人乳頭瘤病毒疫苗預(yù)防宮頸癌及其相關(guān)感染有效性及安全性的Meta分析

楊 麗，何 艷，馬彩玲

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人乳頭瘤病毒疫苗預(yù)防宮頸癌及其相關(guān)感染有效性及安全性的Meta分析

楊 麗，何 艷，馬彩玲

目的 系統(tǒng)評(píng)價(jià)人乳頭瘤病毒(HPV)疫苗預(yù)防宮頸癌及HPV相關(guān)感染的有效性與安全性。方法 計(jì)算機(jī)檢索PubMed、EMBase、Cochrane Library、OVID、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(CBM)、中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫，并輔以手工檢索相關(guān)雜志和納入研究的參考文獻(xiàn)，查找關(guān)于HPV疫苗預(yù)防宮頸癌及HPV相關(guān)感染的隨機(jī)對(duì)照研究(RCT),檢索時(shí)限從建庫至2014年7月。由2名評(píng)價(jià)員按照納入和排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)篩選、資料提取和質(zhì)量評(píng)價(jià)后，采用RevMan 5.2軟件進(jìn)行Meta分析。結(jié)果 最終納入23篇RCT。Meta分析結(jié)果顯示，疫苗組宮頸上皮內(nèi)瘤樣病變(CIN)Ⅱ+發(fā)生率、6個(gè)月HPV持續(xù)性感染發(fā)生率、12個(gè)月HPV持續(xù)性感染發(fā)生率、陰道內(nèi)皮瘤樣變(VIN)Ⅱ+/外陰內(nèi)皮瘤樣變(VaIN)Ⅱ+發(fā)生率、外生殖器疣發(fā)生率、高危型HPV(HR-HPV)相關(guān)感染與疾病發(fā)生率均低于對(duì)照組(P<0.05)。按照預(yù)案規(guī)定(PP)人群及意向性分析(ITT)人群，疫苗組CINⅡ+發(fā)生率、6個(gè)月HPV持續(xù)性感染發(fā)生率、12個(gè)月HPV持續(xù)性感染發(fā)生率、VINⅡ+/VaINⅡ+發(fā)生率、外生殖器疣發(fā)生率、HR-HPV相關(guān)感染與疾病發(fā)生率均低于對(duì)照組(P<0.05)。疫苗組注射部位相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率高于對(duì)照組(P<0.05)；疫苗組與對(duì)照組系統(tǒng)不良反應(yīng)發(fā)生率、嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率、病死率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)論 HPV疫苗對(duì)預(yù)防宮頸癌前病變、HPV持續(xù)性感染、HPV相關(guān)外生殖器病變顯示了高效的保護(hù)效應(yīng)和交叉保護(hù)效果，因此是安全、有效的。然而現(xiàn)有報(bào)道尚未證明HPV疫苗預(yù)防宮頸癌的遠(yuǎn)期療效，不能提供HPV疫苗預(yù)防宮頸癌的直接證據(jù)，有待開展更多高質(zhì)量RCT并延長隨訪時(shí)間以進(jìn)一步驗(yàn)證。

乳頭狀瘤病毒疫苗；宮頸腫瘤；預(yù)防；隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)；Meta分析

楊麗，何艷，馬彩玲.人乳頭瘤病毒疫苗預(yù)防宮頸癌及其相關(guān)感染有效性及安全性的Meta分析[J].中國全科醫(yī)學(xué)，2015，18(12)：1415-1424.[www.chinagp.net]

Yang L,He Y,Ma CL.Efficacy and safety of prophylactic human papillomavirus vaccine in preventing cervical cancer and HPV-ralated infection prevention:a Meta-analysis[J].Chinese General Practice，2015，18(12)：1415-1424.

人乳頭瘤病毒(HPV)感染是宮頸癌的主要病因。20世紀(jì)80年代德國科學(xué)家Haraldzur Hausen首先發(fā)現(xiàn)HPV感染與宮頸癌的發(fā)生發(fā)展相關(guān)，并揭示其中高危型HPV(HR-HPV)16、18感染可引起70%以上感染者發(fā)生宮頸癌和癌前病變，而低危型HPV(LR-HPV)6、11感染，則主要引起生殖器疣[1-2]。近年來，隨著社會(huì)生活的變化，HPV感染發(fā)生率呈上升趨勢(shì)[3]。雖然宮頸癌的篩查可以減少其發(fā)生的危險(xiǎn)，但不能阻止HPV的感染。研制廉價(jià)、高效的預(yù)防性HPV疫苗，采用特異性的免疫接種方法預(yù)防生殖道HPV感染及其所引起的惡性病變，具有重大的經(jīng)濟(jì)學(xué)價(jià)值和社會(huì)意義。目前，世界上已經(jīng)通過基因重組技術(shù)成功制備了四價(jià)(HPV 6/11/16/18)和二價(jià)(HPV 16/18)HPV疫苗，分別于2006年和2007年獲準(zhǔn)上市[4]。HPV疫苗接種是一個(gè)重大的公共衛(wèi)生干預(yù)措施，其實(shí)施影響國家長期預(yù)算及健康結(jié)果。因此，健全的信息是決策的關(guān)鍵。隨著HPV疫苗的廣泛應(yīng)用，HPV疫苗取得了顯著的功效，對(duì)疫苗所針對(duì)的HPV亞型感染的癌前病變預(yù)防有效率幾乎為100%。也有相關(guān)系統(tǒng)評(píng)價(jià)，如Lu等[5]研究不同種類疫苗的流行病學(xué)保護(hù)效果和安全性，但大多結(jié)局指標(biāo)局限，且研究地域局限，大多集中在歐美發(fā)達(dá)國家。最近出現(xiàn)一些對(duì)亞洲人群進(jìn)行的高質(zhì)量的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)以及更多對(duì)HR-HPV交叉保護(hù)的研究結(jié)果。本研究對(duì)國內(nèi)外關(guān)于預(yù)防性HPV疫苗有效性與安全性的RCT進(jìn)行Meta分析，為我國制定HPV疫苗的免疫策略提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型 所有HPV疫苗預(yù)防宮頸癌及HPV相關(guān)感染有效性及安全性的RCT，文種限中英文。

1.1.2 研究對(duì)象 健康女性，年齡9～26歲，未孕，巴氏涂片結(jié)果無異常，研究期間有效避孕。

1.1.3 干預(yù)措施 對(duì)照組：安慰劑或其他疫苗；疫苗組：HPV疫苗。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo) 主要臨床療效指標(biāo)：(1)宮頸上皮內(nèi)瘤樣病變(CIN)Ⅱ+(CINⅡ、CINⅢ、原位癌、宮頸癌)發(fā)生率；(2)6個(gè)月HPV持續(xù)性感染發(fā)生率；(3)12個(gè)月HPV持續(xù)性感染發(fā)生率。次要臨床療效指標(biāo)：(1)陰道內(nèi)皮瘤樣變(VIN)Ⅱ+/外陰內(nèi)皮瘤樣變(VaIN)Ⅱ+(VINⅡ/VaINⅡ、VINⅢ/VaINⅢ)發(fā)生率；(2)外生殖器疣發(fā)生率；(3)HR-HPV相關(guān)感染與疾病發(fā)生率。安全性指標(biāo)：(1)注射部位相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率；(2)系統(tǒng)不良反應(yīng)發(fā)生率；(3)嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率；(4)病死率。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 研究方法不是RCT；入組前巴氏涂片結(jié)果陽性、妊娠的女性；研究對(duì)象男性疫苗接種者或治療性疫苗接種者；無對(duì)照研究；重復(fù)報(bào)道，結(jié)局指標(biāo)資料不詳細(xì)的文獻(xiàn)。

1.3 檢索策略 計(jì)算機(jī)檢索：PubMed(1969年1月—2014年7月)、EMBase(1980年1月—2014年7月)、Cochrane Library(2013年第12期)、OVID(2003年1月—2014年7月)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(CBM)(1978年1月—2014年7月)、中國知網(wǎng)(1998年1月—2014年7月)、萬方數(shù)據(jù)庫(2002年1月—2014年7月)，并輔以手工檢索相關(guān)雜志和納入研究的參考文獻(xiàn)，查找關(guān)于HPV疫苗預(yù)防宮頸癌及HPV相關(guān)感染有效性及安全性的RCT。英文檢索詞包括：human papillomavirus vaccine、HPV vaccine、cervical cancer vaccine、randomized、randomised、controlled、trial；中文檢索詞包括：人乳頭瘤病毒、宮頸癌、疫苗、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。

1.4 文獻(xiàn)篩選與資料提取 由2名評(píng)價(jià)員獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)的篩選、納入文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)、數(shù)據(jù)的提取，并進(jìn)行交叉核對(duì)，如遇分歧由第3位研究人員協(xié)助解決，缺乏的資料盡量與原作者聯(lián)系索取。

1.5 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) 按照Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)員手冊(cè)5.1.0[6]的質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)納入RCT的方法學(xué)質(zhì)量：采用何種隨機(jī)分配方法、是否進(jìn)行分配隱藏、有無采用盲法評(píng)價(jià)、有無數(shù)據(jù)偏倚、是否選擇性報(bào)告結(jié)果及其他偏倚。各條目評(píng)價(jià)結(jié)果按“是”(低偏倚風(fēng)險(xiǎn))“不清楚”及“否”(高偏倚風(fēng)險(xiǎn))表示。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.2軟件[7]進(jìn)行Meta分析。計(jì)數(shù)資料采用優(yōu)勢(shì)比(OR)及其95%CI表示。采用I2檢驗(yàn)對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性分析，當(dāng)P≥0.1和I2≤50%時(shí)，表示各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型；若P<0.1和I2>50%，表示各研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，分析其異質(zhì)性來源，對(duì)可能導(dǎo)致異質(zhì)性的因素進(jìn)行亞組分析，若仍存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性而無臨床異質(zhì)性或差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義時(shí)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。當(dāng)異質(zhì)性源于低質(zhì)量研究時(shí)，進(jìn)行敏感性分析。如兩組間異質(zhì)性過大或無法找尋數(shù)據(jù)來源時(shí)，采用描述性分析。若試驗(yàn)過程中有退出和/或失訪病例，則按意向性分析(ITT)原則處理。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果與納入文獻(xiàn)的基本特征 初檢出相關(guān)文獻(xiàn)621篇，其中英文579篇，中文42篇。通過閱讀文題、摘要和全文排除598篇，最終納入23篇[8-30]，均為英文文獻(xiàn)。文獻(xiàn)檢索流程及結(jié)果見圖1。納入文獻(xiàn)的基本特征詳見表1。

2.2 納入文獻(xiàn)的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估結(jié)果 23篇文獻(xiàn)均采用隨機(jī)方法，均采用分配隱藏、雙盲，選擇性報(bào)告及其他偏倚均為不清楚(見表2)。

2.3 Mata分析結(jié)果

金昌市全市規(guī)模以上工業(yè)企業(yè)有60家，其中國有及國有控股企業(yè)12家，大型企業(yè)5家，中型企業(yè)5家，小型企業(yè)50家，重工業(yè)42家。工業(yè)占國民經(jīng)濟(jì)的比重達(dá)到63.6%，全市產(chǎn)業(yè)結(jié)構(gòu)比例為 5.4∶75.8∶18.8， 以工業(yè)為主的第二產(chǎn)業(yè)支撐作用明顯，工業(yè)經(jīng)濟(jì)對(duì)全市社會(huì)經(jīng)濟(jì)的支撐作用明顯，主導(dǎo)地位愈加突顯。其中地方財(cái)政收入大部分來源于有色金屬經(jīng)濟(jì)，可以說有色冶金經(jīng)濟(jì)是金昌市的命脈。然而，過去20多年的開發(fā)，開始出現(xiàn)儲(chǔ)采失衡，由于后備資源嚴(yán)重不足，已不能在長時(shí)間內(nèi)維持現(xiàn)有產(chǎn)量水平，儲(chǔ)量以及國際鎳價(jià)的雙項(xiàng)制約使得金昌市經(jīng)濟(jì)止步不前。急需尋求接續(xù)和替代產(chǎn)業(yè)，為城市經(jīng)濟(jì)持續(xù)增長尋找新的動(dòng)力和支撐。

2.3.1 CINⅡ+發(fā)生率 共納入16篇文獻(xiàn)[9,11-13,16-21,23-26,28,30]，各研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P<0.000 01，I2=90%)，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型，Meta分析結(jié)果顯示，疫苗組CINⅡ+發(fā)生率低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔OR=0.08，95%CI(0.04，0.17)，P<0.000 01〕。按照人群分析的不同將納入文獻(xiàn)分為2類，進(jìn)行亞組分析，PP人群中，各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.50，I2=0%)，故采用固定效應(yīng)模型，Meta分析結(jié)果顯示，疫苗組CINⅡ+發(fā)生率低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔OR=0.05，95%CI(0.02，0.09)，P<0.000 01〕；ITT人群中，各研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P<0.000 01，I2=90%)，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型，Meta分析結(jié)果顯示，疫苗組CINⅡ+發(fā)生率低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔OR=0.12，95%CI(0.05，0.28)，P<0.000 01，見圖2〕。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

(續(xù)表1)

第一作者試驗(yàn)協(xié)議接種計(jì)劃(月) 隨訪時(shí)間(月) HPVDNA(次/月) 細(xì)胞學(xué)(次/月)療效分析人群PP人群 ITT/MITT人群Koutsky[8]和Mao[9]0、2、641.066無違反協(xié)議;所有參與者接種3劑疫苗/安慰劑;第1天～7個(gè)月宮頸涂片和活檢HPV16DNA陰性;第1天HPV16血清陰性;第3針接種后14～72d有7次/月的訪回MITT2:所有參與者接種≥1劑疫苗/安慰劑Harper[10-12]和Roteli-Martins[13]0、1、6初試驗(yàn):27.0隨訪研究:54.066無違反協(xié)議;所有參與者接種3劑疫苗/安慰劑;第1天血清HR-HPVDNA陰性;第1天HPV16、18血清陰性,細(xì)胞學(xué)陰性ITT:所有參與者接種≥1劑疫苗/安慰劑;第1天HR-HPV血清DNA陰性;有可用于測(cè)量結(jié)果的數(shù)據(jù)Villa[14-15]0、2、6初試驗(yàn):36.0隨訪研究:60.066無違反協(xié)議;所有參與者1年內(nèi)接種3劑疫苗/安慰劑;第1天HPV6、11、16、18血清陰性,DNA陰性并持續(xù)至7個(gè)月MITT:所有參與者接種≥1劑疫苗/安慰劑,第1天HPV6、11、16、18血清陰性,DNA陰性Garland[16]0、2、636.066無違反協(xié)議;所有參與者1年內(nèi)接種3劑疫苗/安慰劑;第1天HPV6、11、16、18血清陰性,DNA陰性并持續(xù)至7個(gè)月ITT:所有參與者隨機(jī)化,不管其HPV基線狀態(tài)或HPV相關(guān)肛門生殖系統(tǒng)疾病情況FUTUREⅡStudyGroup[17]0、2、636.0612無違反協(xié)議;所有參與者1年內(nèi)接種3劑疫苗/安慰劑;第1天HPV16、18血清陰性,DNA陰性并持續(xù)至7個(gè)月ITT:所有參與者隨機(jī)化,不管其HPV基線狀態(tài)或?qū)m頸腫瘤情況Paavonen[18-19]和Lehtinen[20]0、1、6初試驗(yàn):14.8隨訪研究:34.9終末研究:48.0612無違反協(xié)議;所有參與者接種3劑疫苗/安慰劑;第1天HPV16、18血清陰性,第1天和6個(gè)月HPV16、18DNA陰性,允許基線有細(xì)胞學(xué)檢查輕度異常ITT:所有參與者接種≥1劑疫苗/安慰劑;第1天HPV16、18DNA陰性;有可用于測(cè)量結(jié)果的數(shù)據(jù)Perez[21]0、2、636.066無違反協(xié)議;所有參與者1年內(nèi)接種3劑疫苗/安慰劑;第1天HPV6、11、16、18血清陰性,DNA陰性并持續(xù)至7個(gè)月ITT:所有參與者接種≥1劑疫苗/安慰劑Konno[22-23]0、1、6初試驗(yàn):13.6隨訪研究:24.0612無違反協(xié)議;所有參與者接種3劑疫苗/安慰劑;第0天和6個(gè)月HPV16、18DNA陰性,0個(gè)月HPV16、18血清陰性,允許基線有細(xì)胞學(xué)檢查輕度異常ITT:所有參與者接種≥1劑疫苗/安慰劑;允許基線有細(xì)胞學(xué)檢查輕度異常Kjaer[24]0、2、642.066無違反協(xié)議;所有參與者1年內(nèi)接種3劑疫苗/安慰劑;第1天HPV6、11、16、18血清陰性,DNA陰性并持續(xù)至7個(gè)月ITT:所有參與者隨機(jī)化,不管其HPV基線狀態(tài)或HPV相關(guān)肛門生殖系統(tǒng)疾病情況Munoz[25]0、2、626.466無違反協(xié)議;所有參與者1年內(nèi)接種3劑疫苗/安慰劑;第1天HPV6、11、16、18血清陰性ITT:所有參與者接種≥1劑疫苗/安慰劑;有可用于測(cè)量結(jié)果的數(shù)據(jù)Majewski[26]0、1、636.06～126～12無違反協(xié)議;所有參與者接種3劑疫苗/安慰劑;第1天～7個(gè)月HPV6、11、16、18血清陰性,DNA陰性ITT:所有參與者接種≥1劑疫苗/安慰劑;第1天任何類型HPVDNA陰性;有可用于測(cè)量結(jié)果的數(shù)據(jù)Herrero[27]0、1、650.4--無違反協(xié)議;所有參與者接種3劑疫苗/安慰劑;第1天～6個(gè)月無宮頸活檢或治療,第1天～6個(gè)月HPV16、18DNA陰性ITT:所有參與者隨機(jī)化,不管是否有HPV感染Clark[28]0、2、642.0612--Yoshikawa[29]0、2、623.066無違反協(xié)議;所有參與者接種3劑疫苗/安慰劑;第1天HPV6、11、16、18血清陰性,第1天～7個(gè)月HPV6、11、16、18DNA陰性-Zhu[30]0、1、648.066無違反協(xié)議;所有參與者接種3劑疫苗/安慰劑;第0天和6個(gè)月HPV16、18DNA陰性,0個(gè)月HPV16、18血清陰性ITT:所有參與者接種≥1劑疫苗/安慰劑;0個(gè)月HPV16和HPV18DNA陰性,血清陰性

注：HPV=人乳頭瘤病毒，PP=按照預(yù)案規(guī)定，ITT=意向性分析，MITT=修正的意向性分析，AAHS=無定形羥基磷酸鋁硫酸鹽佐劑，AS04=3-氧-生長素-單磷酰酯A-4，氫氧化鋁，HR-HPV=高危型人乳頭瘤病毒；-為無此項(xiàng)

2.3.2 6個(gè)月HPV持續(xù)性感染發(fā)生率 共納入9篇文獻(xiàn)[9,11-13,15,22-23,29-30]，各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.97，I2=0%)，故采用固定效應(yīng)模型，Meta分析結(jié)果顯示，疫苗組6個(gè)月HPV持續(xù)性感染發(fā)生率低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔OR=0.05，95%CI(0.03，0.08)，P<0.000 01〕。按照人群分析的不同將納入文獻(xiàn)分為2類，進(jìn)行亞組分析，PP人群中，各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.83，I2=0%)，故采用固定效應(yīng)模型，Meta分析結(jié)果顯示，疫苗組6個(gè)月HPV持續(xù)性感染發(fā)生率低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔OR=0.05，95%CI(0.03，0.08)，P<0.000 01〕；ITT人群中，各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.89，I2=0%)，故采用固定效應(yīng)模型，Meta分析結(jié)果顯示，疫苗組6個(gè)月HPV持續(xù)性感染發(fā)生率低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔OR=0.06，95%CI(0.03，0.11)，P<0.000 01，見圖3〕。

表2 納入文獻(xiàn)的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

注：PP=按照預(yù)案規(guī)定，ITT=意向性分析

圖2 對(duì)照組與疫苗組CINⅡ+發(fā)生率比較的森林圖

Figure 2 Forest plot for comparison of the frequency of CINⅡ+between control group and vaccine group

2.3.3 12個(gè)月HPV持續(xù)性感染發(fā)生率 共納入7篇文獻(xiàn)[11-13,18,23,27,30]，各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.41，I2=3%)，故采用固定效應(yīng)模型，Meta分析結(jié)果顯示，疫苗組12個(gè)月HPV持續(xù)性感染發(fā)生率低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔OR=0.11，95%CI(0.08，0.17)，P<0.000 01〕。按照人群分析的不同將納入文獻(xiàn)分為2類，進(jìn)行亞組分析，PP人群中，各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.84，I2=0%)，故采用固定效應(yīng)模型，Meta分析結(jié)果顯示，疫苗組12個(gè)月HPV持續(xù)性感染發(fā)生率低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔OR=0.08，95%CI(0.04，0.14)，P<0.000 01〕；ITT人群中，各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.44，I2=0%)，故采用固定效應(yīng)模型，Meta分析結(jié)果顯示，疫苗組12個(gè)月HPV持續(xù)性感染發(fā)生率低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔OR=0.17，95%CI(0.10，0.30)，P<0.000 01，見圖4〕。

圖3 對(duì)照組與疫苗組6個(gè)月HPV持續(xù)性感染發(fā)生率比較的森林圖

Figure 3 Forest plot for comparison of the frequency of HPV persistent infection(6 months) between control group and vaccine group

圖4 對(duì)照組與疫苗組12個(gè)月HPV持續(xù)性感染發(fā)生率比較的森林圖

Figure 4 Forest plot for comparison of the frequency of HPV persistent infection(12 months) between control group and vaccine group

2.3.4 VINⅡ+/VaINⅡ+發(fā)生率 共納入6篇文獻(xiàn)[16,21,24-26,28]，各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.28，I2=19%)，故采用固定效應(yīng)模型，Meta分析結(jié)果顯示，疫苗組VINⅡ+/VaINⅡ+發(fā)生率低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔OR=0.16，95%CI(0.10，0.25)，P<0.000 01〕。按照人群分析的不同將納入文獻(xiàn)分為2類，進(jìn)行亞組分析，PP人群中，各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.82，I2=0%)，故采用固定效應(yīng)模型，Meta分析結(jié)果顯示，疫苗組VINⅡ+/VaINⅡ+發(fā)生率低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔OR=0.05，95%CI(0.01，0.18)，P<0.000 01〕；ITT人群中，各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.25，I2=27%)，故采用固定效應(yīng)模型，Meta分析結(jié)果顯示，疫苗組VINⅡ+/VaINⅡ+發(fā)生率低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔OR=0.21，95%CI(0.13，0.34)，P<0.000 01，見圖5〕。

2.3.5 外生殖器疣發(fā)生率 共納入6篇文獻(xiàn)[15-16,21,25-26,28]，各研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P<0.000 01，I2=79%)，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型，Meta分析結(jié)果顯示，疫苗組外生殖器疣發(fā)生率低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔OR=0.06，95%CI(0.02，0.16)，P<0.000 01〕。按照人群分析的不同將納入文獻(xiàn)分為2類，進(jìn)行亞組分析，PP人群中，各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.55，I2=0%)，故采用固定效應(yīng)模型，Meta分析結(jié)果顯示，疫苗組外生殖器疣發(fā)生率低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔OR=0.02，95%CI(0.01，0.06)，P<0.000 01〕；ITT人群中，各研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.001，I2=81%)，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型，Meta分析結(jié)果顯示，疫苗組外生殖器疣發(fā)生率低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔OR=0.12，95%CI(0.05，0.31)，P<0.000 01，見圖6〕。

圖5 對(duì)照組與疫苗組VINⅡ+/VaINⅡ+發(fā)生率比較的森林圖

Figure 5 Forest plot for comparison of the frequency of VINⅡ+/VaINⅡ+between control group and vaccine group

圖6 對(duì)照組與疫苗組外生殖器疣發(fā)生率比較的森林圖

Figure 6 Forest plot for comparison of the frequency of exophytic genital wart between control group and vaccine group

2.3.6 HR-HPV相關(guān)感染與疾病發(fā)生率 共納入5篇文獻(xiàn)[9,11,16,25-26]，各研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P<0.000 01，I2=87%)，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型，Meta分析結(jié)果顯示，疫苗組高風(fēng)險(xiǎn)HPV相關(guān)感染與疾病發(fā)生率低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔OR=0.46，95%CI(0.36，0.59)，P<0.000 01〕。按照不同疾病將納入文獻(xiàn)分為4組，進(jìn)行亞組分析，結(jié)果顯示，疫苗組CINⅠ+、CINⅡ+、外生殖器疣、VINⅡ+/VaINⅡ+發(fā)生率均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔OR=0.73，95%CI(0.66，0.80)，P<0.000 01〕、〔OR=0.57，95%CI(0.41，0.79)，P<0.000 7〕、〔OR=0.21，95%CI(0.08，0.53)，P<0.000 9〕、〔OR=0.19，95%CI(0.07，0.52)，P=0.01，見圖7〕。

注：CIN=上皮內(nèi)瘤樣病變，VIN=陰道內(nèi)皮瘤樣變，VaIN=外陰內(nèi)皮瘤樣變

圖7 對(duì)照組與疫苗組高風(fēng)險(xiǎn)HPV相關(guān)感染與疾病發(fā)生率比較的森林圖

Figure 7 Forest plot for comparison of the frequency of high-risk HPV-related infections and diseases between control group and vaccine group

2.3.7 注射部位相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率 共納入6篇文獻(xiàn)[15-17,21,26,29]，各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.39,I2=4%)，故采用固定效應(yīng)模型，Meta分析結(jié)果顯示，疫苗組注射部位相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔OR=1.91,95%CI(1.74,2.10)，P<0.000 01，見圖8〕。

2.3.8 系統(tǒng)不良反應(yīng)發(fā)生率 共納入5篇文獻(xiàn)[15-17,21,26]，各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.81,I2=0%)，故采用固定效應(yīng)模型，Meta分析結(jié)果顯示，疫苗組與對(duì)照組系統(tǒng)不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 〔OR=1.06,95%CI(0.98,1.16)，P=0.14，見圖9〕。

2.3.9 嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率 共納入8篇文獻(xiàn)[11-12,15-17,21,26,29]，各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.84,I2=0%)，故采用固定效應(yīng)模型，Meta分析結(jié)果顯示，疫苗組與對(duì)照組嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 〔OR=0.96,95%CI(0.77,1.20)，P=0.73，見圖10〕。

2.3.10 病死率 共納入5篇文獻(xiàn)[16-17,21,29-30]，各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.94,I2=0%)，故采用固定效應(yīng)模型，Meta分析結(jié)果顯示，疫苗組與對(duì)照組病死率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 〔OR=1.25,95%CI(0.49,3.17)，P=0.64，見圖11〕。

圖8 對(duì)照組與疫苗組注射部位相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率比較的森林圖

Figure 8 Forest plot for comparison of the frequency of injection site-related adverse reactions between control group and vaccine group

圖9 對(duì)照組與疫苗組系統(tǒng)不良反應(yīng)發(fā)生率比較的森林圖

Figure 9 Forest plot for comparison of the frequency of systems adverse reactions between control group and vaccine group

圖10 對(duì)照組與疫苗組嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率比較的森林圖

Figure 10 Forest plot for comparison of the frequency of serious adverse reaction between control group and vaccine group

圖11 對(duì)照組與疫苗組病死率比較的森林圖

Figure 11 Forest plot for comparison of the mortality between control group and vaccine group

2.4 漏斗圖偏倚分析 分別對(duì)關(guān)于CINⅡ+發(fā)生率、嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率的文獻(xiàn)繪制漏斗圖，結(jié)果顯示，關(guān)于CINⅡ+發(fā)生率文獻(xiàn)的漏斗圖左右不對(duì)稱，表明存在發(fā)表偏倚的可能性較大(見圖12)。關(guān)于嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率文獻(xiàn)的漏斗圖左右對(duì)稱，表明其存在發(fā)表偏倚可能性較小(見圖13)。

圖12 CINⅡ+發(fā)生率發(fā)表偏倚的漏斗圖

圖13 嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率發(fā)表偏倚的漏斗圖

3 討論

生殖器HPV感染主要通過性接觸傳播，HPV具有很強(qiáng)的傳播性，大多數(shù)性行為活躍的男性或女性均可能感染。某些HPV基因型的持續(xù)感染可以誘發(fā)生殖器官的癌前病變和癌癥[31]。HPV 16、18是致癌性HPV，與70%的宮頸癌發(fā)生有關(guān),HPV 6、11是2種非致癌性HPV，與75%～90%的外生殖器疣和呼吸道乳頭狀瘤發(fā)生有關(guān)[32-33]。以HPV感染為出發(fā)點(diǎn)研制疫苗是預(yù)防宮頸癌及HPV相關(guān)感染的方法之一。2006-06-08美國食品和藥品管理局(FDA)批準(zhǔn)MERCK公司的HPV 6/11/l6/18四價(jià)疫苗(Gardasil),2007-09-24歐盟委員會(huì)批準(zhǔn)葛蘭素史克公司的HPV 16/18二價(jià)疫苗(Cervarix)上市,預(yù)防經(jīng)HPV亞型所引起的宮頸癌及生殖器病變效果顯著，是醫(yī)學(xué)和公共衛(wèi)生領(lǐng)域的重大突破。

這2種疫苗能誘導(dǎo)高滴度抗體，是安全、有效的。盡管HPV疫苗的研發(fā)有一個(gè)良好的開端，但如何大范圍地應(yīng)用于臨床，仍有很多工作需要去完善，如已上市的疫苗的安全性、免疫效果及交叉免疫預(yù)防效果如何，HPV疫苗開發(fā)的高耗資與有限市場(chǎng)的矛盾，由于認(rèn)知缺乏人們對(duì)疫苗的疑懼使得我國HPV疫苗的發(fā)展受到一定限制。新疫苗的實(shí)施影響我國長期預(yù)算及健康結(jié)果，其對(duì)包括亞洲在內(nèi)的全世界人群的遠(yuǎn)期療效及安全性等問題需要進(jìn)一步研究來證明。鑒于此，本研究通過檢索HPV疫苗相關(guān)的RCT，采用Meta分析方法進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，希望通過增大樣本量來提高結(jié)果的可靠性，為我國制定HPV疫苗的免疫策略提供重要證據(jù)支持，為疫苗接種獲得滿意的效果提供理論保障。

宮頸癌的發(fā)生和發(fā)展是一個(gè)緩慢的過程，患者從初次感染HPV到發(fā)展為浸潤性宮頸癌的平均時(shí)間為(12.0±2.9)年[34]。那么，HPV疫苗有效性的評(píng)估不可能將宮頸癌作為終點(diǎn)指標(biāo)，而CIN及原位腺癌(AIS)是宮頸癌直接的也是必經(jīng)的癌前病變。世界衛(wèi)生組織和FDA將CINⅡ+作為主要終點(diǎn)指標(biāo)來評(píng)價(jià)HPV疫苗的預(yù)防效果[35-37]。而HR-HPV的持續(xù)感染，是引起宮頸癌及其癌前病變的重要影響因素[38-39],故本研究將HPV持續(xù)性感染作為另外一個(gè)主要終點(diǎn)指標(biāo)。HPV疫苗療效分析是在PP人群和ITT人群中進(jìn)行的。

結(jié)合國內(nèi)外文獻(xiàn)，本Meta分析納入了23篇RCT，均詳細(xì)描述了隨機(jī)、對(duì)照、雙盲的實(shí)施過程，設(shè)計(jì)嚴(yán)密，樣本量大。入選的受試者同質(zhì)性好，在年齡、種族、干預(yù)措施等基線特征方面無差異，選擇偏倚較小。入選的各研究指標(biāo)比較一致，隨訪率高。且采用ITT，有效避免了各種偏倚，均屬高質(zhì)量研究。因部分文獻(xiàn)基本資料和質(zhì)量評(píng)價(jià)一致，故合并列出。Meta分析結(jié)果顯示，HPV疫苗可顯著降低CINⅡ+、HPV持續(xù)性感染、外生殖器疣、VINⅡ+/ VaINⅡ+發(fā)生率，同時(shí)對(duì)HR-HPV所引起的CINⅡ+、CINⅠ+、外生殖器病變也有交叉保護(hù)效果。

預(yù)防性HPV疫苗安全性分析中可見，疫苗組注射部位相關(guān)不良事件包括局部紅腫、疼痛及麻木較對(duì)照組常見，但是大多數(shù)不良反應(yīng)比較短暫，多為輕度。接種HPV疫苗后系統(tǒng)不良反應(yīng)報(bào)道最多的有頭痛、眩暈、體溫升高、疲乏、肌痛等，與對(duì)照組相似，大多為輕中度，而且局部和系統(tǒng)不良反應(yīng)的發(fā)生率并不隨著接種劑量的增加而增加。嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率及病死率在疫苗組和對(duì)照組保持均衡。

本研究尚存在一定的局限性：(1)本研究中，關(guān)于HPV疫苗保護(hù)效果研究達(dá)到納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)不足被檢索到文獻(xiàn)總數(shù)的4%。這可能與入選標(biāo)準(zhǔn)，特別是研究設(shè)計(jì)的嚴(yán)格限制有關(guān)。(2)研究結(jié)果存在異質(zhì)性。HPV疫苗不同制備方法可能對(duì)研究結(jié)果有影響，HPV疫苗的有效性與隨訪時(shí)間及隨訪的依從性有一定關(guān)系。但大多數(shù)原始文獻(xiàn)對(duì)此進(jìn)行ITT。(3)感染HPV到進(jìn)展為宮頸癌的時(shí)間較長，因道德因素限制，無法得到HPV疫苗降低宮頸癌發(fā)病率及病死率的確切證據(jù)，需要獲得更多信息或開展更多更久的研究后進(jìn)行分析。故今后在HPV疫苗的臨床研究中應(yīng)注意以下幾點(diǎn)：(1)需要開展更多前瞻性、高質(zhì)量、大樣本、多中心的RCT，并詳盡記錄長期隨訪結(jié)果以利于進(jìn)一步評(píng)估其遠(yuǎn)期療效，以提供HPV疫苗預(yù)防宮頸癌的直接證據(jù)。(2)對(duì)HPV疫苗有效性研究時(shí)，可擴(kuò)大研究對(duì)象年齡寬度，并行不同年齡段之間有效性的比較。

綜上所述，HPV疫苗可顯著降低CINⅡ+、HPV持續(xù)性感染、外生殖器疣發(fā)生率，同時(shí)，預(yù)防性HPV疫苗對(duì)于HR-HPV所引起的CINⅡ+、CINⅠ+、外生殖器病變也有交叉保護(hù)效果，因此，預(yù)防性HPV疫苗是安全、有效的，可以減少因持續(xù)性感染引起的宮頸癌及HPV相關(guān)感染與疾病發(fā)生率，降低疾病負(fù)擔(dān)，具有良好的公共衛(wèi)生意義和社會(huì)效應(yīng)。然而，現(xiàn)有報(bào)道尚未證明HPV疫苗預(yù)防宮頸癌的遠(yuǎn)期療效，不能提供HPV疫苗預(yù)防宮頸癌及外陰癌的直接證據(jù)，有待開展更多設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)母哔|(zhì)量RCT進(jìn)一步驗(yàn)證，并盡可能延長隨訪時(shí)間以觀察長期療效。

[1]Kjrnbauer R,Scbellenbacher C,Shafti-Keramat S,et al.HPV infections[J].Hautarzt,2009,60(11):878-880.

[2]Mougin C,BourgauIt-Vi1lada I,Coursaget P.HPV immunization for the prevention of cervical cancer[J].Presse Med,2009,38(12):1750-1768.

[3]豐有吉，沈鏗，馬丁,等.婦產(chǎn)科學(xué)[M].2版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2010:325-331.

[4]World Health Organization.Vaccine position papers on human papillomavirus vaccine[J].WER,2008,58(15):118-131.

[5]Lu B,Kumar A,Castellsagué X,et al.Efficacy and safety of prophylactic vaccines against cervical HPV infection and diseases among women:a systematic review & meta-analysis[J].BMC Infect Dis,2011,11(1):1-16.

[6] Higgins JPT,Green S.Cochrane handbook for systematic reviews of interventions version 5.1.0.[2014-08-21].The Cochrane Collaboration,2011.www.cochrane-handbook.org.

[7] Review Manager(RevMan)[CP].Version 5.2.Copenhagen:The Nordic Cochrane Centre,The Cochrane Collaboration,2012.

[8]Koutsky LA,Ault KA,Wheeler CM,et al.A controlled trial of a human papillomavirus type 16 vaccine[J].N Engl J Med,2002,347(21):1645-1651.

[9]Mao C,Koutsky LA,Ault KA,et al.Efficacy of human papillomavirus-16 vaccine to prevent cervical intraepithelial neoplasia:a randomized controlled trial[J].Obstet Gynecol,2006,107(1):18-27.

[10] Harper DM,Franco EL,Wheeler C,et al.Efficacy of a bivalent L1 virus-like particle vaccine in prevention of infection with human papillomavirus types 16 and 18 in young women:a randomized controlled trial[J].Lancet,2004,364(13):1757-1765.

[11]Harper DM,Franco EL,Wheeler CM,et al.Sustained efficacy up to 4.5 years of a bivalent L1 virus-like particle vaccine against human papillomavirus types 16 and 18:follow-up from a randomized control trial[J].Lancet,2006,367(9518):1247-1255.

[12]Harper DM.Impact of vaccination with CervarixTMon subsequent HPV-16/18 infection and cervical disease in women 15-25 years of age[J].Gynecol Oncol,2008,110(3 suppl 1):S11-17.

[13]Roteli-Martins C,Naud P,De Borba P,et al.Sustained immunogenicity and efficacy of the HPV-16/18 AS04-adjuvanted vaccine:up to 8.4 years of follow-up[J].Hum Vaccin Immunother,2012,8(3):390-397.

[14] Villa LL,Costa RLR,Petta CA,et al.Prophylactic quadrivalent human papillomavirus(types 6,11,16 and 18) L1 virus-like particle vaccine in young women:a randomized double-blind placebo-controlled multicentre phase Ⅱ efficacy trial[J].Lancet Oncol,2005,6(5):271-278.

[15]Villa LL,Costa RLR,Petta CA,et al.High sustained efficacy of a prophylactic quadrivalent human papillomavirus types 6/11/16/18 L1 virus-like particle vaccine through 5 years of follow-up[J].Br J Cancer,2006,95(11):1459-1466.

[16] Garland SM,Hernandez-Avila M,Wheeler CM,et al.Quadrivalent vaccine against human papillomavirus to prevent anogenital diseases[J].N Engl J Med,2007,356(19):1928-1943.

[17] FUTURE Ⅱ Study Group.Quadrivalent vaccine against human papillomavirus to prevent high-grade cervical lesions[J].N Engl J Med,2007,356(19):1915-1927.

[18]Paavonen J,Jenkins D,Bosch FX,et al.Efficacy of a prophylactic adjuvanted bivalent L1 virus-like-particle vaccine against infection with human papillomavirus types 16 and 18 in young women:an interim analysis of a phase Ⅲ double-blind,randomised controlled trial[J].Lancet,2007,369(9580):2161-2170.

[19] Paavonen J,Naud P,Salmerón J,et al.Efficacy of human papillomavirus(HPV)-16/18 AS04-adjuvanted vaccine against cervical infection and precancer caused by oncogenic HPV types(PATRICIA):final analysis of a double-blind,randomised study in young women[J].Lancet,2009,374(9686):301-314.

[20]Lehtinen M,Paavonen J,Wheeler CM,et al.Overall efficacy of HPV-16/18 AS04-adjuvanted vaccine against grade 3 or greater cervical intraepithelial neoplasia:4-year end-of-study analysis of the randomised,double-blind PATRICIA trial[J].The Lancet Oncology,2012,13(1):89-99.

[21]Perez G,Lazcano-Ponce E,Hernandes-Avila M,et al.Safety,immunogenicity,and efficacy of quadrivalent human papillomavirus(types 6,11,16,18) L1 virus-like-particle vaccine in Latin American women[J].Int J Cancer,2008,122(6):1311-1318.

[22]Konno R,Tamura S,Dobbelaere K,et al.Efficacy of human papillomavirus 16/18 AS04-adjuvanted vaccine in Japanese women aged 20 to 25 years:interim analysis of a phase 2 double-blind,randomized,controlled trial[J].Int J Gynecol Cancer,2010,20(3):404-410.

[23]Konno R,Tamura S,Dobbelaere K,et al.Efficacy of human papillomavirus type 16/18 AS04-adjuvanted vaccine in Japanese women aged 20 to 25 years:final analysis of a phase 2 double-blind,randomized controlled trial[J].Int J Gynecol Cancer,2010,20(5):847-855.

[24]Kjaer SK,Sigurdsson K,Iversen OE,et al.A pooled analysis of continued prophylactic efficacy of quadrivalent HPV(types 6/11/16/18) vaccine against high-grade cervical and external genital lesions[J].Cancer Prev Res(Phila),2009,2(10):868-878.

[25]Munoz N,Kjaer SK,Sigurdsson K,et al.Impact of human papillomavirus(HPV)-6/11/16/18 vaccine on all HPV-associated genital diseases in young women[J].J Natl Cancer Inst,2010,102(5):325-339.

[26]Majewski S,Bosch FX,Dillner J,et al.The impact of a quadrivalent human papillomavirus(types 6,11,16,18) virus-like particle vaccine in European women aged 16 to 24[J].J Eur Acad Dermatol Venereol,2009,23(10)：1147-1155.

[27]Herrero R,Wacholder S,Rolomon AC,et al.Prevention of persistent human papillomavirus infection by an HPV16/18 vaccine:a community-based rRandomized clinical tTrial in Guanacaste,Costa Rica[J].Cancer Discov,2011,1(5):408-419.

[28]Clark LR,Myers ER,Huh W,et al.Clinical trial experience with prophylactic human papillomavirus 6/11/16/18 vaccine in young black women[J].Journal of Adolescent Health,2013,52(3):322-329.

[29]Yoshikawa H,Ebihara K,Tanaka Y,et al.Efficacy of quadrivalent human papillomavirus(types 6,11,16 and 18) vaccine(GARDASIL) in Japanese women aged 18-26 years[J].Cancer Sci,2013,104(4):465-472.

[30]Zhu FC,Chen W,Hu YM,et al.Efficacy,immunogenicity and safety of the HPV-16/18 AS04-adjuvanted vaccine in healthy Chinese women aged 18-25 years:results from a randomised controlled trial[J].Int J Cancer,2014,135(11):2612-2622.

[31]Walboomers JM，Jacoks MV，Manosos MM,et al.Human papillomavirus is a necessary cause of invasive cervical cancel worldwide[J].J Patbol,1999,189(1)：12-19.

[32]Clavel CE,Nawrocki B,Bosseaux B,et al.Detection of human papillomavirus DNA in bronchopulmonary carcinomas by hybrid capture Ⅱ：a study of 185 tumors[J].Cancer，2000，88(6)：1347-1352.

[33] Major T,Szarka K,Sziklai I,et al.The characteristics of human papillomavirus DNA in head and neck cancers and papillomas[J].J Clin Pathol，2005，58(1)：51-55.

[34]Jacobs MV,Zielinski D,Meijer CJ,et al.A simplified and reliable HPV testing of archival Papanicolaou-stained cervical smears:application to cervical smears from cancer patients starting with cytologically normal smears[J].Br J Cancer,2000,82(8):1421-1426.

[35]ASCUS-LSIL Traige Study(ALTS) Group.Results of a randomized trial on the management of cytology interpretations of atypical squamous cells of undetermined significance[J].Am J Obstet Gynecol,2003,188(6):1383-1392.

[36]Pagliusi SR,Teresa Aguado M.Efficacy and other milestones for human papillomavirus vaccine introduction[J].Vaccine,2004,23(5):569-578.

[37]Wright TC Jr,Cox JT,Massad LS,et al.2001 consensus guidelines for the management of women with cervical intraepithelial neoplasia[J].Am J Obstet Gynecol，2003，189(1):295-304.

[38] Bosch FX,Lorincz A,Munoz N,et al.The causal relation between human papillomavirus and cervical cancer[J].J Clin Pathol,2002，55(4):244-265.

[39] Chavel C,Masure M,Bory JP,et al.Human papillomavirus testing in primary screening for the detection of high-grade cervical lesions:a study of 7932 women[J].Br J Cancer,2001，84(12):1616-1623.

修回日期：2015-02-21)

(本文編輯：陳素芳)

Efficacy and Safety of Prophylactic Human Papillomavirus Vaccine in Preventing Cervical Cancer and HPV-ralated Infection Prevention:A Meta-analysis

YANGLi,HEYan,MACai-ling.

DepartmentofGynaecology,theFirstAffiliatedHospitalofXinjiangMedicalUniversity,Urumqi830054,China

Objective To assess efficacy and safety of prophylactic human papillomavirus(HPV) vaccines in preventing cervical cancer and HPV-related infection,a systematic review and meta-analysis were conducted.Methods Searched in PubMed，EMBase，Cochrane Library,OVID,CBM，CNKI and Wanfang database to identify randomized controlled trials(RCT) on vaccines in preventing cervical cancer and HPV-related infection，and also manually searched relevant magazines and references,the time range for publishing dates of the literatures was from databases establishment to July 2014.According to the inclusion and exclusion criteria,two reviewers independently screened studies,extracted data,and evaluated the quality of studies.The meta-analysis was performed using RevMan software version 5.2.Results 23 RCTs were included.According to the meta-analysis results,the frequency of CINⅡ+,VINⅡ+/VaINⅡ+,6-months persistent HPV infections,12-months persistent HPV infections,exophytic genital wart,high-risk HPV-related infections and diseases in vaccine group was significantly lower than that in control group,respectively(P<0.05).For plan provisions(PP) group and intention-to-treat(ITT) group,the frequency of CINⅡ+,6-months persistent HPV infections,12-months persistent HPV infections,VINⅡ+/VaINⅡ+,exophytic genital wart,high-risk HPV-related infections and diseases in vaccine group was significantly lower than that in control group,respectively(P<0.05).Prevalence of the injection site-related adverse reactions in vaccine group was significantly higher than that in control group(P<0.05).There was no significant difference in prevalences of adverse reaction of the systems,serious adverse events and death between vaccine group and control group(P>0.05).Conclusion Prophylactic HPV vaccines are safe and effective in preventing cervical precancerous lesions,HPV persistent infections and HPV-related genital lesions,and have cross-protection effect and efficient protective effect.However,according to existing literature,long-term efficacy of HPV vaccines in preventing cervical cancer is not clear,due to the lack of direct evidence of prophylactic HPV vaccines in preventing cervical cancer,more high quality RCT with duration follow-up should be carried out.

Papillomavirus vaccines；Uterine cervical neoplasms；Precautions；Randomized controlled trial；Meta-analysis

國家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(8110278)；重大疾病醫(yī)學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室開放課題(SKLIB-XJMDR—2012-5)

830054新疆烏魯木齊市，新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院婦科

馬彩玲，830054新疆烏魯木齊市，新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院婦科；E-mail：hymcl@sina.com

R 711.74

A

10.3969/j.issn.1007-9572.2015.12.013

基本情況臨床試驗(yàn)(期) 國家/地區(qū) 發(fā)表年份(年) 研究對(duì)象年齡(歲) 性伴侶(個(gè))疫苗類型 HPV分型 劑量(μg) 佐劑對(duì)比劑組成Koutsky[8]和Mao[9]Ⅲ美國2002、200616～25≤5單價(jià)1640AAHS安慰劑Harper[10-12]和Roteli-Martins[13]Ⅲ加拿大、美國、巴西2004、2006、2008、201215～25≤6二價(jià)16/1820/20AS04安慰劑Villa[14-15]Ⅱ巴西、歐洲、美國2005、200616～23≤4四價(jià)6/11/16/1820/40/40/20AAHS安慰劑Garland[16]Ⅲ亞洲太平洋地區(qū)等200716～24≤4四價(jià)6/11/16/1820/40/40/20AAHS安慰劑FUTUREⅡStudyGroup[17]Ⅲ-200715～26≤6四價(jià)6/11/16/1820/40/40/20AAHS安慰劑Paavonen[18-19]和Lehtinen[20]Ⅲ澳大利亞、比利時(shí)等2007、2009、201215～26≤4二價(jià)16/1820/20AS04甲型病毒性肝炎疫苗Perez[21]Ⅲ巴西、墨西哥等20089～24≤4四價(jià)6/11/16/1820/40/40/20AS04安慰劑Konno[22-23]Ⅱ日本2010、201020～25-二價(jià)16/1820/20AS04甲型病毒性肝炎疫苗Kjaer[24]Ⅲ-200916～26≤4四價(jià)6/11/16/1820/40/40/20AAHS安慰劑Munoz[25]Ⅲ澳大利亞、奧地利等201015～26≤4四價(jià)6/11/16/1820/40/40/20AAHS安慰劑Majewski[26]Ⅲ奧地利、丹麥等200916～24≤4四價(jià)6/11/16/1820/40/40/20AAHS安慰劑Herrero[27]--201118～25-二價(jià)16/1820/20AS04甲型病毒性肝炎疫苗Clark[28]Ⅲ-201316～24≤4四價(jià)6/11/16/1820/40/40/20AAHS安慰劑Yoshikawa[29]Ⅱ日本201318～26≤4四價(jià)6/11/16/1820/40/40/20AAHS安慰劑Zhu[30]Ⅱ/Ⅲ中國201418～25≤4二價(jià)16/1820/20AS04安慰劑

2014-08-26；