隱丹參酮單劑量和多劑量給藥在大鼠體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)研究

曾 金，王猛猛，沈淑嬌，張志榮，蔣 健*，裘福榮*

（上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院臨床藥理科，上海 201203）

隱丹參酮單劑量和多劑量給藥在大鼠體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)研究

曾 金，王猛猛，沈淑嬌，張志榮，蔣 健*，裘福榮*

（上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院臨床藥理科，上海 201203）

目的評(píng)價(jià)單劑量和多劑量灌胃隱丹參酮（Cryptotanshinone，CTS）的藥動(dòng)學(xué)特征。方法將20只SD雄性大鼠隨機(jī)分為單劑量組（隱丹參酮10 mg/kg，1 d）、多劑量組（隱丹參酮10 mg/kg，每天1次，連續(xù)10 d）給予灌胃后，用LC-MS/MS法測(cè)定血漿中隱丹參酮的濃度。血藥濃度數(shù)據(jù)用DAS 2.0藥代動(dòng)力學(xué)軟件處理，按兩室模型擬合并求算藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)。結(jié)果隱丹參酮單劑量給藥后，Cmax為 （12.16±14.11）ng/mL，Tmax為 （2.88±2.56）h，T1/2為 （3.70±3.50）h，MRT為 （6.69±0.54）h，AUC0～24為 （58.40± 25.73）ng·h/mL；多劑量給藥后，Cav為（1.95±0.61）ng/mL，Tmax為（3.20±2.08）h，T1/2為（7.12±5.06）h，AUCss為（46.74±14.51）ng·h/mL，DF為2.42±0.28。單劑量和多劑量的AUC0～24、Tmax、T1/2差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)論隱丹參酮長(zhǎng)期給藥后無(wú)蓄積風(fēng)險(xiǎn)。

隱丹參酮；單劑量和多劑量；藥代動(dòng)力學(xué)；LC-MS/MS

目前臨床上許多藥物長(zhǎng)期使用會(huì)產(chǎn)生蓄積或耐藥現(xiàn)象，有特殊用途的藥物如抗腫瘤藥、抗病毒藥等出現(xiàn)蓄積現(xiàn)象提高藥物在體內(nèi)的血藥濃度，加大臨床藥物運(yùn)用的危險(xiǎn)性；耐藥將會(huì)降低患者體內(nèi)的藥物濃度，使藥物的治療作用降低甚至消失?？v觀臨床上發(fā)生耐藥現(xiàn)象，究其原因可能是長(zhǎng)期服藥后造成體內(nèi)藥物代謝酶發(fā)生變化，進(jìn)而影響藥物在體內(nèi)的吸收、代謝、排泄等過(guò)程，加速藥物排出體外；而蓄積效應(yīng)的原因則更需要研究，以便更有效的保證臨床用藥的安全可靠。

隱丹參酮（Cryptotanshinone，CTS）是中藥丹參（Salvia miltiorrhiza Bunge）的脂溶性成分之一。丹參味苦，微寒，歸心、肝經(jīng)，具有活血祛瘀、通經(jīng)止痛、清心除煩、涼血消癰等功效。CTS是二萜醌類化合物，是從丹參中提取出的脂溶性混合物丹參酮成分之一，這類化合物在骨架上大多具有三元或四元碳環(huán)的鄰醌或?qū)︴Y(jié)構(gòu)，其特殊結(jié)構(gòu)使其具有抗腫瘤、抗氧化、抗炎、抗菌等活性。在眾多實(shí)驗(yàn)及臨床研究中發(fā)現(xiàn)，CTS單體在抑制細(xì)菌生長(zhǎng)[1]、改善組織炎癥[2-3]、抑制腫瘤增殖[4]、改善腦缺血損傷[5]、治療多囊卵巢綜合征[6]等發(fā)面發(fā)揮了有效的作用，含有CTS的中成藥如丹參酮膠囊、婦炎康片、丹蔞片等在臨床中得到廣泛的運(yùn)用。有關(guān)CTS的單用以及合并用藥等研究已有報(bào)道，然而其劑量研究卻未見(jiàn)實(shí)驗(yàn)報(bào)道。本研究通過(guò)灌胃SD大鼠CTS，評(píng)價(jià)單劑量和多劑量給藥后CTS在健康SD大鼠的藥動(dòng)學(xué)特性，探討單劑量多劑量給藥方式之間是否存在差異，為該藥進(jìn)一步在臨床應(yīng)用提供依據(jù)。

1 材料

1.1 儀器

日本島津LC-20A超高速液相色譜儀 (日本島津公司)：配置二元泵、系統(tǒng)控制器、自動(dòng)進(jìn)樣器、柱溫箱；API 4000-QTRAP型質(zhì)譜儀(美國(guó)ABI/SCIEX公司)：配有電噴霧離子化源(ESI)、大氣壓化學(xué)離子化接口、三重四極桿質(zhì)量分析器以及Analyst 1.5.2數(shù)據(jù)處理軟件；XS-105型十萬(wàn)分之一電子天平 (瑞士 Mettler Toledo公司)；AS20500A型超聲波清洗器(天津奧特賽恩斯儀器有限公司)；Millipore純水系統(tǒng) (美國(guó)Millipore公司)；Thermo超低溫冰箱 (美國(guó)Thermo公司)；WH-3微型旋渦混合儀（上海滬西分析儀器廠有限公司）。

1.2 藥品及試劑

CTS，批號(hào) 110852-200305，規(guī)格 20 mg，純度98%，購(gòu)自中國(guó)藥品生物制品檢定所；內(nèi)標(biāo)（IS）：地西泮 （DZP），批號(hào)115-9302，規(guī)格20 mg，純度100%，購(gòu)自中國(guó)藥品生物制品檢定所。甲醇、乙腈均為色譜純(美國(guó)TEDIA公司)；甲酸、吐溫-80、乙酸銨、無(wú)水乙醇等均為分析純，購(gòu)自中國(guó)醫(yī)藥集團(tuán)總公司；水為去離子水；其它試劑均為分析純。

2 方法

2.1 色譜及質(zhì)譜條件

液相條件：色譜柱Agilent Eclipse XDB-C18（4.6 mm×150 mm，5μm，美國(guó)Agilent Technologies公司）；流動(dòng)相4 mmol/L乙酸銨水溶液-乙腈 (15∶85，v/v)，流速1 mL/min；等度洗脫5 min；進(jìn)樣量20μL；柱溫30℃；進(jìn)樣器溫度4℃。

質(zhì)譜條件：離子檢測(cè)方式多重反應(yīng)監(jiān)測(cè)（MRM）；離子極性正離子（Positive）；離子化方式電噴霧離子化（ESI）；離子對(duì)CTS m/z 297.3→251.2；內(nèi)標(biāo)m/z 285.2→193.1；傳輸電壓103 V（CTS）、98 V（IS）；碰撞能量33 eV（CTS）、43 eV（IS）；干燥氣溫度350℃；干燥氣流速10 L/min；霧化室壓力50 psi；毛細(xì)管電壓5 000 V。

2.2 對(duì)照品溶液的配置

精密稱取CTS對(duì)照品5.0 mg，置于10 mL棕色容量瓶?jī)?nèi)，加乙腈溶解并稀釋至刻度，搖勻，即得0.49 mg/mL的CTS儲(chǔ)備液，取儲(chǔ)備液適量，依次稀釋至所需濃度。精密稱取內(nèi)標(biāo)2.5 mg，加乙腈溶于10 mL棕色容量瓶?jī)?nèi)，加乙腈溶解并稀釋至刻度，搖勻，即得濃度為0.25 mg/mL的內(nèi)標(biāo)儲(chǔ)備液，取適量?jī)?chǔ)備液用乙酸乙酯配置成0.4 ng/mL的溶液，作為內(nèi)標(biāo)溶液備用。

2.3 血漿處理方法

將血漿從-80℃取出，37℃解凍，振蕩5 min，用移液槍精密吸取血漿樣品100μL加入1.5 mL EP管中，并加入含 0.4 ng/mL內(nèi)標(biāo)的乙酸乙酯800μL，渦旋混勻3 min，靜置10 min，4℃ 12 000 r/min高速離心10 min，吸700μL上清，于60℃氮?dú)鈸]干，加100μL乙腈復(fù)溶，渦旋混勻，12 000 r/min離心10 min，吸取上清，進(jìn)行LC-MS/MS分析。

2.4 動(dòng)物實(shí)驗(yàn)方案

2.4.1 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物 6～8周齡SPF級(jí)SD雄性大鼠20只，體質(zhì)量（220±20）g，由上海斯萊克實(shí)驗(yàn)動(dòng)物有限責(zé)任公司提供，許可證號(hào)：SCXK（滬）2014-0002，飼養(yǎng)于上海中醫(yī)藥大學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心，自由飲水、飲食。

2.4.2 實(shí)驗(yàn)用藥配制 精密稱取CTS標(biāo)準(zhǔn)品適量，吐溫-80、超聲振蕩器超聲助溶，用生理鹽水溶解并定容至濃度為2 mg/mL的混懸液，置4℃冰箱中保存，備用。

2.4.3 動(dòng)物分組及給藥 將20只SD大鼠隨機(jī)分為單劑量組、多劑量組兩組，每組10只。

單劑量組：前9天每天予生理鹽水（含10%吐溫-80）灌胃，灌胃劑量為5 mL/kg（劑量換算與灌胃CTS體積相當(dāng)），第10天以10 mg/kg灌胃含有CTS的生理鹽水混懸液，每天每只大鼠給藥量不超過(guò)2 mL。末次給藥前空腹取血后再灌胃，并按如下時(shí)間點(diǎn)進(jìn)行采血取樣：0、10、20、30、45 min，1、1.5、2、3、4、8、12、24 h。至大鼠眼底靜脈竇取血0.3 mL，肝素鈉100μL抗凝，放置片刻后室溫下4 000 r/min離心10 min，分離血漿，于-80℃保存待測(cè)。

多次給藥組：每天按10 mg/kg的劑量連續(xù)灌胃含有 CTS的生理鹽水混懸液 （含吐溫-80）10 d，每天每只大鼠給藥量不超過(guò)2 mL。末次給藥前空腹取血后再灌胃，余下不同時(shí)間點(diǎn)采血取樣等操作同單劑量組。上述兩組動(dòng)物整個(gè)實(shí)驗(yàn)過(guò)程中不禁水，給藥前禁食12 h，給藥后2 h給予食物。

3 結(jié)果

3.1 分析方法驗(yàn)證

3.1.1 方法專屬性 在“2.1”項(xiàng)下的色譜和質(zhì)譜條件下，分別將空白血漿以及實(shí)驗(yàn)大鼠給藥后的血漿樣品按“2.3”項(xiàng)下方法處理后，進(jìn)樣，記錄色譜圖。由圖1可見(jiàn)，CTS（保留時(shí)間3.44 min）和DZP（保留時(shí)間2.11 min）峰形良好，血漿中內(nèi)源性物質(zhì)對(duì)測(cè)定干擾不明顯。

3.1.2 標(biāo)準(zhǔn)曲線 取1.5 mL的EP管數(shù)支，分別精密加入不同量的CTS標(biāo)準(zhǔn)液，加入空白血漿0.1 mL，渦旋混勻，配成含CTS濃度分別為0.1、0.25、0.625、1.5、2.5、7.5、15 ng/mL的標(biāo)準(zhǔn)含藥血漿。按“2.3”項(xiàng)下方法處理，進(jìn)樣，記錄色譜圖。計(jì)算以血漿中CTS的濃度C為X軸，CTS峰面積AS和IS的峰面積Ai比值f（AS/Ai）為Y軸，采用加權(quán)（1/ x2）最小二乘法分別進(jìn)行線性回歸，CTS的標(biāo)準(zhǔn)曲線回歸方程為：f=0.006 03X+0.000 05，r=0.999 6，n= 7，線性范圍 0.1～15 ng/mL。最低定量下限為0.1 ng/mL。

3.1.3 精密度和準(zhǔn)確度 依“3.1.2”方法精密配制含CTS濃度分別為 0.2 ng/mL（低）、2.5 ng/mL（中）、15 ng/mL（高）的標(biāo)準(zhǔn)含藥血漿，每個(gè)濃度平行5份，并制備隨行標(biāo)準(zhǔn)曲線，按“2.3”項(xiàng)下方法處理，進(jìn)行檢測(cè)，并于3 d內(nèi)重復(fù)測(cè)定得到日間精密度，將所測(cè)定的結(jié)果進(jìn)行t檢驗(yàn)（P＞0.05），無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，計(jì)算精密度（RSD）和準(zhǔn)確度，結(jié)果見(jiàn)表1。

圖1 專屬性考查的LC-MS/MS色譜圖

表1 CTS大鼠血漿濃度測(cè)定精密度準(zhǔn)確度測(cè)定結(jié)果 （±s，n=5，%）

表1 CTS大鼠血漿濃度測(cè)定精密度準(zhǔn)確度測(cè)定結(jié)果 （±s，n=5，%）

分組 測(cè)得濃度(ng/m L)日內(nèi)精密度RSD準(zhǔn)確度低 0.19–0.08 4.96 95.29 0.21–0.01 3.24 105.20 日間(3 d)測(cè)得濃度(ng/m L)精密度RSD準(zhǔn)確度中 2.81–0.24 4.16 112.27 2.45–0.19 7.64 98.31高 14.63–1.26 3.24 97.59 15.88–1.86 7.46 105.85 ?

3.1.4 介質(zhì)效應(yīng)和提取回收率 以CTS的0.2 ng/mL（低）、2.5 ng/mL（中）、15 ng/mL（高）3種濃度考察CTS的介質(zhì)效應(yīng)，結(jié)果見(jiàn)表2，其結(jié)果表明CTS和IS無(wú)明顯的介質(zhì)效應(yīng)。取含CTS濃度為0.2 ng/mL（低）、2.5 ng/mL（中）、15 ng/mL（高）3種濃度的標(biāo)準(zhǔn)含藥血漿，按照絕對(duì)回收率方法處理后進(jìn)樣。3種血藥濃度的絕對(duì)回收率結(jié)果見(jiàn)表2。

表2 CTS提取回收率和基質(zhì)效應(yīng) （n=5）

3.1.5 穩(wěn)定性試驗(yàn) 取低（0.2 ng/mL）、中（2.5 ng/mL）、高（15 ng/mL）的CTS標(biāo)準(zhǔn)含藥血漿，分別在4、12 h測(cè)定以考察CTS的穩(wěn)定性；反復(fù)凍融穩(wěn)定性：同法配制低中高3種濃度的血漿樣品各5份，置于-20℃冰箱冷凍，后拿出融化，反復(fù)3次，并按照前法分別加以測(cè)定；長(zhǎng)期冷凍：將血樣放置-80℃保存30 d后按前法配置3種濃度的CTS標(biāo)準(zhǔn)含藥血漿后進(jìn)行檢測(cè)。

以上穩(wěn)定性的檢測(cè)結(jié)果無(wú)明顯改變。

3.2 藥代動(dòng)力學(xué)研究

3.2.1 血藥濃度-時(shí)間曲線 20只SD大鼠隨機(jī)分組灌胃CTS后，采取血漿經(jīng)LC-MS/MS分析后，發(fā)現(xiàn)CTS呈雙峰吸收，與大多數(shù)藥物在體內(nèi)的藥時(shí)曲線模式一致，即經(jīng)過(guò)首過(guò)效應(yīng)后藥物的吸收曲線呈雙峰現(xiàn)象。單劑量和多劑量組給藥后CTS的平均血藥濃度-時(shí)間曲線見(jiàn)圖2。

圖2 單劑量和多劑量灌胃隱丹參酮的平均血藥濃度-時(shí)間曲線（±s，n=20）

3.2.2 藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù) 單劑量灌胃CTS后，10只SD大鼠血漿中的CTS的Cmax為（12.16±14.11）ng/mL，AUC0～t為（58.40±25.73）ng·h/mL，Tmax為（2.88±2.56）h，主要藥動(dòng)參數(shù)結(jié)果見(jiàn)下表3。10只大鼠多劑量灌胃CTS后，平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度為Cav為 （1.95±0.61）ng/mL，穩(wěn)態(tài)血藥濃度-時(shí)間曲線下面積 AUCss為 （46.74± 14.51）ng·h/mL，波動(dòng)度DF為2.42±0.28，多劑量灌胃CTS后的主要藥動(dòng)學(xué)參數(shù)結(jié)果見(jiàn)表3。

利用統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件SPSS 18.0對(duì)單次和多次給藥條件下血漿中CTS的各藥動(dòng)學(xué)參數(shù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，AUC0～24和Cmax等經(jīng)劑量矯正和自然對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)換后用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)分析，用“獨(dú)立樣本 t檢驗(yàn)”對(duì)t1/2、“獨(dú)立樣本非參數(shù)檢驗(yàn)”對(duì)Tmax進(jìn)行檢驗(yàn)，分析結(jié)果見(jiàn)表4。分析數(shù)據(jù)表明，單次給藥和多次給藥各藥動(dòng)學(xué)參數(shù)血藥濃度-時(shí)間曲線下面積（AUC0～24）、半衰期（t1/2）、達(dá)峰時(shí)間（Tmax）等差異無(wú)顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），CTS在大鼠體內(nèi)沒(méi)有發(fā)生蓄積現(xiàn)象。

表3 CTS單劑量、多劑量的主要藥動(dòng)學(xué)參數(shù)（±s，n=20）

表3 CTS單劑量、多劑量的主要藥動(dòng)學(xué)參數(shù)（±s，n=20）

CTS參數(shù)t1/2(h) Tmax1(h) Tmax2(h) CL/F(L/kg) Vd/F(L/h·kg) AUCssng·h/mL AUC0～tng·h/mL AUC0～∞ng·h/mL Cmax1ng/mL Cmax2ng/mL Cavng/mL MRT(h) DF單劑量3.70±3.50 0.54±0.16 5.60±0.84 392.57±168.48 1 974.30±1 703.47—58.40±25.73 59.73±25.60 8.20±5.19 6.69±3.31—6.69±0.54—多劑量7.16±5.02 1.11±1.11 5.30±2.21 203.96±49.99 2 162.71±1 665.27 46.74±14.51 46.74±14.51 52.02±13.94 4.14±2.05 4.60±1.74 1.95±0.61 8.16±1.09 2.42±0.28

表4 CTS單劑量、多劑量的主要藥動(dòng)學(xué)參數(shù)統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果 （n=20）

4 討論

CTS是丹參的脂溶性成分，口服給藥的生物利用度很低，長(zhǎng)期給藥后是否會(huì)產(chǎn)生耐藥。本研究基于這一問(wèn)題進(jìn)行研究，同時(shí)LC-MS/MS是實(shí)驗(yàn)中檢測(cè)藥物濃度的常用方法，本試驗(yàn)建立了CTS的LCMS/MS測(cè)定方法。

關(guān)于CTS單次給藥[7-9]以及復(fù)方給藥[10-11]的研究已經(jīng)很多，都是基于CTS或者丹參酮在大鼠、豬、狗等動(dòng)物上研究，缺乏CTS多劑量給藥后體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)的研究，本文將SD大鼠單次、多次灌胃CTS后，采用LC-MS/MS檢測(cè)CTS血漿中的濃度，考察CTS在單次和多次給藥條件下體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)行為是否存在差異，為臨床運(yùn)用提供必要的數(shù)據(jù)支持。研究比較SD大鼠多劑量與單劑量給藥CTS，其藥動(dòng)學(xué)主要參數(shù)經(jīng)統(tǒng)計(jì)分析發(fā)現(xiàn)，二者的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)基本無(wú)差異，其AUC、t1/2統(tǒng)計(jì)的P值<0.05。單、多劑量的Tmax統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)有差異，反應(yīng)到平均藥時(shí)曲線上二者顯示出差異。從藥時(shí)曲線圖看，單次給藥的體內(nèi)暴露量大于多次給藥，實(shí)際情況為單劑量組第5只大鼠給藥后體內(nèi)暴露量明顯高于其他大鼠，導(dǎo)致單劑量平均藥時(shí)曲線較多劑量高。第5只大鼠體內(nèi)超高暴露量提示CTS在大鼠體內(nèi)的代謝可能存在基因多態(tài)性，具體原因有待進(jìn)一步研究。如果將第5只大鼠的數(shù)據(jù)剔除后，單多次給藥的藥時(shí)曲線是相似的。灌胃CTS在體內(nèi)屬于二室模型，與之前的研究[11]一致。

對(duì)于此次研究藥時(shí)曲線出現(xiàn)的雙峰，原因可能有下面幾點(diǎn)：（1）本次實(shí)驗(yàn)采取口服灌胃給藥，胃按一定時(shí)間排空，藥物分成兩次到達(dá)小腸，造成藥物兩次入血，出現(xiàn)雙峰；（2）CTS由于肝腸循環(huán)的原因；（3）CTS是脂溶性化合物，其吸收后，迅速分布到組織中，在血液中藥物代謝到一定程度后，又出現(xiàn)二次釋放入血。如要知曉是何種原因造成藥物吸收后出現(xiàn)的雙峰現(xiàn)象，需要更進(jìn)一步的研究。

本文比較SD大鼠單劑量和多劑量給藥條件下血漿CTS的濃度，發(fā)現(xiàn)單劑量和多劑量的AUC、t1/2等無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，提示單劑量和多劑量的生物利用度無(wú)差異，說(shuō)明長(zhǎng)期給藥后CTS在大鼠體內(nèi)的吸收、分布、代謝和排泄沒(méi)有顯著改變，長(zhǎng)期給藥后無(wú)藥物蓄積的風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)長(zhǎng)期給藥后大鼠體內(nèi)仍然能維持較穩(wěn)定的血藥濃度。有研究[12]發(fā)現(xiàn)CTS在人肝臟微粒體內(nèi)可通過(guò)CYP3A4進(jìn)行代謝，大鼠的代謝酶確證暫時(shí)未知。本次研究中單劑量第5只大鼠出現(xiàn)體內(nèi)超高暴露量則提示在未來(lái)研究中需要進(jìn)行CTS的大鼠代謝酶型進(jìn)行確證。

本研究對(duì)今后臨床運(yùn)用CTS血藥濃度、藥物蓄積等安全性問(wèn)題提供必要的數(shù)據(jù)支持，盡管實(shí)驗(yàn)對(duì)象為SD大鼠，和人相比有一定的差異，但實(shí)驗(yàn)結(jié)果提示多次給藥后CTS血藥濃度的蓄積風(fēng)險(xiǎn)較低。有關(guān)CTS在人體內(nèi)多次給藥后的藥動(dòng)學(xué)行為仍需進(jìn)一步研究。

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（本文編輯 楊 瑛）

Pharmacokinetics of Cryptotanshinone w ith Single and M ultip le Doses in Rats

ZENG Jin,WANG Mengmeng,SHEN Shujiao，ZHANG Zhirong,JIANG Jian*,QIU Furong*
(Department of Clinical Pharmacology,Shuguang Hospital Affiliated to Shanghai University of Chinese Medicine, Shanghai 2012203,China)

ObjectiveTo evaluate the pharmacokinetic properties of cryptotanshinone(CTS)with single and multiple doses administration in SD rats.MethodsTotally 20 male SD rats were random ly divided into 2 groups:the single-dose group(CTS 10 mg/kg,1 d)and multiple-dose group(CTS 10 mg/kg,once a day,10 consecutive days).The CTS concentration in plasma was detected by LC-MS/MS method.The data of plasma concentration was processed by DAS 2.0 software and the pharmacokinetic parameters were calculated according to a two-compartment open model.ResultsThe pharmacokinetic parameters obtained from the single-dose study were as follows:Cmaxwas(12.16±14.11)ng/mL,Tmaxwas(2.88±2.56)h,T1/2was (3.70±3.50)h,MRT was(6.69±0.54)h and AUC0～24was(58.40±25.73)ng·h/mL;The pharmacokinetic parameters obtained from the multiple-dose study were as follows:Cavwas(1.95±0.61)ng/mL,Tmaxwas(3.20±2.08)h,T1/2was(7.12±5.06)h,AUCsswas (46.74±14.51)ng·h/mL and DF was 2.42±0.28.There was no significant difference in AUC0～24,Tmaxand T1/2of single and multiple doses.ConclusionThere was no risk of accumulation after long-term administration with cryptotanshinone.

cryptotanshinone;single dose and multiple doses;pharmacokinetics;LC-MS/MS

R285.5；R969.1

A

10.3969/j.issn.1674－070X.2015.04.001

2014－12－01

十二五重大新藥創(chuàng)新《創(chuàng)新藥物研究開(kāi)發(fā)技術(shù)平臺(tái)建設(shè)》（2012ZX09303009-001）；國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目（81173118）；上海市中醫(yī)臨床重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室項(xiàng)目（C10dZ2220200）。

曾 金，男，博士研究生，研究方向：中醫(yī)內(nèi)科學(xué)。

*蔣 健，男，博士，主任醫(yī)師，博士生導(dǎo)師。*裘福榮，男，博士，主任藥師，碩士生導(dǎo)師。