雙黃益智湯對血管性癡呆患者血漿腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子的影響

趙玉廣，趙欣廷，王海龍，喬欽增

雙黃益智湯對血管性癡呆患者血漿腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子的影響

趙玉廣1，趙欣廷1，王海龍2，喬欽增3

摘要：目的 探討雙黃益智湯方對血管性癡呆患者血漿腦源性神營養(yǎng)因子水平(BDNF)的影響。方法將102例血管性癡呆患者隨機分為治療組和對照組，治療組52例，對照組50例。治療組口服雙黃益智湯，對照組口服茴拉西坦和尼莫地平，治療12周。觀察治療前后的中醫(yī)證候評分及血漿BDNF水平后變化。結(jié)果治療前兩組一般情況比較無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療后比較，治療組中醫(yī)證候積分改善優(yōu)于對照組(P<0.05)。治療后6周，治療組血漿BDNF水平高于治療前(P<0.05)；治療后12周兩組血漿BDNF水平均高于治療前(P<0.05)，治療組血漿BDNF水平為(412.03±231.52)pg/mL，對照組(365.41±228.17)pg/mL，治療組高于對照組(P<0.05)。結(jié)論雙黃益智湯可以有效改善血管性癡呆患者中醫(yī)證候積分，提高血漿BDNF水平。

關(guān)鍵詞：血管性癡呆；雙黃益智湯；腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子

腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)是神經(jīng)營養(yǎng)因子家族成員之一，主要生物作用是維持和促進神經(jīng)細胞的生長和分化，改善學(xué)習(xí)和記憶能力[1]。血管性癡呆(VD)是老年癡呆的常見類型之一，主要繼發(fā)于缺血性腦血管病。與阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)不同，血管性癡呆常繼發(fā)于缺血性腦血管病，表現(xiàn)為波動性病程或階梯式惡化，療效及預(yù)后相對較好，早期診斷和早期治療很有意義[1，2]。關(guān)于血管性癡呆與腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子的研究很多，但有關(guān)中醫(yī)治療對血管性癡呆患者血漿BDNF水平的研究少有報道。本研究旨在探討中藥組方雙黃益智湯對血管性癡呆患者BDNF水平的影響。

1資料與方法

作者單位：1.河北省邢臺縣醫(yī)院(河北邢臺 054000)；2.河北省巨鹿縣醫(yī)院；3.河北省民政總醫(yī)院

1.1研究對象選擇邢臺縣醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科和康復(fù)科2010年3月—2014年1月的住院和門診血管性癡呆患者102例，隨機分為治療組和對照組。治療組52例，男28例，女24例。對照組50例，男24例，女26例。兩組患者在年齡、性別、體重指數(shù)、吸煙史、受教育情況、高血壓病史或糖尿病史方面均衡性良好(見表1)。

所有血管性癡呆患者符合2002年中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會的血管性癡呆斷標(biāo)準(zhǔn)。中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn)及分級量化辨證標(biāo)準(zhǔn)參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》中的“中藥新藥治療老年期癡呆的臨床研究指導(dǎo)原則”。血管性癡呆主癥為：智能減退；次癥：表情呆滯，沉默少言，頭暈耳鳴，腰膝酸軟，自汗，倦怠乏力，面色晦暗，唇甲紫暗，舌質(zhì)暗淡或有瘀點、瘀斑，脈搏細或沉細。血管性癡呆的中醫(yī)學(xué)診斷以腎精虧虛、氣虛血瘀為標(biāo)準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)，符合癡呆診斷標(biāo)準(zhǔn)；符合血管性癡呆診斷標(biāo)準(zhǔn)；中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)屬腎精虧虛，氣虛血瘀；年齡40歲～80歲；自愿參加臨床試驗并且簽署知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)，其他類型的癡呆；癡呆終末期患者或不能口服藥物的患者；中醫(yī)辨證不屬于腎精虧虛，氣虛血瘀證；伴有嚴(yán)重神經(jīng)功能缺損者，如各種失語、失認(rèn)等；精神病患者；合并循環(huán)系統(tǒng)或造血系統(tǒng)等嚴(yán)重原發(fā)性疾病者；過敏體質(zhì)及對多種藥物過敏者；不愿意合作者。終止試驗標(biāo)準(zhǔn)，服藥過程中，出現(xiàn)過敏反應(yīng)或嚴(yán)重不良反應(yīng)者；試驗期間患者認(rèn)知損害加重有可能發(fā)生危險事件；自行服用了本研究治療以外的對認(rèn)知有影響作用的其他藥物；各種原因?qū)е聼o法繼續(xù)治療者。

1.2研究方法

1.2.1治療方法雙黃益智湯基本組方為：黃芪、黃精、女貞子、益智仁、銀杏葉、水蛭、丹參、石菖蒲、川芎、廣郁金、陳皮、茯苓、姜半夏、明天麻、三七、桃仁。采用山東華源YFDX208型自動煎藥機浸泡煎后分裝200 mL，每日2次，每次1袋。對照組口服茴拉西坦(西安海欣制藥有限公司，每片100 mg，國藥準(zhǔn)字H20020572)200 mg，1日3次；尼莫地平30 mg(拜耳醫(yī)藥保健有限公司，每片30 mg，國藥準(zhǔn)字H20003010)，1日3次。12周為1療程，用藥觀察1個療程。

1.2.2觀察指標(biāo)中醫(yī)證候積分評定參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》。血漿BDNF濃度測定，于治療前、治療6周和治療12周分別抽取晨起空腹靜脈血5 mL，采血管用乙二胺四乙酸鈉抗凝管，以3 000 r/min離心15 min，血漿置-70 ℃冰柜備檢。采用雙抗夾心酶聯(lián)免疫吸附試驗法檢測血漿BDNF濃度，試劑盒由美國RD公司提供。嚴(yán)格按試劑盒說明書操作。

2結(jié)果

2.1兩組患者一般情況(見表1)兩組患者在年齡、性別、體重指數(shù)、吸煙史、受教育情況、高血壓病史和糖尿病史等方面比較無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

表1　兩組受試者一般情況比較

2.2兩組治療前后中醫(yī)證候積分(見表2)治療前兩組中醫(yī)證候積分比較無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后比較，治療組中醫(yī)證候積分低于對照組(P<0.05)。

表2　兩組治療前后中醫(yī)證候積分(±s)　分

2.3兩組治療前后血漿BDNF水平(見表3)兩組患者治療前血漿BDNF水平比較無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。與治療前比較，治療組第6周、第12周血漿BDNF水平高于治療前(P<0.01)，第6周與第12周比較無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；對照組第6周血漿BDNF水平與治療前比較無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，第12周高于治療前(P<0.05)，第6周與第12周比較無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。兩組間比較，治療第6周和第12周治療組BDNF水平均高于對照組(P<0.05)。

pg/mL

3討論

血管性癡呆是指由腦血管因素導(dǎo)致腦組織損害而產(chǎn)生的癡呆綜合征，主要臨床表現(xiàn)為學(xué)習(xí)、記憶等高級神經(jīng)認(rèn)知功能障礙，是老年癡呆的常見類型之一，嚴(yán)重影響老年人的正常生活。血管性癡呆主要繼發(fā)于缺血性腦血管病，常表現(xiàn)為波動性病程或階梯式惡化，與其他類型癡呆相比，治療療效及預(yù)后相對較好，早期診斷和早期治療很有意義[1-3]。血管性癡呆在中醫(yī)學(xué)上稱為“呆病”“愚癡”“白癡”“武癡”等，病位在腦，病本在腎，與臟腑關(guān)系密切。中醫(yī)學(xué)上認(rèn)為血管性癡呆主要病因為思慮、抑郁、悲傷和易怒等不良情志傷腦，腦神紊亂，或不良生活習(xí)慣引起血瘀津停、毒濁內(nèi)蘊、濕瘀痰郁、痰瘀蒙竅，進而引起氣血運行失常，臟腑功能紊亂，主要表現(xiàn)為腎精虧虛，患者氣血不足，血瘀及痰瘀阻竅，導(dǎo)致血管性癡呆[4，5]。

本研究自擬雙黃益智湯有益氣化瘀開竅、益腎醒腦的功效，其中黃芪主要功效補氣固表，有效成分黃芪總苷有抗氧化作用，可提高血管性癡呆小鼠SOD水平，降低MDA、一氧化氮水平，改善小鼠的學(xué)習(xí)記憶能力，對自然衰老大鼠的海馬、紋狀體等部位的M膽堿受體數(shù)目有上調(diào)作用。丹參主要功效是活血化瘀，清心除煩，丹參可調(diào)節(jié)血栓素B2(TXB2)和前列腺素E2(PGE2)的平衡，抑制內(nèi)皮素的產(chǎn)生，增加血漿NO濃度，促進毛細血管開放、擴張微動脈、增加腦微循環(huán)的血液流量。丹參含有丹參酸和丹參酮，研究表明這兩種物質(zhì)可以提高三磷酸腺苷水平，減少細胞色素釋放，降低氧自由基生成，對細胞內(nèi)鈣濃度有降低作用，能有效抑制神經(jīng)細胞凋亡。動物試驗表明這兩種物質(zhì)能改善血管癡呆大鼠的學(xué)習(xí)記憶功能，縮短空間探索和定位續(xù)航實驗的逃避潛伏期，提高安全逃避頻率。銀杏葉能促進血管性癡呆大鼠海馬PSD-蛋白表達，抑制海馬腦組織神經(jīng)元凋亡，提高大鼠的學(xué)習(xí)能力。石菖蒲有芳香化濕、化濁祛痰和開竅寧神的功效。川芎主要功效為活血行氣，主要成分川芎嗪可提高血管性癡呆大鼠的學(xué)習(xí)記憶能力，保護損傷的海馬神經(jīng)元，提高中樞神經(jīng)乙酰膽堿活性。三七具有活血和止血雙重調(diào)節(jié)作用，具有降血脂、抗炎、抗氧化作用，能清除自由基，保護腦組織。桃仁的主要功效是活血祛瘀，研究發(fā)現(xiàn)其有效成分能增加腦血流量，減輕腦血流阻力，抑制血小板聚集，提高纖溶活性[6-9]。組方合用產(chǎn)生益氣化瘀開竅、益腎填精的功效。雙黃益智組方可以有效降低中醫(yī)證候積分，改善血管性癡呆患者臨床癥狀。

BDNF是神經(jīng)營養(yǎng)因子家族主要成員之一，是一種120個氨基酸組成的堿性蛋白，1982年首次由豬腦提純。BDNF主要分布于皮質(zhì)、下丘腦、紋狀體、杏仁核和海馬等部位。主要生物作用是與腦功能調(diào)節(jié)有關(guān)，對神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育有重要作用；能改善神經(jīng)元的活性；在神經(jīng)損傷時對神經(jīng)元存活起保護作用，減少神經(jīng)元死亡；可以調(diào)節(jié)突觸的可塑性和記憶，易化長時程效應(yīng)。腦發(fā)生缺血性損傷后BDNF表達增加，拮抗興奮性氨基酸的毒性作用，阻止細胞內(nèi)鈣的釋放及鈣內(nèi)流，穩(wěn)定了細胞內(nèi)鈣濃度； BDNF有效減輕自由基引起的缺性腦損傷，抑制腦細胞凋亡，減少缺血性損傷區(qū)腦梗死的體積。臨床實踐中BDNF對腦功能的主要作用是改善病理狀態(tài)下減退的學(xué)習(xí)和記憶能力，所以提高BDNF水平對血管性癡呆治療有重要意義[10，11]。

本研究顯示自擬中藥組方雙黃益智湯可以有效提高血漿BDNF水平，這可能與其治療血管性癡呆的藥理作用有關(guān)，治療后增高的BDNF保護存活腦組織細胞，減輕缺血性損傷，促進學(xué)習(xí)和記憶能力的提高，減輕癡呆癥狀。選用外周血BDNF為觀察指標(biāo)，較腦內(nèi)BDNF水平檢測便于操作。

中藥組方雙黃益智湯可以有效改善血管性癡呆患者中醫(yī)證候積分，提高血漿BDNF水平。

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(本文編輯王雅潔)

Effect of Shuanghuang Yizhi Decoction on Plasma Brain-derived Neurotrophic Factor in Patients with Vascular Dementia

Zhao Yuguang，Zhao Xinting，Wang Hailong，Qiao Qinzeng

Xingtai County Hospital of Hebei，Xingtai 054000，Hebei，China

Abstract：ObjectiveTo investigate the effect of Chinese herbal decoction on plasma brain-derived neurotrophic factor (BDNF)in patients with vascular dementia.MethodsOne hundred and two patients with vascular dementia were randomly divided into two groups：The control group(n=50) treated with aniracetam and nimodipine，and the treatment group(n=52)treated with Shuanghuang Yizhi decoction(SYD)for 12 weeks.The changes of traditional Chinese medicine(TCM)syndrome scores and the plasma BDNF levels were observed before and after treatment.ResultsThe TCM syndrome scores in treatment group were lower than that in control group after treatment(P<0.05).After treatment of 6 weeks，the plasma BDNF levels in treatment group were higher than that of before treatment(P<0.05).After treatment of 12 weeks，the plasma BDNF levels in treatment group were higher than that in control group(412.03 pg/mL±231.52 pg/mL vs 365.41 pg/mL±228.17 pg/mL，P<0.05).Conclusion SYD can increase the plasma BDNF levels in patients with vascular dementia and reduce TCM syndrome scores.

Key words：vascular dementia；Shuanghuang Yizhi decoction； brain-derived neurotrophic factor

收稿日期：(2014-08-12)

中圖分類號：R749R289

文獻標(biāo)識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1672-1349.2015.13.007

文章編號：1672-1349(2015)13-1492-03

基金項目：河北省邢臺市科技計劃項目(No.2013ZC210)