療中顯示出令人鼓舞的療效。貝伐單抗與GC聯(lián)合治療 MUC患者（n＝43）總體反應率為72%，其中完全緩解（complete remission，CR）19%，PR 53%，中位PFS為8．2個月，中位OS為19．1個月，相對GC方案均明顯提高［35］。另一項Ⅱ期研究中，貝伐單抗與吉西他濱、卡鉑聯(lián)用治療不適合順鉑化療的晚期UC患者（n＝51），反應率為49%（CR 6．4%，PR 42．6%），OS為13．9個月［36］，而同期接受吉西他濱＋卡鉑化療MUC患者的OS僅為10．3個月。上述研究表明，貝伐單抗與順鉑、卡鉑化療方案聯(lián)用均能改善MUC患者的生存期，對于MUC的治療是一個重大進展。目前一項比較GC＋貝伐單抗與單純GC方案療效的Ⅲ期臨床研究正在進行。

2．4 其他凡德他尼是針對EGFR、VEGFR及RET－TKI等多個靶點的藥物，與多西他賽聯(lián)用未能改善反應率、PFS及OS，毒副作用卻顯著增加，在37例單用凡德他尼的患者中，總體反應率僅為3%［37］。

帕唑帕尼是針對VEGFR、PDGFR及KIT的一種酪氨酸激酶抑制劑，在一項Ⅱ期研究中對化療抵抗的晚期UC反應率可達17%，但中位反應持續(xù)時間卻很短暫［38］。

多韋替尼是一種小分子的FGFR3和VEGFR抑制劑，對于化療進展的MUC患者臨床療效有限。在一項II期臨床實驗中，多韋替尼對化療后進展且FGFR3突變的MUC患者反應率為0%，野生型FGFR3患者反應率為3．2%［39］。

卡博替尼，能通過干擾HGF介導的MET信號通路，抑制尿路上皮腫瘤細胞的血管生成及侵襲性生長。一項首次評估卡博替尼對晚期UC療效的II期研究正在進行，研究分為三個序列：MUC、僅發(fā)生骨轉移的UC及無轉移UC。

OGX－427是針對HSP27AmRNA的第二代反義寡聚核苷酸，能通過蛋白質毒性及細胞凋亡信號通路抑制細胞凋亡。目前評估OGX－427聯(lián)合GC作為MUC一線治療以及OGX－427聯(lián)合多西他賽作為MUC二線治療療效的兩項多中心隨機Ⅱ期臨床實驗正在進行。

3 結語及展望

盡管目前MUC治療的基石仍然是含鉑類的化療，其治療觀念已逐漸從細胞毒性向分子靶向轉變。MUC的靶向治療仍處于起步階段，很多靶向藥物的療效仍遠不能令人滿意，但是在不斷探索的過程中一些鼓舞人心的結果已開始浮現(xiàn)。例如貝伐單抗一定程度上改善MUC患者的生存期、依維莫司對于TSC1突變的MUC患者療效顯著等。基因組測序可以發(fā)現(xiàn)UC患者存在的突變，預測特定靶向治療的反應性，是探索新型分子靶點的重要方法。而基于特定突變的分子靶向治療，是未來MUC治療的一個重要方向。目前UC相關分子信號通路的研究仍在進行，更多UC特異性的靶點有待于被發(fā)現(xiàn)和闡明。相信隨著對尿路上皮腫瘤生物學及遺傳學更深入的認識，越來越多更有效的個體化靶向治療將產生，為MUC患者帶來希望的曙光。

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