妊娠期高血壓患者新生兒臍靜脈血管內(nèi)皮炎性因子水平對妊娠結(jié)局的影響

沈靜群 凌艷姣 李佳蕊 宣榮榮

1.寧波市鎮(zhèn)海龍賽醫(yī)院婦產(chǎn)科，浙江寧波315200；2.上海交通大學(xué)附屬新華醫(yī)院婦產(chǎn)科，上海200092；3.寧波大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院婦產(chǎn)科，浙江寧波315020

妊娠期高血壓患者新生兒臍靜脈血管內(nèi)皮炎性因子水平對妊娠結(jié)局的影響

沈靜群1凌艷姣1李佳蕊2宣榮榮3

1.寧波市鎮(zhèn)海龍賽醫(yī)院婦產(chǎn)科，浙江寧波315200；2.上海交通大學(xué)附屬新華醫(yī)院婦產(chǎn)科，上海200092；3.寧波大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院婦產(chǎn)科，浙江寧波315020

目的探討妊娠期高血壓患者新生兒臍靜脈血管內(nèi)皮炎性因子水平對妊娠結(jié)局的影響。方法選取行剖宮產(chǎn)手術(shù)的妊娠期高血壓患者30例，另取同期正常妊娠行剖宮產(chǎn)手術(shù)患者30例，分別測量各組新生兒臍靜脈血漿中的一氧化氮（NO）、內(nèi)皮素（ET）以及血清單核細(xì)胞趨化蛋白-1水平（MCP-1）水平，并觀察新生兒結(jié)局，分析新生兒臍靜脈血管內(nèi)皮炎性因子水平與妊娠結(jié)局相關(guān)性。結(jié)果妊娠期高血壓組較正常妊娠對照組新生兒臍靜脈血NO水平降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）；MCP-1和ET較正常妊娠對照組明顯升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）；新生兒宮內(nèi)窘迫和死亡的發(fā)生率明顯升高，新生兒Apgar評分明顯降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論妊娠期高血壓患者新生兒臍靜脈血NO水平降低，ET、MCP-1水平升高，可能是新生兒宮內(nèi)窘迫和死亡、新生兒評分低的一個原因。

妊娠期高血壓；血管內(nèi)皮炎性因子；妊娠結(jié)局；新生兒

妊娠期高血壓是一種發(fā)生于妊娠期間特有的疾病，是產(chǎn)科常見疾病，發(fā)病率高。圍生期不恰當(dāng)?shù)奶幚頃苯佑绊懩阁w及胎兒的安全。妊娠期高血壓所致孕產(chǎn)婦病死率占妊娠相關(guān)并發(fā)癥死亡總數(shù)的10%～16%，但妊娠期高血壓病因及發(fā)病機(jī)制尚不清楚，妊娠期高血壓病機(jī)制研究一直是產(chǎn)科研究的熱點(diǎn)[1]。研究證實(shí)，妊娠高血壓產(chǎn)婦的胎盤蛻膜部位及肌層的螺旋小動脈痙攣，絨毛間隙血竇血供減少，胎盤缺血，影響胎兒生長發(fā)育，臨床表現(xiàn)為胎盤功能減退和胎兒生長受限。病情進(jìn)一步發(fā)展后螺旋動脈發(fā)生栓塞，蛻膜壞死和胎盤后出血，則可導(dǎo)致胎盤早剝和早產(chǎn)。妊娠期高血壓發(fā)病機(jī)制可能與全身炎癥疾病及血管內(nèi)皮的損傷相關(guān)，同時亦是妊娠期高血壓病繼發(fā)臟器損害的基礎(chǔ)[2]。妊娠期高血壓患者對新生兒結(jié)局（新生兒宮內(nèi)窘迫、死亡、新生兒評分）有很明顯影響，關(guān)于全身炎癥疾病、血管內(nèi)皮的損傷是否是影響妊娠期高血壓患者新生兒結(jié)局差的因素研究甚少。本研究通過分析妊娠期高血壓患者新生兒臍靜脈血漿中一氧化氮（NO）、內(nèi)皮素（ET）以及血清單核細(xì)胞趨化蛋白-1水平（MCP-1）水平，探討妊娠期高血壓患者新生兒臍靜脈血管內(nèi)皮炎性因子水平對妊娠結(jié)局的影響，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

經(jīng)醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，選取2012年2月～2014年12月妊娠期高血壓剖宮產(chǎn)手術(shù)患者30例，平均年齡（26.4±3.2）歲，平均孕齡（31.7±5.5）周。另取同期在我院分娩的無妊娠期高血壓等疾病的單胎妊娠產(chǎn)婦30例為對照組，平均年齡（28.1±5.2）歲，平均孕齡（33.1± 2.9）周。兩組患者既往無急慢性肝炎、腎臟疾病，無原發(fā)性繼發(fā)性高血壓病病史、無糖尿病及血液系統(tǒng)疾病病史。相關(guān)治療方案詳細(xì)告知患者及其家屬，并簽署知情同意書。兩組產(chǎn)婦年齡、體重、身高、文化程度、孕齡等一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。兩組產(chǎn)婦均在椎管內(nèi)麻醉下行子宮下段剖宮產(chǎn)術(shù)。剔除麻醉不順利、手術(shù)時間過長的患者，同時剔除手術(shù)中出現(xiàn)嚴(yán)重的低血壓、高血壓或發(fā)生其他嚴(yán)重的并發(fā)癥如肺栓塞等患者。

1.2 妊娠期高血壓診斷

妊娠期首次出現(xiàn)孕婦血壓≥140/90 mmHg，但尿蛋白陰性，在整個孕期未發(fā)展為子癇前期，血壓在產(chǎn)后12周內(nèi)恢復(fù)正常，可確診為妊娠期高血壓。診斷要點(diǎn)包括高血壓、蛋白尿、水腫。

1.3 觀察指標(biāo)

檢測各組剖宮產(chǎn)后新生兒臍靜脈血漿NO、ET、MCP-1水平，新生兒有無宮內(nèi)窘迫、死亡，新生兒1 min Apgar評分。

1.4 檢測方法

兩組患者均在椎管內(nèi)麻醉下行子宮下段剖宮產(chǎn)術(shù)，待新生兒剖出時取臍靜脈血，離心，低溫保存。采用Greiss法檢測NO水平。采用放射免疫法測定ET水平，采用ELLSA法檢測血清MCP-1水平。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS17.0統(tǒng)計軟件，計量資料中非正態(tài)分布資料取對數(shù)，以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，計數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

妊娠期高血壓組較正常妊娠對照組新生兒臍靜脈血管NO水平降低、差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）；MCP-1和ET水平較正常妊娠對照組明顯升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）；新生兒宮內(nèi)窘迫和死亡的發(fā)生率明顯升高，新生兒Apgar評分明顯降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表1。

3 討論

表1 兩組患者NO、ET、MCP-1、宮內(nèi)窘迫、死亡率、新生兒Apgar評分比較（±s）

表1 兩組患者NO、ET、MCP-1、宮內(nèi)窘迫、死亡率、新生兒Apgar評分比較（±s）

g / L）M C P -1（μ g / L，l g）宮內(nèi)窘迫、死亡[ n（%）]新生兒1 m i n A p g a r評分（分）t / χ2值P值2 . 5 7 2 0 . 0 0 1 ± 2 1 . 3 2 6 ± 2 2 . 4 6 3 1 . 9 5 7 0 . 0 0 3 6 . 1 5 7 ± 0 . 5 2 3 3 . 5 6 3 ± 0 . 4 2 1 1 . 8 9 9 0 . 0 0 3 3（1 0 . 0 0 0）1（3 . 3 3 3）5 . 8 9 3 0 . 0 0 1 7 . 9 2 8 ± 0 . 4 2 6 9 . 7 2 4 ± 0 . 2 8 1 7 . 3 6 8 0 . 0 0 2

胎兒與母親靠臍帶相連，臍帶通過胎盤與母體聯(lián)系，臍帶及胎盤的功能正常才能保證胎兒的氧供，胎盤為胎兒提供營養(yǎng)支持。母親患妊娠高血壓，必然影響胎兒。妊娠高血壓時，產(chǎn)婦的全身小動脈可發(fā)生痙攣，導(dǎo)致胎盤也相應(yīng)缺血，胎盤缺血則直接影響胎兒，導(dǎo)致胎兒長發(fā)育遲緩，體重減輕。胎盤功能減退后，若發(fā)生血管栓塞或胎盤早剝，可導(dǎo)致胎兒宮內(nèi)窘迫，甚至死胎或增加新生兒死亡率。產(chǎn)婦高血壓嚴(yán)重時，為了控制病情可能會提前終止妊娠，引起早產(chǎn)兒發(fā)生率較高，其出生后生活能力差，妊娠高血壓綜合征患兒體質(zhì)較弱，死亡率也較高[3-10]。妊娠期高血壓所致孕產(chǎn)婦病死率占妊娠相關(guān)并發(fā)癥死亡總數(shù)的10%~16%。

妊娠期高血壓發(fā)病機(jī)制目前認(rèn)為存在以下幾種學(xué)說：（1）免疫學(xué)說（Immunological Theory）；（2）遺傳學(xué)說（Genetic Predisposition）；（3）胎盤缺血學(xué)說（Ischemia of the placenta）：生理妊娠時絨毛滋養(yǎng)細(xì)胞沿螺旋動脈逆行浸潤逐漸取代血管內(nèi)皮細(xì)胞，纖維樣物質(zhì)取代血管平滑肌彈性層，血管腔擴(kuò)大增加血流，這一過程稱血管重塑。血管重塑可達(dá)子宮肌層內(nèi)1/3。妊娠高血壓時后，滋養(yǎng)細(xì)胞入侵深度僅僅達(dá)到蛻膜血管，相當(dāng)一部分血管不發(fā)生重塑，即發(fā)生胎盤淺著床，引起早期滋養(yǎng)細(xì)胞缺血缺氧，可影響胎兒發(fā)育；（4）血管調(diào)節(jié)物質(zhì)的異常（Abnormality of the vasoactive compounds）：臍帶及胎盤血管調(diào)節(jié)物質(zhì)異常時會引起胎兒缺血缺氧，進(jìn)而引起胎兒生長發(fā)育遲緩。血管調(diào)節(jié)物質(zhì)包括血管收縮因子和舒張因子。血管收縮因子有血管內(nèi)皮素（endothelin，ET），調(diào)節(jié)血管收縮，妊娠高血壓時ET與心鈉素（atrial natriuretic peptide，ANP）的比值下降，增加的過氧化物、ET等加重血管內(nèi)皮的破壞，誘發(fā)血小板凝聚，并對血管收縮因子敏感，誘發(fā)血管進(jìn)一步收縮，血管內(nèi)皮進(jìn)一步破壞，導(dǎo)致凝血與纖溶失調(diào)。血管舒張因子有一氧化氮（NO）、前列環(huán)素（prostaglandin，PGI2）、ANP等，隨著妊娠進(jìn)展，PGI2與TXA2、維生素E與脂質(zhì)過氧化物，ET與ANP的比值隨之升高。大量研究顯示妊娠期高血壓病可能機(jī)制與全身炎癥疾病、血管內(nèi)皮的損傷相關(guān)。開展全身炎癥疾病及血管內(nèi)皮的損傷與新生兒結(jié)局的相關(guān)性的研究，有利于進(jìn)一步提高我國的母嬰保健水平。

胎盤是胎兒生長發(fā)育及其重要的器官，胎盤功能是否正常，關(guān)系到胎兒正常生長發(fā)育。胎盤功能有胎兒的營養(yǎng)供給、代謝、防御和合成功能，胎盤功能不全會影響到胎兒發(fā)育甚至危及胎兒生命。在母體、胎兒或胎盤異常時，均可能引起胎盤功能不全。如果母親患有高血壓、妊娠高血壓綜合征、糖尿病，腎臟疾病、心肺疾患、貧血、營養(yǎng)不良、子宮肌瘤等疾病或吸煙、飲酒、長時間仰臥等，均可能導(dǎo)致胎盤血管痙攣、變形，從而阻礙胎盤血液循環(huán)或造成子宮胎盤血流量減少，引起胎盤功能不全[11]。胎兒因素常見于多胎妊娠、胎兒畸形等情況。小胎盤、前置胎盤、胎盤血性栓塞、胎盤早期剝離、絨毛膜羊膜炎等構(gòu)成了妊娠期高血壓的胎盤因素。另外，過期妊娠時胎盤老化、絨毛發(fā)生出血性栓塞或纖維素沉積、鈣化等[5]，也可導(dǎo)致胎盤功能不全。胎盤功能異常時，所產(chǎn)生的物質(zhì)量也會發(fā)生異常，通過對有物質(zhì)的測定，可以了解胎盤功能[12]。

NO調(diào)節(jié)血管舒張功能的機(jī)制可能是通過提高細(xì)胞中鳥苷酸環(huán)化酶的活性，促進(jìn)磷酸鳥苷環(huán)化產(chǎn)生環(huán)磷酸鳥苷，使細(xì)胞內(nèi)cGMP水平增高，然后激活依賴cGMP的蛋白激酶對心肌肌鈣蛋白Ⅰ的磷酸化作用加強(qiáng)，而此時肌鈣蛋白C對Ca2+的親合性下降，肌細(xì)胞膜上K+通道活性也下降，cGMP的蛋白激酶增強(qiáng)，產(chǎn)生血管舒張效應(yīng)。在生理狀態(tài)下，灌注壓突然升高或者血管受到血流沖擊時，NO發(fā)揮作用可維持組織血流的相對穩(wěn)定，激活血管的自身調(diào)節(jié)作用，可以控制全身各種血管床的靜息張力，增加局部血流，降低全身平均動脈血壓，是血壓的主要調(diào)節(jié)因子。血管內(nèi)皮及各種組織和細(xì)胞中，含有大量的內(nèi)皮素。內(nèi)皮素對維持心血管系統(tǒng)穩(wěn)態(tài)與基礎(chǔ)血管張力起到重要的調(diào)節(jié)作用。ET-1是調(diào)節(jié)心血管功能的重要因子，刺激ET-1合成的過程需要有Ca2+的參與。MCP-1又稱單核細(xì)胞趨化和激活因子（monoctye chemotactic and activating factor，MCAF）。研究證實(shí)，巨噬細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞、B細(xì)胞、單核細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞等在PHA、IL-1、IFN-γ、PDGF、EGF、LPS、Poly I-C或某些病毒刺激下均可被誘導(dǎo)分泌MCP-1。MCP是嗜堿性粒細(xì)胞的激活劑和趨化劑，其刺激嗜堿性粒細(xì)胞組胺釋放和脫顆粒作用較為強(qiáng)烈，MCP-1水平的變化直接反應(yīng)血管內(nèi)皮炎癥反應(yīng)的輕重。

研究表明[13]，妊娠期高血壓患者母體外周血血漿中較正常妊娠NO水平降低、ET和MCP-1水平明顯升高[14-15]，這可能是妊娠期高血壓的一個原因，臍血管是連接胎盤與母體的中介，其NO、ET和MCP-1水平直接反應(yīng)胎盤血中內(nèi)皮因子的水平，從而影響胎盤的功能。胎盤的功能狀態(tài)和新生兒結(jié)局是密切相關(guān)的，本研究結(jié)果表明：妊娠期高血壓組較正常妊娠對照組新生兒臍靜脈血管NO水平降低；ET和MCP-1水平較正常妊娠對照組升高；新生兒宮內(nèi)窘迫和死亡的發(fā)生率更高，新生兒1 min Apgar評分低。此結(jié)果表明，臍靜脈血管NO水平降低、ET和MCP-1水平明顯升高，導(dǎo)致臍血管、胎盤的血供相對減少，從而導(dǎo)致影響新生兒的供血供氧，影響胎兒的各系統(tǒng)的生長發(fā)育，最終導(dǎo)致新生兒結(jié)局較差，并發(fā)癥明顯增多[16]。內(nèi)皮細(xì)胞受損，MCP-1水平升高，ET分泌增加，NO分泌減少，會進(jìn)一步導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能失衡，導(dǎo)致病情的進(jìn)一步發(fā)展[17]，可能是妊娠期高血壓患者新生兒結(jié)局差的一個原因。

血管內(nèi)皮損傷及內(nèi)皮損傷過程中釋放的一系列血管活性物質(zhì)在妊娠期高血壓發(fā)病中起重要作用[18-19]，如能通過相應(yīng)的醫(yī)療手段升高妊娠期高血壓患者血漿中的NO水平、降低患者血漿中ET和MCP-1的水平[20]，可減輕妊娠期高血壓的血管內(nèi)皮損傷，減緩靶器官臟器損傷。如何減少血清單核細(xì)胞趨化蛋白的始動作用，增加NO的合成和釋放，拮抗內(nèi)皮素的縮血管作用，可能將成為預(yù)防及治療妊娠期高血壓的新途徑。

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The influence on pregnancy outcome of neonatal umbilical vein endothelial inflammatory factor levels for patients with gestationed hypertension

SHEN Jingqun1LING Yanjiao2LI Jiarui2XUAN Rongrong3
1.Department of Gynaecology and Obstetrics,Ningbo City Zhenhai Longsai Hospital,Ningbo315200,China;2.Department of Obstetrics and Gynecology,Xinhua Hospital Affiliated to Shanghai Jiaotong University,Shanghai200092, China;3.Department of Obstetrics and Gynecology,the Affiliated Hospital to Medical College of Ningbo University, Ningbo315020,China

Objective To explore the influence on pregnancy outcome of neonatal umbilical vein endothelial inflammatory factor levels for patients with gestational hypertension.Methods A total of 30 mothers in our hospital were chosen. These mothers were gestational hypertension patients which will be terminated the line caesarean delivery.Another 30 cases during the same period of normal pregnancy cesarean section patients，the levels of NO，ET，MCP-1 and neonatal outcome were comparative analyzed.Neonatal umbilical vein endothelial inflammatory factor levels and pregnancy outcome were compared.Results The difference of NO levels was statistically significant between gestational hypertension group and normal pregnancy group（P<0.05）;The level of ET and MCP-1 in gestational hypertension group were higher than normal pregnancy group，the difference was statistically significant（P<0.05）.Higher incidence of neonatal intrauterine distress and death，neonatal score was low，the difference was statistically significant（P<0.05）. Conclusion This is a possible factor that lower umbilical blood levels of NO，higher levels of ET and MCP-1 of gestational hypertension，which leading to fetal distress and neonatal mortality，neonatal score low.

Gestational hypertension;Endothelial inflammatory factors;Pregnancy outcomes;Newborns

R714.246

A

1673-9701（2015）24-0017-04

2015-04-13）

浙江省寧波市自然科學(xué)基金項目（2013A610220）