中醫(yī)藥治療強(qiáng)直性脊柱炎機(jī)制的實(shí)驗(yàn)研究進(jìn)展

中醫(yī)藥治療強(qiáng)直性脊柱炎機(jī)制的實(shí)驗(yàn)研究進(jìn)展

夏莎1，紀(jì)偉2*

(1.南京中醫(yī)藥大學(xué)，南京 210029；2.南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，南京 210029)

摘要：強(qiáng)直性脊柱炎(AS)，病位主要為督脈、膀胱經(jīng)、腎經(jīng)循行所在部位。腎虛是AS發(fā)病的根本原因,風(fēng)、寒、濕是發(fā)病的重要誘因,痰濁瘀血是發(fā)病的關(guān)鍵病因。中醫(yī)藥治療本病以滋補(bǔ)肝腎、祛寒除濕、化痰逐瘀、活血解毒為主要方法，作用機(jī)制多與抗炎鎮(zhèn)痛、免疫抑制相關(guān)，目前的實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明中醫(yī)藥能有效緩解AS的癥狀，調(diào)節(jié)相關(guān)生物學(xué)指標(biāo)，因此，對(duì)實(shí)驗(yàn)研究進(jìn)行總結(jié)將為進(jìn)一步探討中醫(yī)藥治療AS的機(jī)制提供基礎(chǔ)。

關(guān)鍵詞：強(qiáng)直性脊柱炎/中醫(yī)藥療法；作用機(jī)制；實(shí)驗(yàn)研究

DOI:10.13463/j.cnki.cczyy.2015.06.080

中圖分類號(hào)：R274.9文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A

文章編號(hào)：2095-6258(2015)06-1321-04

基金項(xiàng)目：江蘇省中醫(yī)院高峰學(xué)術(shù)人才培養(yǎng)項(xiàng)目(y2014rc08)。

作者簡介：夏莎(1990-)，女，碩士研究生，主要從事風(fēng)濕免疫病研究。

收稿日期:(2015-05-16)

*通信作者：紀(jì)偉，電話-13951606616，電子信箱-weiweiji1103@163.com

Mechanism of traditional Chinese medicine on ankylosing spondylitis

XIA Sha1，JI Wei2*

(1. Nanjing University of Chinese Medicine, Nanjing 210029, China;

2. Affiliated Hospital of Nanjing University of Chinese Medicine, Nanjing 210029, China)

Abstract：Ankylosing spondylitis (AS), mainly on governor meridian, urinary bladder meridian and kidney channel; Kidney deficiency is the fundamental cause of AS, wind, cold and humidity are important causes of the disease, phlegm and blood stasis are the key pathogenesis. Nourishing the liver and kidney, removing the cold、dampness、phlegm and stasis, promoting blood circulation and detoxication are the main methods in treating the disease. The mechanism is related to anti-inflammatory and analgesic effects and immunosuppression. Present experimental results indicate that Chinese medicine can effectively relieve symptoms of AS and regulate related biological index. Therefore, summarize the experimental research will provide a wide idea to further explore the mechanism of traditional Chinese medicine in treating AS.

Keywords：ankylosing spondylitis /Chinese medicine; pathogenesis; experiment research

強(qiáng)直性脊柱炎(ankylosing spondylitis, AS)是一種與人白細(xì)胞相關(guān)抗原B27分子(HLA-B27)相關(guān)的炎癥性的脊柱及關(guān)節(jié)病變，為常見的風(fēng)濕性疾病。目前中醫(yī)藥治療AS在緩解臨床癥狀、控制病情等方面有一定的療效，但作用機(jī)制尚未完全清楚，有學(xué)者認(rèn)為中藥治療AS可能與抗炎鎮(zhèn)痛、免疫抑制、骨代謝等作用相關(guān)[1-3]。但是，中醫(yī)藥干預(yù)AS實(shí)驗(yàn)方面的研究還有所缺乏，現(xiàn)就近10 年來有關(guān)AS中醫(yī)藥治療的實(shí)驗(yàn)研究文獻(xiàn)綜述如下。

1動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究

1.1抗炎鎮(zhèn)痛實(shí)驗(yàn)研究[4-6]臨床研究發(fā)現(xiàn)：補(bǔ)腎舒脊顆粒(由骨碎補(bǔ)、杜仲、狗脊等10味中藥組成)對(duì)AS有較好的抗炎鎮(zhèn)痛作用，能有效改善髖關(guān)節(jié)活動(dòng)功能[7-8]；體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)補(bǔ)腎通痹片(由淫羊藿、雷公藤、杜仲、桑寄生、白芍、熟地黃、枸杞子、川牛膝、川芎、丹參、黃芪、當(dāng)歸等組成)能抑制AS成纖維細(xì)胞的增殖[9]。因此，不少學(xué)者利用這些中藥方及相關(guān)中藥成分進(jìn)行AS的實(shí)驗(yàn)研究。鞠海等[10]觀察補(bǔ)腎舒脊顆粒的抗炎鎮(zhèn)痛作用,分4個(gè)實(shí)驗(yàn)：補(bǔ)腎舒脊顆粒對(duì)佐劑性大鼠踝關(guān)節(jié)腫脹的影響；對(duì)大鼠棉球肉芽腫形成的影響;對(duì)小鼠耳殼巴豆油性炎癥的影響；采用腹腔注射醋酸引起小鼠扭體反應(yīng)的方法觀察藥物的鎮(zhèn)痛作用。結(jié)果顯示：補(bǔ)腎舒脊顆粒能明顯抑制大鼠踝關(guān)節(jié)腫脹、小鼠耳水腫及大鼠棉球肉芽腫的形成，能明顯減少小鼠扭體的發(fā)生率。彭宣灝等[11]探討補(bǔ)腎通痹片治療AS的作用機(jī)制，通過建立Freund′s完全佐劑性關(guān)節(jié)炎、蛋清性關(guān)節(jié)炎、醋酸所致小鼠腹腔毛細(xì)血管通透性亢進(jìn)、棉球肉芽腫以及小鼠的疼痛反應(yīng)等病理模型來觀察。結(jié)果顯示該藥高、中、低劑量對(duì)這些動(dòng)物模型均有抑制作用，提示補(bǔ)腎通痹片治療AS的機(jī)制可能與抗炎、鎮(zhèn)痛作用有關(guān)。張純武等[12]研究人參皂甙對(duì)實(shí)驗(yàn)小鼠AS的鎮(zhèn)痛和抗炎作用。將實(shí)驗(yàn)小鼠分為人參皂甙低劑量組、高劑量組、藥物對(duì)照組和生理鹽水對(duì)照組，分別做鎮(zhèn)痛實(shí)驗(yàn)和小鼠耳腫脹、小鼠棉球肉芽腫實(shí)驗(yàn)，并測(cè)定胸腺和脾臟指數(shù),結(jié)果顯示高劑量組的鎮(zhèn)痛和抗炎作用明顯、持久，且呈量效相關(guān)，因此，人參皂甙治療AS的機(jī)制可能與其鎮(zhèn)痛和抗炎作用有關(guān)。1.2對(duì)炎癥因子、免疫、骨代謝等影響研究研究顯示，健脾活血補(bǔ)腎湯(由穿山龍、雞血藤、徐長卿、鬼箭羽等組成)及二藤合劑(南蛇藤、雞血藤)能有效地控制病情的發(fā)展，緩解AS患者的癥狀[13-14]。喻建平等[15]探索健脾活血補(bǔ)腎湯保護(hù)AS關(guān)節(jié)骨質(zhì)破壞潛在的分子藥理機(jī)制，利用弗氏完全佐劑和牛Ⅱ型膠原建立大鼠關(guān)節(jié)炎(CIA)模型，造模成功后第3天起分別按健脾活血補(bǔ)腎湯高、中、低劑量給藥組及生理鹽水給大鼠灌胃處理，30 d后檢測(cè)大鼠血清中IL-17、OPG及RANKL的表達(dá)水平，結(jié)果顯示健脾活血補(bǔ)腎湯高、中、低劑量組CIA大鼠血清IL-17及RANKL水平均較模型組明顯降低，而OPG水平較模型組顯著升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。因此，健脾活血補(bǔ)腎湯可能通過降低CIA模型大鼠血清中IL-17及RANKL表達(dá)水平，升高OPG表達(dá)水平，從而起到延緩關(guān)節(jié)炎性損傷所致的骨質(zhì)破壞作用。劉瓊[16]探討二藤合劑治療AS的機(jī)制，將46只Wistar大鼠造模成AA大鼠,隨機(jī)分為二藤合劑組、消炎痛組、柳氮磺砒啶腸溶片組、生理鹽水組、正常組5組。灌胃治療14 d后檢測(cè)TNF-α，MMP-3和TIMP蛋白水平；并檢測(cè)Ⅱ型膠原及軟骨GAG含量。結(jié)果提示：關(guān)于TNF-α、MMP-3、TIMP3的表達(dá)，二藤合劑組與消炎痛組無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，與柳氮磺砒啶組有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，二藤合劑組TNF-α、MMP-3表達(dá)較柳氮磺砒啶組弱， TIMP3表達(dá)較柳氮磺砒啶組強(qiáng)；關(guān)于Ⅱ型膠原與軟骨GAG的含量，二藤合劑組與消炎痛組無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，與柳氮磺砒啶組有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，且二藤合劑組含量高于柳氮磺砒啶片組。段淑香等[17]研究中藥復(fù)方強(qiáng)脊康(由狗脊、牛膝、伸筋草、透骨草、鹿銜草等組成)對(duì)清潔級(jí)Wister小鼠體液免疫和細(xì)胞免疫功能的影響，制備小鼠免疫超常模型(硫唑嘌呤用0.01 M的碳酸氫鈉稀釋，每鼠腹腔注射1.5 mg/0.2 mL)和免疫抑制模型(環(huán)磷酰胺用0.9%生理鹽水稀釋，每鼠腹腔注射3 mg/0.2 mL)，隨機(jī)分為生理鹽水組、硫唑嘌呤模型對(duì)照組、硫唑嘌呤+強(qiáng)脊康組、環(huán)磷酰胺模型對(duì)照組、環(huán)磷酰胺+強(qiáng)脊康組，每組14只，其后分別檢測(cè)小鼠脾臟細(xì)胞分泌抗體能力、血清溶血素水平和胸腺CD4+、CD8+T細(xì)胞亞群。結(jié)果：強(qiáng)脊康能抑制免疫超常模型小鼠脾臟抗體形成細(xì)胞產(chǎn)生和分泌抗體能力，降低血清溶血素水平；能顯著降低免疫超常模型小鼠胸腺CD4+、CD8+T細(xì)胞亞群及CD4+/CD8+比值。提示強(qiáng)脊康可能主要通過調(diào)節(jié)免疫功能這一機(jī)制來發(fā)揮治療AS的作用。

2臨床實(shí)驗(yàn)研究

陳鵬[18]從IL-23/Th17炎癥軸探討清熱活血法(苦參、金銀花、黃柏、蒼術(shù)、土茯苓、續(xù)斷、川牛膝、丹參、莪術(shù)、川芎、羌活、萆薢)對(duì)AS患者血清IL-23、IL-17表達(dá)的影響。結(jié)果顯示：清熱活血法治療3個(gè)月后,IL-23、IL-17表達(dá)水平較活動(dòng)期AS組明顯下降(P<0.05)；治療6個(gè)月后，IL-23、IL-17表達(dá)水平同樣顯著下降(P<0.01)；且治療6個(gè)月后，IL-17表達(dá)水平較治療3個(gè)月表達(dá)水平下降更明顯(P<0.05)，但I(xiàn)L-23較治療3個(gè)月無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。得出結(jié)論：清熱活血法治療AS的機(jī)制可能是通過抑制IL-23的表達(dá)，降低IL-17的合成分泌，從而控制AS炎癥。王會(huì)龍[19]探究雷公藤多甙對(duì)強(qiáng)直性脊柱炎患者血清中基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP-3)和IL-6水平的影響，分別在治療0、2、6、12周時(shí)應(yīng)用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)測(cè)定，發(fā)現(xiàn)12周時(shí)，血清MMP-3水平與0周有顯著下降(P<0.01)；6、12周時(shí)，血清IL-6水平與0周有顯著下降(P<0.01)，而兩者間無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。因此得出結(jié)論：雷公藤多甙能降低患者血清MMP-3和IL-6水平，這可能是其發(fā)揮臨床療效的機(jī)制。JI Wei等[20]研究雷公藤對(duì)強(qiáng)直性脊柱炎患者外周血IL-17和CD4+CD25+CD127ow調(diào)節(jié)性T細(xì)胞表達(dá)的影響，選取20例活動(dòng)性AS患者作為治療組，口服雷公藤多苷片20 mg/次，3次/d，對(duì)照組為20例健康人， 6周后用ELISA法檢測(cè)外周血IL-17水平，用流式細(xì)胞儀檢測(cè)外周血CD4+CD25+CD127ow調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的表達(dá)水平。研究發(fā)現(xiàn)：1)治療前，治療組外周血IL-17水平明顯高于健康對(duì)照組，兩者差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；治療后，AS患者外周血IL-17水平較治療前明顯下降(P<0.01)，但仍高于健康對(duì)照組。2)治療前，治療組外周血CD4+CD25+CD127ow調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的表達(dá)水平明顯低于健康對(duì)照組，兩者差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；治療后，AS患者外周血CD4+CD25+CD127ow調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的表達(dá)水平明顯上升(P<0.05)，但仍低于健康對(duì)照組?？梢?，雷公藤對(duì)AS的治療是有效的，其作用機(jī)制可能與其能上調(diào)AS患者外周血CD4+CD25+CD127ow調(diào)節(jié)性T細(xì)胞和下調(diào)外周血IL-17的表達(dá)水平有關(guān)。

3體外實(shí)驗(yàn)

賈春蓉等[21]以體外培養(yǎng)的AS髖關(guān)節(jié)囊組織的成纖維細(xì)胞為實(shí)驗(yàn)對(duì)象，觀察BMP-2與TGF-β1作用下AS成纖維細(xì)胞的成骨型表達(dá)狀況，以及淫羊藿苷對(duì)其成骨型表達(dá)及其分子機(jī)制的影響。結(jié)果:細(xì)胞因子作用后，AS成纖維細(xì)胞的ALP活性、膠原含量、 骨鈣素含量較正常對(duì)照組與AS對(duì)照組明顯提高(P<0.01)；藥物作用后，淫羊藿苷含藥血清對(duì)細(xì)胞因子誘導(dǎo)下的AS成纖維細(xì)胞ALP、膠原含量、骨鈣素含量活性有明顯的抑制作用(P<0.01)。徐衛(wèi)東等[22]探討健脾活血補(bǔ)腎湯(由穿山龍、雞血藤、徐長卿、鬼箭羽、杜仲、骨碎補(bǔ)、續(xù)斷、鱉甲、黃芪、淮山藥、扁豆組成)治療AS的可能機(jī)制，制備健脾活血補(bǔ)腎湯不同濃度，高劑量72 g/(kg·d)、中劑量36 g/(kg·d)、低劑量18 g/(kg·d)的大鼠含藥血清，加入經(jīng)培養(yǎng)液培養(yǎng)的AS患者和健康志愿者的PBMCs中，空白組加入無菌生理鹽水培養(yǎng)，于24、48 h后檢測(cè)上清液中IL-23與IL-l7的水平。結(jié)果發(fā)現(xiàn)：AS患者PBMCs經(jīng)高、中劑量濃度大鼠含藥血清培養(yǎng)后，與生理鹽水組及低劑量組相比，上清液中IL-23與IL-l7水平顯著下降(P<0.01)，但健脾活血補(bǔ)腎湯組含藥大鼠血清對(duì)健康人PBMCs上清液IL-23與IL-l7表達(dá)水平影響均沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。姜楠[23]從骨形態(tài)發(fā)生蛋白及其轉(zhuǎn)導(dǎo)通路探討補(bǔ)腎活血法治療強(qiáng)直性脊柱炎的抗骨化作用機(jī)制，將體外培養(yǎng)的AS髖關(guān)節(jié)囊成纖維細(xì)胞系作為研究對(duì)象，觀察補(bǔ)腎強(qiáng)脊顆粒(由淫羊藿、骨碎補(bǔ)、續(xù)斷、杜仲、枸杞子、菟絲子、懷牛膝、丹參、當(dāng)歸、川芎、赤芍、莪術(shù)、羌活、細(xì)辛組成)含藥血清對(duì)AS成纖維細(xì)胞BMP/Smads信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的影響，結(jié)果提示補(bǔ)腎強(qiáng)脊顆粒能調(diào)節(jié)BMP/Smads信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，抑制成纖維細(xì)胞向成骨型分化，且能明顯抑制BMP-2對(duì)成纖維細(xì)胞向成骨型分化的誘導(dǎo)，這可能是補(bǔ)腎強(qiáng)脊顆粒發(fā)揮抗AS骨化作用，延緩AS骨化進(jìn)展的重要分子機(jī)制之一。馬曉娟[24]也以體外培養(yǎng)的AS髖關(guān)節(jié)囊成纖維細(xì)胞作為研究對(duì)象，從BMP/Smad信號(hào)傳導(dǎo)通路探討淫羊藿苷抗AS骨化的機(jī)制，結(jié)果也證實(shí)淫羊藿苷抗AS骨化的分子機(jī)制與其能抑制AS成纖維細(xì)胞中BMP/Smad信號(hào)通路的活化，從而延緩其向成骨型分化有關(guān)。

4結(jié)語

綜上，傳統(tǒng)中醫(yī)藥對(duì)強(qiáng)直性脊柱炎的治療有一定的療效，但目前仍存在一些問題：1)中醫(yī)藥對(duì)AS的臨床實(shí)驗(yàn)研究?？寡追矫妫饕杏趯?duì)炎癥因子IL-17、IL-23等指標(biāo)的影響；骨代謝方面，主要是對(duì)破骨、成骨的影響;免疫調(diào)節(jié)方面，主要是對(duì)Treg細(xì)胞的影響。這些研究結(jié)果能證明中醫(yī)藥對(duì)AS的有效性，但并不能清楚地說明中醫(yī)藥對(duì)AS的作用機(jī)制。2)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究：AS動(dòng)物模型價(jià)格昂貴，國內(nèi)缺乏相關(guān)研究，目前所做的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)均采用關(guān)節(jié)炎型大、小鼠，對(duì)于探討中醫(yī)藥治療強(qiáng)直性脊柱炎的機(jī)制并無直接意義。今后，必須加大對(duì)AS動(dòng)物模型的研究，創(chuàng)造出合適的模型，更好地開展動(dòng)物實(shí)驗(yàn)。

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