補陽還五湯對急性腦梗死患者預(yù)后狀況及血清生長分化因子-15的影響

韋冰心，盧昌均，鹿俊磊，趙世亮，王少洲，徐　榛

補陽還五湯對急性腦梗死患者預(yù)后狀況及血清生長分化因子-15的影響

韋冰心，盧昌均，鹿俊磊，趙世亮，王少洲，徐榛

摘要：目的觀察補陽還五湯對急性腦梗死(ACI)患者預(yù)后狀況及血清生長分化因子-15(GDF-15)的影響。方法將90例急性期腦梗死患者隨機分為觀察組(45例)和對照組(45例)。對照組采用常規(guī)抗血小板聚集、改善循環(huán)治療，觀察組在對照組治療基礎(chǔ)上加服補陽還五湯。采用EISA法測定兩組患者治療前后血清GDF-15水平，以治療前及治療后1個月、3個月MRS量表評分為指標(biāo)，比較兩種治療方法的療效差異。結(jié)果兩組治療前血清GDF-15濃度與殘疾程度(MRS)量表評分呈正相關(guān)(觀察組：r=0.419，P=0.004；治療組r=0.495，P=0.003)；治療后GDF-15水平同治療組相比差異有統(tǒng)計學(xué)意義 (P<0.05)；觀察組治療后1個月、3個月總有效率分別為80%、84%；對照組分別為57%、62%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)論急性腦梗死患者血清GDF-15與疾病嚴(yán)重程度相關(guān)，補陽還五湯對急性期腦梗死患者的恢復(fù)有療效，能顯著降低血清GDF-15水平，提高急性腦梗死的治療總有效率及遠(yuǎn)期療效。

關(guān)鍵詞：急性腦梗死；生長分化因子-15；補陽還五湯；MRS量表評分

作者單位：廣西壯族自治區(qū)柳州市中醫(yī)院(廣西柳州 545001)

急性腦梗死(ACI)是導(dǎo)致患者死亡的重大疾病之一，早期診斷和及時干預(yù)治療對減輕腦組織損傷、降低急性腦梗死相關(guān)死亡的危險性至關(guān)重要。血液標(biāo)志物因其快速、便捷，對急性腦梗死預(yù)后的評估價值有望超過現(xiàn)有的其他臨床手段。近年國外研究提示，血清生長分化因子-15(GDF-15)作為一種急性腦梗死的生物標(biāo)志物，能獨立預(yù)測急性腦梗死的預(yù)后[1]。本課題組采用補陽還五湯治療ACI患者，探討其作用機制，現(xiàn)報道如下。

1資料與方法

1.1臨床資料選擇2012年1月—2014年7月在我院腦病科住院的氣虛血瘀型急性腦梗死患者90例，按隨機數(shù)字表分為觀察組和對照組。觀察組45例，男32例，女13例；年齡33歲～79歲(70.66歲±10.24歲)；病程1.5 h～6.0 h(4.36 h±1.37 h)；病灶在左側(cè)大腦27例，右側(cè)大腦18例；基底節(jié)區(qū)腦梗死34例，其他部位腦梗死11例。對照組45例，男30例，女15例；年齡45歲～72歲(71.08歲±10.31歲)；病程2 h～6 h(4.55 h±1.29 h)；病灶在左側(cè)大腦26例，右側(cè)大腦19例；基底節(jié)區(qū)腦梗死31例，其他部位腦梗死14例。兩組患者一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

所有病例符合第四屆腦血管會議急性缺血性腦梗死診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]，為首次發(fā)病；在發(fā)病6 h內(nèi)到我院住院；對本研究知情同意；均無合并冠心病及其他系統(tǒng)嚴(yán)重疾病。中醫(yī)證候分型及積分標(biāo)準(zhǔn)參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[3]，主癥：半身不遂，口舌歪斜，言語謇澀或不語，感覺減退或消失；次癥：面色晄白，氣短乏力，自汗出；舌脈：舌質(zhì)暗淡，舌苔白膩或有齒痕，脈沉細(xì)。具備主癥2項、次癥1項以上，參照舌脈可辨證。

1.2觀察指標(biāo)

1.2.1標(biāo)本采集入院當(dāng)天(即發(fā)病當(dāng)天)及治療1個月后分別采靜脈血3 mL，置于普通干燥試管，室溫靜置1 h后3 000 r/min離心15 min分離血清，-80℃凍存待批量檢測。

1.2.2殘疾程度(MRS)量表評分發(fā)病當(dāng)天及治療后1個月、3個月對患者進行MRS量表評分。

1.2.3血清GDF-15檢測采用ELISA法檢測治療前后血清GDF-15。試劑購于北京晶美生物工程公司。

1.3治療方法

1.3.1對照組住院期間按腦卒中內(nèi)科常規(guī)處理，進行對癥治療及支持治療，監(jiān)控、調(diào)整腦血管病的危險因素。除規(guī)定用藥外，試驗期間不得使用任何影響本病療效評價的治療方法(支架植入等)。

1.3.2觀察組對照組治療基礎(chǔ)上加服補陽還五湯，按照《醫(yī)林改錯》中補陽還五湯的配伍比例，組方：黃芪120 g，赤芍5 g，當(dāng)歸尾6 g，川芎3 g，桃仁9 g，紅花9 g，地龍3 g。委托我院中藥制劑室進行加工，并對其pH值、比重、衛(wèi)生學(xué)等進行檢測。每日1劑，早晚各1次。療程為30 d。

1.4療效標(biāo)準(zhǔn)按照中華神經(jīng)科學(xué)會1995年全國第4屆腦血管病會議評分標(biāo)準(zhǔn)[2]，按照MRS量表評分減少程度分為基本治愈、顯著進步、進步和無效或惡化4個等級。評分減少(%)=[(入院評分-治療后1個月或3個月評分)/入院評分]×100%。

2結(jié)果

2.1兩組治療前后血清GDF-15含量兩組患者入院當(dāng)天GDF-15水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，治療1個月后顯著降低(P<0.05)，觀察組與對照組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。詳見表1。

表1　兩組患者血清GDF-15水平(±s)

2.2兩組治療前后MRS量表評分兩組患者入院當(dāng)天MRS量表評分無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，治療1個月后，MRS量表評分均顯著降低(P<0.05)，觀察組與對照組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義；治療后3個月，觀察組MRS量表評分較對照組顯著降低。詳見表2。

表2　兩組患者MRS量表評分(±s)　分

2.3入院當(dāng)天血清GDF-15水平與MRS量表評分的相關(guān)性兩組入院當(dāng)天血清GDF-15水平均與MRS量表評分呈正相關(guān)。詳見表3。

表3　血清GDF-15水平與MRS量表評分的相關(guān)性

2.4兩組治療后1個月臨床療效兩組總有效率比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=5.184，P=0.023)。詳見表4。

表4　兩組治療后1個月臨床療效

2.5兩組治療后3個月臨床療效兩組總有效率比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=5.682，P=0.017)。詳見表5。

表5　兩組治療3個月臨床療效

3討論

王清任認(rèn)為半身不遂者“元氣既虛，氣必不能達于血管，血管無氣，必停而為瘀”；因虛致瘀，瘀阻腦絡(luò)為決定中風(fēng)發(fā)生發(fā)展的主因，并貫穿于整個發(fā)病階段。中風(fēng)患者表象是風(fēng)，病因病機是瘀血，治風(fēng)先治血，故益氣活血為本病的主要治療原則。補陽還五湯是治療氣虛血瘀型腦梗死的效驗良方之一，出自清代名醫(yī)王清任的《醫(yī)林改錯》，該方標(biāo)本配伍，以黃芪為君，補益中氣，調(diào)整血脈，治其本；輔以當(dāng)歸、赤芍、川芎活血祛瘀，治其標(biāo)。桃仁、紅花二者皆入心、肝二經(jīng)，相須而用，入心則可散血中之滯，入肝則可理血中之壅，是活血通脈化瘀的常用藥對。另外，地龍為血肉有情之品，通絡(luò)效強。諸藥合用，臟氣得充、血脈得通、氣血調(diào)和，從而達到益氣活血、扶正祛邪、標(biāo)本同治的目的。

急性腦梗死后患者功能狀態(tài)對長期生存具有較大影響，改良Rankin 量表為目前較為公認(rèn)的腦卒中預(yù)后預(yù)測量表，許多研究報道腦梗死后3個月或6個月的MRS量表評分是患者長期生存重要的預(yù)后因素[4-6]。對于MRS量表評分分值高的患者更早的積極干預(yù)可能有助于改善預(yù)后[7]。

GDF-15是轉(zhuǎn)化生長因子β(TGF-β)超家族成員之一，具有促凋亡、抗腫瘤、保護心腦血管等作用，血清和血漿中的含量無血細(xì)胞依賴性，穩(wěn)定且易于檢測[8，9]。主要參與調(diào)節(jié)器官生長、 分化及組織修復(fù)等多種生物學(xué)過程，發(fā)揮抗炎癥反應(yīng)、抗細(xì)胞凋亡和血管內(nèi)皮保護等作用。在健康成人體內(nèi)，GDF-15在胎盤和前列腺中高表達，在腎臟和胰腺中可檢測到表達，在其他組織和器官中表達量很低或幾乎不表達，具有明顯的組織特異性。在多種病理狀態(tài)下血清中表達顯著上調(diào)[10]。國外研究報道GDF-15能反映ACI嚴(yán)重程度，而且對ACI的轉(zhuǎn)歸有提示作用，將有望作為獨立的急性缺血性腦卒中的生物學(xué)標(biāo)記物應(yīng)用于臨床[11，12]。

本研究結(jié)果亦提示急性腦梗死患者血清GDF-15與疾病嚴(yán)重程度相關(guān)，補陽還五湯對急性期腦梗死患者的恢復(fù)有著較好的療效，能顯著降低血清GDF-15水平，提高急性腦梗死的治療總有效率。

參考文獻：

[1]Worthmann H，Kempf T，Widera C，et al.Growth differentiation factor 15 plasma levels and outcome after ischemic stroke[J].Cerebrovasc Dis，2011，32(1)：72-78.

[2]中華神經(jīng)科學(xué)會，中華神經(jīng)外科學(xué)會.腦血管疾病分類(1995)[J].中華神經(jīng)科雜志，1996，29(6)：376.

[3]中華人民共和國衛(wèi)生部.中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)[M].北京：中國醫(yī)藥科技出版社，2002：163-168.

[4]Eriksson M，Norrving B，Terént A，et al.Functional outcome 3 months after stroke predicts long-term survival[J].Cerebrovasc Dis，2008，25(5)： 423-429.

[5]Slot KB，Berge E，Dorman P，et al.Impact of functional status at sixmonths on long term survival in patients with ischaemic stroke：Prospective cohort studies[J].BMJ，2008，336( 7640)： 376-379.

[6]黃如訓(xùn)，郭玉璞.2000年廣州全國腦血管病專題研討會腦卒中的分型分期治療建議草案[J].中國神經(jīng)精神疾病雜志，2001，27(1)：73-75.

[7]孫沖，徐迪榮，李碧磊.改良 Rankin 量表在急性大面積腦梗死長期生存的預(yù)后價值[J].醫(yī)學(xué)研究雜志，2012，41(12)：179-182.

[8]Ago T，Sadoshima J.GDF-15，a cardioprotective TGF-β super-family protein[J].Cire Res，2006，98(3)：294-297.

[9]Brown DA，Bauskin AR，F(xiàn)airlie WD，et al.Antibody-based approach to high-volume genotyping for MIC-I polymorphism[J].Biotechniques，2002，33(1)：118-124.

[10]Asne RB，David ABn，Tamara Ker，et al.Role of macrophage inhibitory cytokine-1 in tumorigenesis and diagnosis of cancer[J].Cancer Res，2006，66(10)：4983-4986.

[11]Gr?schel K，Schnaudigel S，Edelmann F，et al.Growth-differentiation factor-15 and functional outcome after acute ischemic stroke[J].J Neurol，2012 ，1(10)：1-5.

[12]Schindowski K，von Bohlenund Halbach O，Strelau J.Regulation of GDF-15，a distant TGF-β superfamily member，in a mouse model of cerebral ischemia[J].Cell Tissue Res，2011，343(2)：399-409.

(本文編輯王雅潔)

The Influence of Buyang Huanwu Decoction on Prognosis and Serum Growth Differentiation Factor-15 Levels in Patients with Acute Cerebral Infarction

Wei Bingxin，Lu Changjun，Lu Junlei，Zhao Shiliang，Wang Shaozhou，Xu Zhen

Liuzhou Hospital of Traditional Chinese Medicine，Liuzhou 545001，Guangxi，China

Corresponding Author:Lu Changjun

Abstract：ObjectiveTo investigate the effects of Buyang Huanwu decoction(BHD)on the prognosis and the levels of serum growth differentiation factor-15(GDF-15) in patients with acute cerebral infarction(ACI).MethodsNinety patients with ACI were randomly divided into two groups：The control group(n=45) treated with routine treatment，and the treatment group(n=45)treated with BHD plus routine treatment.The levels of serum GDF-15 were detected using ELISA pre- and post-treatment.Modified Rankin Scale(MRS)was used to evaluate the severity pre-treatment and after 1 month and 3 months of treatment.ResultsThe levels of serum GDF-15 were positively correlated with MRS scores post-treatment (treatment group: r=0.419，P=0.004；control group: r=0.495，P=0.003).There was a statistically significant difference in serum GDF-15 levels between two groups post-treatment (P<0.05).The total clinical effective rate were 80% and 84% in treatment group，which was significantly higher than that in control group after 1 month and 3 months of treatment(57% and 62%，P<0.05).Conclusion The serum GDF-15 level is correlated with the severity of ACI in patients with ACI.BHD can decrease the serum GDF-15 level and improve the prognosis in patients with ACI.

Key words：acute cerebral infarction； growth differentiation factor-15； Buyang Huanwu decoction； Modified Rankin Scale scores

收稿日期：(2015-01-12)

通訊作者：盧昌均，E-mail：lchj477@tom.com

中圖分類號：R743R289

文獻標(biāo)識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1672-1349.2015.13.005

文章編號：1672-1349(2015)13-1486-03

基金項目：廣西中醫(yī)藥管理局中醫(yī)藥科技專項課題(No.GZPT1255)；廣西科技攻關(guān)課題(No.桂科攻1355005-4-5)；柳州市應(yīng)用技術(shù)研究與開發(fā)計劃項目(No.2013F010401)