通心絡(luò)膠囊對急性冠脈綜合征患者氯吡格雷抵抗的價值

謝紹洽，譚　虹，陳彩仙

通心絡(luò)膠囊對急性冠脈綜合征患者氯吡格雷抵抗的價值

謝紹洽1，譚虹2，陳彩仙1

摘要:目的 探討通心絡(luò)膠囊對急性冠脈綜合征(ACS)患者氯吡格雷抵抗(CR)的臨床價值。方法收集有氯吡格雷抵抗的ACS患者92例，分為治療組(45例)與對照組(47例)。對照組僅給予常規(guī)治療，治療組在對照組的基礎(chǔ)上加用通心絡(luò)膠囊4粒/次，每日3次，連續(xù)服用3個月。在治療前與治療后3個月分別對比兩組血小板聚集率變化情況及臨床效果。結(jié)果兩組血小板聚集率在治療前差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，治療3個月后，治療組血小板聚集率改善程度顯著優(yōu)于對照組(P<0.01)。隨訪期間，治療組心血管不良事件發(fā)生率為11.11%，對照組復(fù)發(fā)率為29.79%，治療組復(fù)發(fā)率明顯低于對照組(P<0.05)。結(jié)論對存在CR的ACS患者在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加通心絡(luò)膠囊，可以改善CR現(xiàn)象，降低心血管不良事件的復(fù)發(fā)率。

關(guān)鍵詞：急性冠脈綜合征；通心絡(luò)膠囊；氯吡格雷抵抗

血小板聚集對急性冠脈綜合征(acute coronary syndrome ，ACS)的發(fā)病起著重要的作用，而氯吡格雷作為一種有效的抗血小板聚集藥物被廣泛應(yīng)用于ACS治療，然而有部分患者在應(yīng)用氯吡格雷進(jìn)行積極抗血小板治療后，卻仍然有心血管不良事件的復(fù)發(fā)，這種現(xiàn)象稱為氯吡格雷抵抗(clopidogrel resistance，CR)[1，2]。氯吡格雷抵抗在臨床出現(xiàn)28%～44%的患者，發(fā)生率較高，而我國人群中的氯吡格雷抵抗發(fā)生率可能更高[3]。如何改善患者CR，預(yù)防和減少心血管不良事件的發(fā)生是一個值得探索的問題。通心絡(luò)膠囊是以全蝎、水蛭等為基礎(chǔ)的合理處方。本研究探索加用通心絡(luò)膠囊治療對ACS患者氯吡格雷抵抗的影響。

1資料與方法

1.1臨床資料收集2012年9月—2014年1月我院收治的存在CR的ACS患者92例，所有患者均在首次服用氯吡格雷負(fù)荷劑量300 mg以后，以75 mg/d繼續(xù)維持。入組標(biāo)準(zhǔn)：①符合2007年美國心臟學(xué)會/美國心臟學(xué)會指南[4，5]，且經(jīng)比濁法診斷存在CR。②血小板計數(shù)在(150～500)×109/L。③年齡45歲～85歲。④同意參加研究并配合隨訪者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①對氯吡格雷或通心絡(luò)膠囊有過敏反應(yīng)者。②有出血性疾病、惡性腫瘤、免疫性疾病、嚴(yán)重肝、腎、心功能損害(心功能Ⅲ～Ⅳ級)及其他影響研究的疾病。③近兩周內(nèi)服用過如：雙嘧達(dá)莫、阿司匹林、噻氯匹定等抗血小板聚集的藥物。④依從性差或不能夠配合隨訪者。基線資料詳見表1。

表1　兩組患者臨床資料比較

1.2血小板聚集率測定及CR判斷采用LBY-NJ4 型四通道血小板測試儀(北京普利生公司提供)和5.0 μmol/L誘導(dǎo)劑二磷酸腺苷(ADP，美國Sigma公司提供) 激動劑。比濁法檢測CR：首先于清晨空腹采取血標(biāo)本(5～6)mL放 置 于 含 0.5 m L的3.8%枸櫞酸鈉溶液的硅化試管中輕輕顛倒搖勻10次，其次以800 r/min離心10 min，提取富含血小板血漿，然后將剩余血液以3 000 r/min離心10 min，提取血小板血漿，最后用PPP做空白對照，進(jìn)行血小板聚集實驗，記錄最大血小板聚集率。為確保實驗結(jié)果一致性和穩(wěn)定性，本試驗由同一名檢驗師在相同條件下離體后3 h內(nèi)完成，同一份標(biāo)本重復(fù)檢測3次，取最大血小板聚集率的平均值。CR的判斷，參照Gurbel標(biāo)準(zhǔn)[6]，使用二磷酸腺苷作為激動劑血小板聚集抑制率，即氯吡格雷給藥后血小板聚集較基線下降幅度≤10%稱為CR(即治療前與治療后的血小板聚集率之差)。

1.3研究方法對照組給予常規(guī)治療，包括氯吡格雷75 mg/d抗血小板聚集、阿托伐他汀穩(wěn)定斑塊、改善血液循環(huán)等。治療組在對照組的基礎(chǔ)上加用通心絡(luò)膠囊(石家莊以嶺藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字Z19980015，0.26克/粒)，每次4粒，一天3次，連續(xù)服用3個月，觀察兩組入組前后3個月血小板聚集率變化情況，追蹤兩組心血管不良事件復(fù)發(fā)率。

2結(jié)果

2.1兩組血小板聚集率比較治療前兩組血小板聚集率經(jīng)統(tǒng)計學(xué)處理，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療組治療 3個月后血小板聚集率明顯低于治療前，而且治療組血小板聚集率顯著低于對照組 ( P<0.0 1)。詳見表2。

表2　兩組患者治療前后

2.2兩組心血管不良事件發(fā)生率治療組心血管不良事件發(fā)生率為11.11%，對照組為29.79%，治療組發(fā)生率明顯低于對照組(χ2=4.893，P<0.05)。

2.3安全性評價兩組在用藥期間未見有過敏反應(yīng)、腦出血及消化道出血等出血性疾病，三大常規(guī)、肝腎功能指標(biāo)均正常，僅有少數(shù)患者出現(xiàn)腹脹癥狀，調(diào)整服藥時間后癥狀消失。

3討論

氯吡格雷是一種前體類藥物，是一種噻吩吡啶類衍生物，本身并無活性，需經(jīng)過代謝產(chǎn)生活性才可發(fā)揮抗血小板作用，經(jīng)CYP3A4酶活化后，作用于血小板膜上的ADP受體(P2Y12)并與之結(jié)合，導(dǎo)致血小板不能夠進(jìn)一步聚集，起到抗血小板聚集作用[6，7]。目前氯吡格雷被廣泛應(yīng)用于ACS的治療，在預(yù)防和減少心血管不良事件的發(fā)生率得到了各指南所肯定，然而有部分患者在積極應(yīng)用氯吡格雷后，卻未能因此而獲益，考慮原因是由于CR的產(chǎn)生所致。如何改善CR患者CR現(xiàn)象，減少心血管事件復(fù)生率，國內(nèi)的一些研究表明[8]，有效抗血小板治療可以有效地抑制血小板活性的異常活化，降低血栓發(fā)生率，減少心血管事件的復(fù)發(fā)率。目前對于CR的處理多為改用或加用其他抗血小板藥物如替格瑞洛、普拉格雷等新型抗血小板藥物，但加用其他中成藥輔助進(jìn)行抗血小板治療卻少見報道。

通心絡(luò)膠囊是由全蝎、蜈蚣、水蛭、蟬蛻、土鱉蟲等五種蟲類制劑組成，輔助以赤芍、人工冰片、人參等藥物，多種中藥組合，較好地發(fā)揮中藥多靶點作用，對機(jī)體起到了綜合調(diào)節(jié)作用?，F(xiàn)代藥理研究表明[9]，通心絡(luò)膠囊具有活血化瘀、益氣通絡(luò)功效，可改善血管內(nèi)皮細(xì)胞功能，具有減少動脈粥樣硬化斑塊黏附因子表達(dá)，同時可以降低血脂氧化型低密度脂蛋白(oxLDL)的水平，降低血小板聚集的作用，延緩動脈粥樣硬化進(jìn)展、增強斑塊的穩(wěn)定性的作用。本研究發(fā)現(xiàn)，對CR患者在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用通心絡(luò)膠囊，治療組血小板聚集率顯著較對照組低(P<0.01)，治療組心血管不良事件發(fā)生亦低于對照組(P<0.05)，兩組均未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。對于CR的ACS患者在常規(guī)治療基礎(chǔ)上添加通心絡(luò)膠囊輔助抗血小板聚集治療，可以改善氯吡格雷抵抗的現(xiàn)象，降低心血管不良事件的發(fā)生率。

目前對于CR患者尚無公認(rèn)明顯的有效處理方法，本研究觀察，對ACS患者加用通心絡(luò)膠囊，可降低血小板聚集率，增強血小板的抑制率，使ACS患者獲益，具有一定的臨床價值。但由于本研究樣本量較少，對于通心絡(luò)膠囊改善CR現(xiàn)象，還需要進(jìn)一步大樣本研究，以為臨床改善CR現(xiàn)象提供更可靠的臨床證據(jù)。

參考文獻(xiàn)：

[1]Sugunaraj JP，Palaniswmy C，Selvaraj DR，et al.Clopidogrel resistance[J].Am J Ther，2010，17(2)：210-215.

[2]Nguyen TA，Diodati JG，Pharand C.Resistance to clopidogrel：A review of the evidence[J].J Am Coil Cardiol，2005，45(8)：1157-1164.

[3]Park KW，Kim HS.Options to overcome clopidogrel responsevariability[J].Circ J，2012，76:287-292.

[4]Anderson JL，Adams CD，Antman EM，et al.ACC/AHA 2007 guidelines for the management of patients with unstable angina/non-ST-elevation myocardial infarction：A report of the American College of Cardiology/American Hcart Association Task Force on Practice Guidelines(Writing Committee to Revise the 2002 Guidelines for the Management of Patients With Unstable Angina/Non-ST-Elevation Myocardial Infarction)developed in collaboration with the American College of Emergency Physicians，the Society for Cardiovascular Angiography and Interventions，and the Society of Thoracic Surgeons endorsed by the American Association of Cardiovascular and Pulmonary Rehabilitation and the Society for Academic Emergency Medicine[J].J Am Coll Cardiol，2007，50：e157.

[5]Antman EM，Hand M，Armstrong PW，et al.2007 Focused Update of the ACC/AHA 2004 Guidelines for the Management of Patients With ST.Elevation Myocardial Infarction：A report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines：Developed in collaboration with the Canadian Cardiovascular Society endorsed by the American Academy of Family Physicians：2007 Writing Group to Review New Evidence and Update the ACC/AHA 2004 Guidelines for the Management of Patients With ST-Elevation Myocardial Infarction.Writing on Behalf of the 2004 Writing Committee[J].Circulation，2008，1 17：296-329.

[6]Gurbel PA，Bliden KP，Hiatt BL，et al.Clopidogrel for coronary stenting：Response variability，drug resistance，and the effect of pretreatmoat platelet reactivity[J].Circularion，2003，107：2908-2913.

[7]Simon T，Vemmyft C，Mary·Krause M，et al.Genetic determinants of response to clopidogrel and cardiovascular events[J].N Engl J Med，2009，360(4)：363-375.

[8]張俊平，白如冰.不同負(fù)荷劑量及維持量氯吡格雷對急性冠脈綜合征患者氯吡格雷抵抗的影響[J].中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2010，8(6)：665-666.

[9]張曉毅，劉新燦，王紅輝，等.通心絡(luò)膠囊對急性冠脈綜合征患者PCI術(shù)后Lp PLA2及血管內(nèi)皮功能的影響[J].中西醫(yī)結(jié)合心腦血管雜志，2014，12(1):30-31.

(本文編輯王雅潔)

收稿日期：(2014-08-02)

中圖分類號：R541R256

文獻(xiàn)標(biāo)識碼：Bdoi：10.3969/j.issn.1672-1349.2015.13.040

文章編號：1672-1349(2015)13-1571-03

作者單位：1.廣東省陽江市陽東縣人民醫(yī)院(廣東陽江 529500)；2.廣東省人民醫(yī)院

通迅作者：謝紹洽，E-mail：xie3033@163.com