氟尿嘧啶緩釋劑在腹腔鏡局部進(jìn)展期結(jié)直腸癌手術(shù)中應(yīng)用的臨床研究

韓曉風(fēng)，　謝德紅，　王云雷

作者單位： 100043　北京，首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽醫(yī)院　西區(qū)普外科

第一作者： 韓曉風(fēng)，男，主治醫(yī)生，碩士，研究方向：胃腸道腫瘤的微創(chuàng)治療，E-mail：hxf0833@163.com

氟尿嘧啶緩釋劑在腹腔鏡局部進(jìn)展期結(jié)直腸癌手術(shù)中應(yīng)用的臨床研究

韓曉風(fēng)，謝德紅，王云雷

作者單位： 100043北京，首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽醫(yī)院西區(qū)普外科

第一作者： 韓曉風(fēng)，男，主治醫(yī)生，碩士，研究方向：胃腸道腫瘤的微創(chuàng)治療，E-mail：hxf0833@163.com

【摘要】目的評價腹腔鏡手術(shù)中局部植入氟尿嘧啶緩釋劑對局部進(jìn)展期結(jié)直腸癌腹腔鏡手術(shù)的治療作用。方法對60例局部進(jìn)展期(T4N0M0及Ⅲ期)結(jié)直腸癌患者行腹腔鏡結(jié)直腸癌根治性手術(shù), 分為治療組(n=29)：術(shù)中局部植入氟尿嘧啶緩釋劑600 mg；對照組(n=31)：術(shù)中以氟尿嘧啶注射液1 000 mg沖洗腹腔。兩組患者術(shù)后化療方案相同?；仡櫺苑治鰞山M患者的局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移例數(shù)以及3年生存率。結(jié)果治療組的1年、3年局部復(fù)發(fā)率和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率以及1年、3年生存率均優(yōu)于對照組(P<0.05)。 結(jié)論術(shù)中局部植入氟尿嘧啶緩釋劑可降低腹腔鏡局部進(jìn)展期結(jié)直腸癌術(shù)后局部復(fù)發(fā)率, 并可提高3年生存率。

【關(guān)鍵詞】氟尿嘧啶緩釋劑;局部進(jìn)展期結(jié)直腸癌;腹腔鏡手術(shù)；局部復(fù)發(fā);遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移

Clinical research on the effects of intraoperative intraperitoneal chemotherapy with sustained-release 5-fluorouracil for laparoscopic treatment of locally advanced colorectal cancerHANXiaofeng,XIEDehong,WANGYunlei.(DepartmentofGeneralSurgery,BeijingChaoyangHospitalAffiliatedtoCapitalMedicalUniversity,Beijing100043,China)

Correspondingauthor:HANXiaofeng,E-mail:hxf0833@163.com

Abstract：ObjectiveTo assess the effects of intraoperative intraperitoneal chemotherapy with sustained release 5-fluorouracil for inplantation for the laparoscopic treatment of locally advanced colorectal cancer.MethodsA total of 60 patients with locally advanced primary colorectal cancer (T4N0M0 and stage Ⅲ) undergoing laparoscopic radical resection were divided into treatment group (n=29,intraoperative intraperitoneal chemotherapy with 600 mg sustained release 5-fluorouracil) and control group(n=31,intraoperative intraperitoneal flushing with 1 000 mg 5-fluorouracil injection).Both groups received the same postoperative chemotherapy regime.The 3-year survival rate, local recurrence rate and distant metastasis rate were retrospectively analysed.ResultsThe 3-year survival rate and local recurrence rate were more favorable in treatment group than those in control group(P<0.05),while there was no significant difference in distant metastasis rate between these two groups (P>0.05).ConclusionsIntraoperative intraperitoneal chemotherapy with sustained release 5-fluorouracil may decrease postoperative local recurrence rate and increase 3-year survival rate of locally advanced colorectal cancer.

Keywords：sustained-release 5-fluorouracil;locally advanced colon cancer;laparoscopic surgery;local recurrence;distant metastasis

局部進(jìn)展期的結(jié)直腸癌手術(shù)后復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移率較高, 預(yù)后較差。結(jié)直腸癌術(shù)后局部復(fù)發(fā)容易出現(xiàn)在腫瘤剝離面、鄰近臟器和局部淋巴結(jié)，多由于手術(shù)中未能完全切除肉眼不能看到的微小癌灶所致[1]。為此，臨床上已采取多種治療方法來相應(yīng)減少結(jié)直腸癌術(shù)后的局部復(fù)發(fā)，其中包括術(shù)中局部植入氟尿嘧啶(5-Fu)化療。5-Fu是結(jié)直腸癌化療的常用經(jīng)典藥物，但由于其的血漿半衰期很短，只有10 min，無法持續(xù)、有效發(fā)揮作用。故術(shù)中局部植入氟尿嘧啶緩釋劑是近年來治療局部進(jìn)展期結(jié)直腸癌的較新方法，它具有腹腔內(nèi)區(qū)域給藥與緩釋釋放藥效的雙重效果。另外，目前腹腔鏡手術(shù)已經(jīng)廣泛應(yīng)用于局部進(jìn)展期結(jié)直腸癌的治療，在腹腔鏡術(shù)中應(yīng)用氟尿嘧啶緩釋劑是否能提高治療的療效，故我們回顧性分析了60例腹腔鏡手術(shù)治療局部進(jìn)展期(T4N0M0及Ⅲ期) 結(jié)直腸癌的治療體會，對腹腔鏡術(shù)中局部置入氟尿嘧啶緩釋劑的療效進(jìn)行臨床評估。

1資料與方法

1.1一般資料收集2008年6月至2010年8月期間在我院普外科行腹腔鏡結(jié)直腸癌根治術(shù)的60例局部進(jìn)展期結(jié)直腸癌(T4N0M0及Ⅲ期)，男27例，女33例，年齡29～82歲，中位年齡61歲。病例分為兩組：治療組29例，其中升結(jié)腸癌10例，橫結(jié)腸癌3例，降結(jié)腸癌5例，乙狀結(jié)腸癌5例，直腸癌6例；行腹腔鏡輔助右半結(jié)腸癌根治術(shù)11例，腹腔鏡輔助橫結(jié)腸癌根治術(shù)2例，腹腔鏡輔助左半結(jié)腸癌根治術(shù)5例，腹腔鏡輔助乙狀結(jié)腸癌根治術(shù)5例，腹腔鏡輔助直腸癌根治術(shù)(Dixon)3例，腹腔鏡直腸癌根治術(shù)(Miles)3例；術(shù)中局部植入氟尿嘧啶緩釋劑600 mg。對照組31例，其中升結(jié)腸12例，橫結(jié)腸4例，降結(jié)腸癌8例，乙狀結(jié)腸癌3例，直腸癌4例；行腹腔鏡輔助右半結(jié)腸癌根治術(shù)13例，腹腔鏡輔助橫結(jié)腸癌根治術(shù)3例，腹腔鏡輔助左半結(jié)腸癌根治術(shù)8例，腹腔鏡輔助乙狀結(jié)腸癌根治術(shù)3例，腹腔鏡輔助直腸癌根治術(shù)(Dixon)1例，腹腔鏡直腸癌根治術(shù)(Miles)3例；術(shù)中以氟尿嘧啶注射液1 000 mg 沖洗腹腔。兩組患者術(shù)后化療方案相同。兩組臨床資料經(jīng)χ2檢驗，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

1.2治療方法對照組及治療組患者切除腫瘤后將根據(jù)腫瘤不同部位將氟尿嘧啶緩釋劑植入或播散于可能有淋巴轉(zhuǎn)移的區(qū)域和可疑亞臨床腫瘤病灶區(qū)域。治療組600 mg 5-Fu中250 mg植于腸系膜血管根部，200 mg植于腫瘤剝離面, 150 mg播散于鄰近器官表面。對照組將1 000 mg 5-Fu注射液留置于腹腔內(nèi)。所有患者在手術(shù)后3周內(nèi)開始化療，采用FOLFOX7化療方案。術(shù)后檢查包括體檢、血液檢查、腸鏡、胸片及腹部CT；局部復(fù)發(fā)指術(shù)后復(fù)發(fā)出現(xiàn)在吻合口、腫瘤剝離面、鄰近器官和局部淋巴結(jié)；遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移指術(shù)后復(fù)發(fā)出現(xiàn)在肝臟、腹膜表面及腹腔外器官。

1.3統(tǒng)計學(xué)方法應(yīng)用SPSS11.0軟件，對兩組患者的術(shù)后并發(fā)癥、毒副反應(yīng)、術(shù)后復(fù)發(fā)率及轉(zhuǎn)移率進(jìn)行比較，采用t檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1術(shù)后并發(fā)癥比較兩組病例術(shù)后發(fā)生化學(xué)性腹膜炎、切口感染和裂開、吻合口瘺、腹腔膿腫以及粘連性腸梗阻等并發(fā)癥情況詳見表1, 并發(fā)癥發(fā)生率兩組經(jīng)統(tǒng)計學(xué)比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義 (P>0.05) 。

表1　術(shù)后并發(fā)癥的比較(n，%)

2.2毒副反應(yīng)比較由表2可見,兩組病例在骨髓抑制、肝功能異常和腎功能異常等方面相比較差異均無顯著性(P>0.05) 。

表2　毒副反應(yīng)的比較(n，%)

2.3術(shù)后復(fù)發(fā)率及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率由表3可見, 兩組病例1年復(fù)發(fā)率、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05) ；治療組相對于對照組的3年復(fù)發(fā)率、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。表4可見，兩組病例1年生存率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05) ；治療組3年生存率好于對照組(P<0.05)。

表3　術(shù)后1、3年局部復(fù)發(fā)率與遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率的比較(n，%)

表4　3年生存率的比較(n，%)

3討論

結(jié)直腸癌是全球發(fā)病率很高的腫瘤之一。美國2013年新發(fā)病例數(shù)為136 830例，死亡50 310例[1]。Ⅱ～Ⅲ期結(jié)腸癌根治性手術(shù)中約有30%～40%復(fù)發(fā)，多發(fā)生在首次手術(shù)后6～24個月[1-3]。手術(shù)后復(fù)發(fā)是影響生存率的主要原因。所以，防止手術(shù)后局部復(fù)發(fā)是目前臨床研究熱點。

原發(fā)腫瘤被切除后，殘存于腹腔內(nèi)的癌細(xì)胞將在24 h內(nèi)發(fā)生動力學(xué)改變，此時腹腔內(nèi)脫落或殘余的腫瘤細(xì)胞分裂增殖速度加快[2-3]。這可能是導(dǎo)致手術(shù)后復(fù)發(fā)的原因。因此，術(shù)中或術(shù)后早期及時給予有效化療藥物，才能有效防止術(shù)后復(fù)發(fā)可能。有研究[4-6]顯示，術(shù)中或術(shù)后早期是最佳的化療時機(jī)，轉(zhuǎn)移灶的腫瘤細(xì)胞處于分裂高峰。國內(nèi)馬驂等[7]研究術(shù)中腹腔內(nèi)植入5-氟尿嘧啶緩釋劑對進(jìn)展期胃癌患者的術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率的影響，結(jié)果顯示切口感染率、吻合口瘺與腹膜炎發(fā)生率、腸粘連梗阻率并無增加(P>0.05)，術(shù)后2年局部復(fù)發(fā)率、生存率治療組均優(yōu)于對照組。本研究我們在術(shù)中腹腔內(nèi)植入氟尿嘧啶緩釋劑，并在術(shù)后早期開始全身化療，以達(dá)到降低腫瘤局部復(fù)發(fā)的風(fēng)險。

植入用緩釋氟尿嘧啶為氟尿嘧啶的固體緩釋植入劑, 其氟尿嘧啶的緩慢釋放可持續(xù)15天以上, 可在術(shù)中將藥物給到可能發(fā)生腫瘤細(xì)胞殘留的部位, 在給藥區(qū)域保持較長時間及較高的藥物濃度, 有利于祛除手術(shù)中不能切除的微小轉(zhuǎn)移灶以及腹腔內(nèi)的游離癌細(xì)胞。

5-Fu是大腸癌化療的傳統(tǒng)經(jīng)典藥物[8]，但也有很強(qiáng)的毒副作用。如:胃腸道反應(yīng)、血液系統(tǒng)反應(yīng)和骨髓抑制等[9-10]，通過腹腔局部給藥可減輕上述情況。但由于5-Fu的血漿半衰期很短，只有10 min左右，無法維持有效的血藥濃度、并持續(xù)發(fā)揮其有效作用。已有研究[11]表明，腫瘤細(xì)胞對5-Fu的敏感性是由局部藥物濃度和作用持續(xù)時間決定。為了顯著改善藥物的療效, 我們采用5-Fu緩釋的藥物傳遞系統(tǒng)進(jìn)行給藥。由于其局部植入的給藥方式和穩(wěn)定的緩釋作用，使藥物對腫瘤細(xì)胞的有效作用時間延長，從而更好地發(fā)揮作用[12-14]。另有研究[13]表明，局部植入5-Fu緩釋劑，其局部的藥物濃度可以達(dá)到靜脈用藥的10倍以上，有效藥物濃度可維持在240 h以上。

本組患者在腹腔鏡手術(shù)中使用5-Fu緩釋劑，按原發(fā)腫瘤部位、易被腫瘤侵及的臨近組織及腫瘤容易轉(zhuǎn)移的部位給藥，與傳統(tǒng)的5-Fu腹腔灌洗進(jìn)行對照比較，發(fā)現(xiàn)治療組的3年局部復(fù)發(fā)率、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率以及生存率均明顯優(yōu)于對照組，而術(shù)后并發(fā)癥、毒副作用的差異無統(tǒng)計學(xué)意義。因此我們認(rèn)為在腹腔鏡手術(shù)中行腹腔植入5-Fu緩釋劑可減少術(shù)后遠(yuǎn)期局部復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移率，并未相應(yīng)增加術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生。

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論著

[收稿日期：2014-12-22][本文編輯：李筱蕾]

文章編號：1674-4136(2015)04-0220-03

doi：10.3969/j.issn.1674-4136.2015.04.005