子宮內(nèi)膜吸刮術(shù)對(duì)著床相關(guān)因子及反復(fù)著床失敗患者妊娠結(jié)局的影響

楊 麗，姜俊怡，喬鵬云，任春娥

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子宮內(nèi)膜吸刮術(shù)對(duì)著床相關(guān)因子及反復(fù)著床失敗患者妊娠結(jié)局的影響

楊 麗，姜俊怡，喬鵬云，任春娥

目的 探討子宮內(nèi)膜吸刮術(shù)對(duì)整合素αVβ3和骨橋蛋白(OPN)水平及反復(fù)著床失敗患者再次行體外受精-胚胎移植(IVF-ET)臨床妊娠結(jié)局的影響。方法 選取2010年9月—2013年9月于濰坊醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)中心連續(xù)就診的148例反復(fù)著床失敗的不孕癥婦女，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為試驗(yàn)組和對(duì)照組，各74例。試驗(yàn)組于再次IVF-ET周期前1個(gè)月經(jīng)周期第8～10天時(shí)行子宮內(nèi)膜吸刮術(shù)，對(duì)照組未行。兩組患者均采用長(zhǎng)方案超促排卵。采用免疫組化法檢測(cè)兩組患者著床期子宮內(nèi)膜組織中整合素αVβ3和OPN的表達(dá)程度，比較兩組患者的妊娠結(jié)局。結(jié)果 試驗(yàn)組進(jìn)行吸刮術(shù)后，整合素αVβ3和OPN的表達(dá)總?cè)旧u(píng)分〔(6.4±1.2)、(6.8±1.3)分〕均高于吸刮術(shù)前〔(4.1±0.8)、(3.6±0.7)分,P<0.05〕及對(duì)照組〔(4.5±0.8)、(3.7±0.8)分,P<0.05〕。試驗(yàn)組和對(duì)照組妊娠患者的整合素αVβ3和OPN表達(dá)總?cè)旧u(píng)分均高于非妊娠患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。試驗(yàn)組臨床妊娠率、胚胎著床率及繼續(xù)妊娠率分別為41.9%(31/74)、22.6%(42/186)、37.8%(28/74)，高于對(duì)照組的21.6%(16/74)、11.5%(21/183)、17.6%(13/74)(P<0.05)。結(jié)論 整合素αVβ3和OPN與胚胎著床密切相關(guān)，子宮內(nèi)膜吸刮術(shù)可增強(qiáng)二者的表達(dá)，增加子宮內(nèi)膜容受性，提高胚胎著床率，從而改善反復(fù)著床失敗患者行再次IVF-ET的妊娠結(jié)局。

胚胎植入；刮宮術(shù)；整合素αVβ3；骨橋蛋白質(zhì)；體外受精；胚胎移植

楊麗，姜俊怡，喬鵬云，等.子宮內(nèi)膜吸刮術(shù)對(duì)著床相關(guān)因子及反復(fù)著床失敗患者妊娠結(jié)局的影響[J].中國(guó)全科醫(yī)學(xué)，2015，18(14)：1655-1659,1662.[www.chinagp.net]

Yang L,Jiang JY,Qiao PY,et al.Influence of endometrial suction curettage on correlation factors for implantation and pregnancy in women with repeated implantation failure[J].Chinese General Practice，2015，18(14)：1655-1659,1662.

隨著輔助生殖技術(shù)的不斷發(fā)展，體外培養(yǎng)胚胎技術(shù)的不斷成熟以及臨床促排卵技術(shù)的發(fā)展，使得體外受精-胚胎移植(IVF-ET)的成功率不斷提高，但其著床率仍在30%左右[1-2]。反復(fù)著床失敗是指優(yōu)質(zhì)胚胎移植3次以上或多次移植胚胎數(shù)量總計(jì)超過(guò)10枚仍未妊娠者。很多夫婦反復(fù)助孕失敗，對(duì)其經(jīng)濟(jì)及心理造成極大負(fù)擔(dān)。IVF-ET著床失敗的患者中約有2/3由子宮內(nèi)膜容受性不良導(dǎo)致[3-4]，故如何提高子宮內(nèi)膜容受性對(duì)IVF-ET成功至關(guān)重要。本研究對(duì)反復(fù)著床失敗患者于再次IVF-ET周期前行子宮內(nèi)膜吸刮術(shù)，檢測(cè)著床期子宮內(nèi)膜中整合素αVβ3和骨橋蛋白(OPN)的表達(dá)，分析其表達(dá)水平與妊娠結(jié)局的關(guān)系，進(jìn)一步探討子宮內(nèi)膜吸刮術(shù)提高子宮內(nèi)膜容受性的價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 病例納入標(biāo)準(zhǔn) (1)有3次及以上移植優(yōu)質(zhì)胚胎著床失敗并再次擬進(jìn)入IVF-ET周期。(2)心、肝、腎、甲狀腺等重要臟器均無(wú)明顯異常。(3)年齡<40歲，近3個(gè)月內(nèi)無(wú)子宮腔內(nèi)有創(chuàng)或無(wú)創(chuàng)操作史，且有規(guī)律排卵。(4)雙側(cè)卵巢竇卵泡數(shù)量>5個(gè)，基礎(chǔ)卵泡刺激素(FSH)<10 U/L。

1.2 病例排除標(biāo)準(zhǔn) (1)近3個(gè)月內(nèi)有避孕藥或激素類藥物服用史。(2)宮腔粘連、急性生殖道感染、子宮畸形、輸卵管積水及結(jié)核病史。

1.3 一般資料 選取2010年9月—2013年9月于濰坊醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)中心行IVF-ET的患者148例，采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為試驗(yàn)組和對(duì)照組，每組各74例。試驗(yàn)組患者于再次進(jìn)入IVF-ET周期前1個(gè)月經(jīng)周期第8～10天時(shí)行子宮內(nèi)膜吸刮術(shù)，而對(duì)照組未行。試驗(yàn)組和對(duì)照組患者年齡、不孕時(shí)間比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，見(jiàn)表1)，資料具有可比性。所有患者簽署知情同意書(shū)，本研究經(jīng)過(guò)本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.4 子宮內(nèi)膜吸刮術(shù)及子宮內(nèi)膜標(biāo)本取材 子宮內(nèi)膜吸刮術(shù)：試驗(yàn)組患者再次進(jìn)入IVF-ET周期前1個(gè)月經(jīng)周期第8～10天時(shí)，采用一次性宮腔組織吸引管(上海市家寶醫(yī)學(xué)科技有限公司生產(chǎn)，TY-C3.1/30-1S型)，將吸管置入宮腔后內(nèi)芯拔出7 cm，利用其負(fù)壓及多孔套管吸刮宮腔1周，由專人操作實(shí)施。

子宮內(nèi)膜標(biāo)本取材:兩組患者均進(jìn)入IVF-ET周期前3個(gè)月經(jīng)周期及1個(gè)月經(jīng)周期時(shí)，于排卵后第7天采用微活檢術(shù)獲取子宮內(nèi)膜，分別行組織學(xué)HE染色和免疫組化染色。

1.5 控制性超促排卵方案 患者均采用長(zhǎng)方案超促排卵。自然周期經(jīng)陰道超聲監(jiān)測(cè)排卵，排卵后第7天給予促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑達(dá)菲林0.1 mg，1次/隔日,2周后如達(dá)到降調(diào)標(biāo)準(zhǔn)，改為0.1 mg，1次/d至注射人絨毛膜促性腺激素(HCG)日，同時(shí)使用促性腺激素(Gn)進(jìn)行超促排卵，當(dāng)最大卵泡直徑大于2.0 cm、3個(gè)卵泡直徑>1.8 cm當(dāng)日22:00肌肉注射HCG 4 000～8 000 U，注射HCG后34～36 h取卵，取卵后3 d選擇評(píng)分最高的2～3個(gè)胚胎進(jìn)行移植。取卵術(shù)后肌肉注射黃體酮60 mg/d進(jìn)行黃體支持。

1.6 免疫組化檢測(cè) 兩組患者取子宮內(nèi)膜組織進(jìn)行常規(guī)石蠟包埋，采用組織切片機(jī)進(jìn)行切片，厚度為4.0 μm，常規(guī)HE染色。采用SABC染色法，按照免疫組化試劑盒(上海明睿生物有限公司)說(shuō)明書(shū)進(jìn)行操作。組織切片常規(guī)脫蠟、水化、抗原修復(fù)、封閉。滴加兔抗整合素αVβ3多克隆IgG抗體(公司濃度)、兔抗OPN單克隆IgG抗體(公司濃度)，4 ℃孵育過(guò)夜；滴加二抗，室溫孵育30 min；DAB顯色，鏡下控制顯色時(shí)間。最后蘇木素復(fù)染、透明、中性樹(shù)膠封固。

表1 兩組患者一般資料比較

注：Gn=促性腺激素，F(xiàn)SH=卵泡刺激素，LH=黃體生成素，HCG=人絨毛膜促性腺激素，IVF=體外受精，ICSI=卵胞漿內(nèi)單精子注射

1.7 免疫組化染色結(jié)果判定 隨機(jī)選取切片中的5個(gè)視野，觀察陽(yáng)性細(xì)胞的表達(dá)強(qiáng)度，無(wú)染色記為“0分”，弱染色記為“1分”，中等染色記為“2分”，強(qiáng)染色記為“3分”。同時(shí)根據(jù)染色陽(yáng)性細(xì)胞占細(xì)胞總數(shù)的百分比計(jì)分：無(wú)、1%～25%、26%～50%、51%～75%、76%～100%分別計(jì)為0、1、2、3、4分。將兩者評(píng)分相乘即為標(biāo)本的總?cè)旧u(píng)分(H-score)。每例標(biāo)本的評(píng)分均由2位研究者同時(shí)觀察判定。

1.8 觀察指標(biāo) (1)胚胎種植率=種植胚胎總數(shù)/移植胚胎總數(shù)×100%。(2)臨床妊娠率=B超確診妊娠患者數(shù)/總患者數(shù)×100%。(3)繼續(xù)妊娠率=妊娠12周時(shí)胚胎發(fā)育的患者數(shù)/總患者數(shù)×100%。

2 結(jié)果

2.1 一般資料比較 兩組Gn使用天數(shù)、Gn使用總量、基礎(chǔ)FSH、基礎(chǔ)黃體生成素(LH)、HCG日子宮內(nèi)膜厚度、受精方式、平均取卵數(shù)、不孕因素、移植胚胎數(shù)和移植胚胎評(píng)分間差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，見(jiàn)表1)，資料具有可比性。

2.2 整合素αVβ3和OPN表達(dá)H-score比較 試驗(yàn)組進(jìn)行吸刮術(shù)后，整合素αVβ3和OPN表達(dá)H-score較術(shù)前及對(duì)照組均增加(P<0.05)；對(duì)照組兩次活檢，整合素αVβ3和OPN表達(dá)H-score間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，見(jiàn)表2)。

試驗(yàn)組吸刮術(shù)前及吸刮術(shù)后整合素αVβ3和OPN免疫組化染色顯示，整合素αVβ3表達(dá)于子宮內(nèi)膜腔上皮和腺上皮中，在胞質(zhì)中可以看到褐色染色顆粒，治療前整合素αVβ3表達(dá)較弱，吸刮術(shù)后整合素αVβ3表達(dá)顯著增強(qiáng)(見(jiàn)圖1)。OPN主要表達(dá)于子宮內(nèi)膜表面細(xì)胞和腺上皮細(xì)胞，吸刮術(shù)后可見(jiàn)胞質(zhì)中棕褐色染色顆粒遍布，染色較深，表達(dá)較治療前顯著增強(qiáng)。

Table 2 Comparison of H-score of αVβ3 and OPN between the two groups

組別例數(shù)整合素αVβ3第1次 第2次OPN第1次 第2次對(duì)照組744.3±0.84.5±0.8 3.4±0.73.7±0.8 試驗(yàn)組744.1±0.86.4±1.2*△3.6±0.76.8±1.3*t值0.6172.5620.7032.618P值0.5320.0140.4640.012

注：與第1次比較，*P<0.05；與對(duì)照組比較，△P<0.05；H-score=總?cè)旧u(píng)分，OPN=骨橋蛋白

注：A試驗(yàn)組吸刮術(shù)前整合素αVβ3的表達(dá)，B試驗(yàn)組吸刮術(shù)后整合素αVβ3的表達(dá)，C試驗(yàn)組吸刮術(shù)前OPN的表達(dá)，D試驗(yàn)組吸刮術(shù)后OPN的表達(dá)

圖1 試驗(yàn)組吸刮術(shù)前后整合素αVβ3和OPN免疫組化染色(SABC法，×100)

Figure 1 Immunohistochemical staining of ntegrinαVβ3 and OPN before and after suction curettage in experimental group

2.3 妊娠與子宮內(nèi)膜整合素αVβ3和OPN表達(dá)的關(guān)系 將兩組患者根據(jù)是否妊娠分為妊娠和非妊娠亞組，試驗(yàn)組和對(duì)照組妊娠患者第2次檢測(cè)整合素αVβ3和OPN表達(dá)H-score均高于非妊娠患者(P<0.05，見(jiàn)表3)。

表3 整合素αVβ3和OPN表達(dá)H-score與妊娠的關(guān)系分)

2.4 兩組妊娠結(jié)局比較 試驗(yàn)組患者臨床妊娠率、繼續(xù)妊娠率均高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，見(jiàn)表4)。試驗(yàn)組胚胎種植率為22.6%(42/186)，高于對(duì)照組的11.5%(21/183)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=12.188，P<0.05)。

表4 兩組妊娠結(jié)局比較〔n(%)〕

3 討論

3.1 子宮內(nèi)膜吸刮術(shù)對(duì)整合素αVβ3和OPN表達(dá)的影響 胚胎著床涉及多個(gè)步驟和環(huán)節(jié)，如囊胚孵出后定位、黏附、穿過(guò)基底膜侵入子宮內(nèi)膜基質(zhì)并植入。胚胎的成功著床取決于胚胎的質(zhì)量和子宮內(nèi)膜的容受性。因此胚胎和子宮內(nèi)膜的同步生長(zhǎng)發(fā)育也是著床的必要條件。有研究表明對(duì)反復(fù)胚胎著床失敗的患者行子宮內(nèi)膜搔刮術(shù)或修整術(shù)，可提高其胚胎著床率及臨床妊娠率[5-7],Chen等[8]認(rèn)為，對(duì)子宮內(nèi)膜行機(jī)械刺激可導(dǎo)致內(nèi)膜蛻膜化。本研究試驗(yàn)組74例患者再次進(jìn)入IVF-ET周期前1個(gè)月經(jīng)周期第8～10天時(shí)行子宮內(nèi)膜吸刮術(shù)，對(duì)子宮內(nèi)膜形成輕微的機(jī)械性損傷，促使子宮內(nèi)膜的快速生長(zhǎng)。為進(jìn)一步分析子宮內(nèi)膜吸刮術(shù)與妊娠率的關(guān)系，本研究對(duì)兩組患者的子宮內(nèi)膜組織整合素αVβ3和OPN進(jìn)行了免疫組化檢測(cè)，結(jié)果顯示試驗(yàn)組進(jìn)行吸刮術(shù)后，整合素αVβ3和OPN表達(dá)均顯著高于吸刮術(shù)前及對(duì)照組，而對(duì)照組整合素αVβ3和OPN表達(dá)未見(jiàn)改變；且試驗(yàn)組吸刮術(shù)后可見(jiàn)胞質(zhì)中棕褐色染色顆粒遍布，染色較深。吸刮術(shù)手法較輕，這種方法本身可以刮去子宮內(nèi)膜病灶組織及不規(guī)則增生的內(nèi)膜組織，能夠促進(jìn)基質(zhì)細(xì)胞和上皮細(xì)胞的增殖和分化，促進(jìn)子宮內(nèi)膜螺旋動(dòng)脈大量生成而發(fā)生血管化，豐富子宮內(nèi)膜的血流，這些因素均能夠幫助優(yōu)質(zhì)胚胎順利著床。研究表明，機(jī)械性刺激子宮內(nèi)膜可增加子宮內(nèi)膜容受性，大幅度提高胚胎著床率[9-11]。李權(quán)等[12]研究表明，機(jī)械刺激C型子宮內(nèi)膜能夠促進(jìn)胞飲突的發(fā)育。

3.2 妊娠與子宮內(nèi)膜整合素αVβ3和OPN的表達(dá) 本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，試驗(yàn)組患者臨床妊娠率和胚胎著床率分別高達(dá)41.9%和22.6%，顯著高于對(duì)照組。這也表明輕度的吸刮對(duì)改善妊娠結(jié)局具有重要臨床價(jià)值。對(duì)比兩組妊娠與非妊娠患者整合素αVβ3和OPN表達(dá)發(fā)現(xiàn)，試驗(yàn)組和對(duì)照組妊娠患者的整合素αVβ3和OPN的表達(dá)顯著高于非妊娠患者。這也提示整合素αVβ3和OPN的高表達(dá)預(yù)示著子宮容受性的提高，與臨床妊娠率密切相關(guān)。整合素αVβ3廣泛存在于人體多種組織細(xì)胞中，由兩個(gè)亞單位組成，主要參與細(xì)胞及細(xì)胞外基質(zhì)、細(xì)胞之間的相互作用。目前研究表明，整合素αVβ3水平能夠較好地評(píng)價(jià)子宮內(nèi)膜容受性[13]。OPN是包含精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸整合素結(jié)合區(qū)的磷酸化糖蛋白，其能夠參與細(xì)胞黏附、細(xì)胞募集、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)等作用。OPN也是近年來(lái)被發(fā)現(xiàn)與子宮內(nèi)膜容受性相關(guān)的細(xì)胞因子之一，其具有整合素結(jié)合域，可與整合素αVβ3結(jié)合后，通過(guò)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)調(diào)控細(xì)胞增殖及分化。OPN與整合素αVβ3的協(xié)調(diào)配合在胚胎著床中發(fā)生重要的作用。研究表明，子宮內(nèi)膜整合素αVβ3和OPN水平較低，子宮內(nèi)膜容受性較低[14]。

3.3 子宮內(nèi)膜吸刮術(shù)的方法和可行性分析 本研究采用的子宮內(nèi)膜吸刮術(shù)與常規(guī)的機(jī)械性刺激子宮內(nèi)膜不同，使用直徑3.1 mm的一次性宮腔組織負(fù)壓吸引管，此管纖細(xì)，質(zhì)地柔軟，無(wú)需擴(kuò)張及鉗夾宮頸，過(guò)程簡(jiǎn)單，抽吸壓力低，對(duì)子宮內(nèi)膜基底層不會(huì)造成損傷，移植無(wú)宮腔積液，內(nèi)膜修復(fù)完善，故患者易于接受。子宮內(nèi)膜吸刮術(shù)在胚胎移植前1周期進(jìn)行，可給予內(nèi)膜足夠的修復(fù)時(shí)間，利于子宮內(nèi)膜充分血管化，基質(zhì)充分水腫增厚，利于胚胎與之完成黏附、侵入、種植。

綜上所述，整合素αVβ3和OPN與胚胎著床密切相關(guān)，子宮內(nèi)膜吸刮術(shù)能夠提高其表達(dá)水平，從而改善反復(fù)著床失敗患者臨床妊娠率，改善妊娠結(jié)局。

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(本文編輯：趙躍翠)

Influence of Endometrial Suction Curettage on Correlation Factors for Implantation and Pregnancy in Women With Repeated Implantation Failure

YANGLi,JIANGJun-yi,QIAOPeng-yun,etal.

WeifangMedicalCollege,Weifang261031,China

Objective To investigate the influence of endometrial scratching on the expression of integrin αVβ3 and osteopontin.Demonstrating the relationship with IVF-ET pregnancy outcomes in patients with repeated implantation failure.Methods A total of 148 cases of infertility women with infertility and repeated implantation failure who received continuous treatment in the Reproductive Medicine Center in Affiliated Hospital of Weifang Medical University from September 2010 to September 2013 were enrolled and divided into trial group(n=74) and control group(n=74) using random number table.Trial group operated endometrial scratching before performed IVF-ET,while control group did not undergo endometrial scratching.The wo groups were treated with long protocol controlled ovarian hyperstimulation.The expression of integrin αVβ3 and OPN were detected by immunohistochemistry before and after patients undergoing endometrial scratching/biopsy.Pregnancy outcomes were also compared between these two groups.Results After performing endometrial scratching in experimental group,the expression H-score of integrin αVβ3 and OPN were significantly higher than surgery before〔(6.4±1.2)vs.(4.1±0.8)；(6.8±1.3)vs.(3.6±0.7),P<0.05〕 and control group〔(6.4±1.2)vs.(4.5±0.8)；(6.8±1.3)vs.(3.7±0.8),P<0.05〕.In these two groups,we also observed that the expression H-score of integrin αVβ3 and OPN were significantly higher in patients with postoperative pregnancy than non-pregnant (P<0.05).Besides,clinical pregnancy rate,embryo implantation rate and ongoing pregnancy rate of experimental group were 41.9%(31/74)、22.6%(42/186)、37.8%(28/74),which were significantly higher than control group of 21.6%(16/74)、11.5%(21/183)、17.6%(13/74)(P<0.05).Conclusion Endometrial scratching markedly promoted the expression of integrin αVβ3 and OPN,which are important factors related to embryo implantation.Therefore,endometrial scratching could increase endometrial receptivity,embryo implantation and thus enhanced the rate of IVF-ET pregnancy.

Embryo implantation；Dilatation and curettage；Integrin αVβ3;Osteopontin;Fertilization in vitro；Embryo transfer

山東省科技發(fā)展計(jì)劃項(xiàng)目(2012YD18069)

261031山東省濰坊市，濰坊醫(yī)學(xué)院(楊麗)；濰坊醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)學(xué)院(姜俊怡，喬鵬云，任春娥)

任春娥，261031山東省濰坊市，濰坊醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院；E-mail：wyfybaby@126.com

R 615 R 714.24

A

10.3969/j.issn.1007-9572.2015.14.013

;2014-11-20;

2015-01-20)