DTT及VBM聯(lián)合評價精神發(fā)育遲滯患者腦白質(zhì)變化

成麗娜，汪文勝，溫金峰，歐陽兵，黃澤春，李松濤

精神發(fā)育遲滯（mental retardation，MR）又稱精神發(fā)育不全，是一種可由多種原因引起的腦發(fā)育障礙所致的綜合征，以智力低下和社會適應(yīng)困難為主要特征，可伴有某種精神或軀體疾病[1]。目前精神發(fā)育遲滯的診斷主要依靠臨床表現(xiàn)，結(jié)合詳細的養(yǎng)育史和家庭環(huán)境、社會環(huán)境等因素，并參考正常兒童發(fā)育標(biāo)準(zhǔn)進行綜合判斷。磁共振成像的應(yīng)用提高了對精神發(fā)育遲滯病因診斷的準(zhǔn)確性，但是臨床上部分患者在常規(guī)MRI檢查中為陰性表現(xiàn)。腦白質(zhì)纖維發(fā)育成熟是兒童期腦發(fā)育成熟很重要的一部分，白質(zhì)纖維發(fā)育受阻則導(dǎo)致相關(guān)功能低下。根據(jù)精神發(fā)育遲滯患者的臨床表現(xiàn)，可推測出其腦部病變應(yīng)累及語言、運動、智力等多種功能相對應(yīng)的腦區(qū)，也可能為白質(zhì)部分聯(lián)絡(luò)、投射或連合纖維束的損傷[2]。磁共振擴散張量成像（diffusion tensor imaging，DTI）能夠獲得反映組織內(nèi)水分擴散運動幅度和各向異性的指標(biāo)，如表觀擴散系數(shù)（apparent diffusion coefficient，ADC）、各向異性分數(shù)（fractional anisotropy，F(xiàn)A）。DTI可顯示新生兒大腦灰質(zhì)和白質(zhì)超微結(jié)構(gòu)的演變過程，觀察不同腦白質(zhì)區(qū)隨年齡變化的發(fā)育差異[3-5]?；谝陨咸匦?，在DTI基礎(chǔ)上發(fā)展的擴散張量纖維束示蹤成像（diffusion tensor tractography，DTT）可以在活體上直觀、無創(chuàng)地對腦白質(zhì)纖維束的形態(tài)結(jié)構(gòu)完整性和功能等進行研究。基于體素的形態(tài)分析法（voxel-based morphometry，VBM）是一種以體素為基本單位對全腦進行分析比較的一種形態(tài)學(xué)研究方法，它可以單獨將腦白質(zhì)分割后定量地分析腦白質(zhì)容積。本文通過聯(lián)合運用DTT和VBM方法來分析精神發(fā)育遲滯患者腦白質(zhì)的情況。

材料與方法

1.研究對象

研究對象納入標(biāo)準(zhǔn)：按照《中國精神疾病分類與診斷標(biāo)準(zhǔn)（第三版》（CCMD-3）中精神發(fā)育遲滯診斷標(biāo)準(zhǔn)入組，16例精神發(fā)育遲滯患者的常規(guī)MRI平掃圖像均經(jīng)2位放射科主治醫(yī)師分別閱片，均未發(fā)現(xiàn)明顯異常。排除標(biāo)準(zhǔn)：影像學(xué)檢查不能配合者，并排除其他精神及神經(jīng)疾患。2013-2014年在本院確診的精神發(fā)育遲滯患者共16例，并選擇年齡和性別與患者組相匹配的16例健康志愿者作為對照組。患者組中男12例，女4例，年齡6～17歲，平均（9.53±2.42）歲，均為右利手；對照組中男13例，女3例，年齡6～18歲，平均（10.87±3.67）歲，均為右利手。本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，所有患兒及家長均自愿參加本研究并簽署知情同意書。

2.掃描方法

使用Philips Gyroscan Inetra 1.5T磁共振成像系統(tǒng)，標(biāo)準(zhǔn)八通道相控陣頭部線圈?；颊呷⊙雠P位，以胼胝體前后聯(lián)合連線（AC-PC線）為基準(zhǔn)，掃描范圍覆蓋全腦。受試者均行3D-FFE T1WI及DTI檢查。3DFFE序列T1WI：TR 7.5ms，TE 3.5ms，矩陣240×240，激勵次數(shù)1，視野24cm×24cm。DTI圖像采用單次激發(fā)雙自旋回波EPI序列：TR 9512ms，TE 82ms，矩陣128×128，激勵次數(shù)3，視野24cm×24cm，層厚2mm，間隔0mm，回波因子59，b值取0和800s／mm2，在15個非線性方向上施加梯度磁場。

3.數(shù)據(jù)處理及分析

VBM：在Matlab2013a及Statistical Parametric Mapping SPM8軟件環(huán)境中，采用優(yōu)化VBM法。主要步驟如下：①預(yù)處理。將T1WI圖像標(biāo)準(zhǔn)化到自定義全腦模板，因本組受試者均為18歲以下未成年人，故自定義全腦模板使用Template-O-Matic（TOM8）Toolbox組件[6]，選擇年齡、性別等相匹配的標(biāo)準(zhǔn)模板（Age＝10.7308）。分割出白質(zhì)（white matler，WM）；隨后檢查分割和標(biāo)準(zhǔn)化的質(zhì)量，并對預(yù)處理好的組織圖像采用8×8×8高斯核進行平滑。②統(tǒng)計分析通過Specify 2nd Level模塊應(yīng)用配對t檢驗?zāi)Ｐ?對受試者腦白質(zhì)體積進行統(tǒng)計分析。采用Estimate模塊定義評估模型，Results模塊觀測結(jié)果，可獲得腦白質(zhì)分析后每個簇（Cluster）中T值最大的體素在MNI空間的坐標(biāo)值，利用xjVIEW將具有統(tǒng)計學(xué)意義的簇疊加于高分辨力avg152T1模板上生成偽彩圖，顯示方式包括橫軸面切層顯示及表面顯示。在aal模板中分析精神發(fā)育遲滯患者白質(zhì)萎縮的具體腦區(qū)。

DTT掃描：將原始DTI數(shù)據(jù)傳輸至工作站，采用Fiber tracking軟件進行后處理，使用種子纖維示蹤法進行感興趣白質(zhì)纖維束重建。選取觀察和分析的腦白質(zhì)纖維束包括皮質(zhì)脊髓束、扣帶束、胼胝體束和下額枕束。重建時選擇兩個感興趣區(qū)（ROI）作為種子進行定向示蹤，排除不同時經(jīng)過這兩個區(qū)域的纖維束，種子區(qū)域的選擇應(yīng)以包括上述白質(zhì)纖維束在FA偽彩圖上結(jié)構(gòu)最大的層面為宜（圖1），兩個種子ROI具體選擇依次為皮質(zhì)脊髓束（腦橋、內(nèi)囊后肢）、扣帶束（扣帶回中部、扣帶回后部）、胼胝體束（胼胝體矢狀斷面兩層）、下額枕束（一側(cè)側(cè)腦室前角旁及后角旁）。重建 后自動獲得各個白質(zhì)纖維束的FA值、ADC值、數(shù)目和長度。

4.統(tǒng)計學(xué)分析

對腦白質(zhì)體積的分析采用SPM8自帶統(tǒng)計軟件包進行統(tǒng)計分析（P＜0.01），閾值定為10個體素，凡在閾值以上的腦區(qū)代表有統(tǒng)計學(xué)意義，即10個以上連續(xù)一體的體素的高亮區(qū)視為兩組間有顯著差異的腦區(qū)，得到統(tǒng)計差異圖。對感興趣腦白質(zhì)纖維束的統(tǒng)計分析釆用SPSS 17.0軟件。計量數(shù)據(jù)用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示。對2組中感興趣白質(zhì)纖維束FA值、ADC值、數(shù)目和長度的比較采用獨立樣本t檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

精神發(fā)育遲滯患者全腦腦白質(zhì)體積與對照組比較明顯減少，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（t＝2.457，P＜0.01）；體積明顯減少的腦白質(zhì)主要分布于左側(cè)楔前葉、左側(cè)頂上回、左側(cè)頂下緣角回、右側(cè)角回、右側(cè)枕中回、右側(cè)額中回、雙側(cè)顳下回和左側(cè)中央前回（表1，圖2）。

表1 精神發(fā)育遲滯組與正常對照組比較腦白質(zhì)體積減少的腦區(qū)

圖1 利用種子纖維示蹤法重建白質(zhì)纖維束ROI選擇示意圖。a）皮質(zhì)脊髓束ROI選擇橫軸面腦橋、內(nèi)囊后肢區(qū)域（箭）；b）扣帶束ROI選擇冠狀面扣帶回中部、扣帶回后部區(qū)域（箭）；c）胼胝體束ROI選擇胼胝體矢狀面兩層（箭）；d）下額枕束ROI選擇一側(cè)側(cè)腦室前角旁及后角旁區(qū)域（箭）。

DTT顯示精神發(fā)育遲滯患者的胼胝體束、額枕束、皮質(zhì)脊髓束和扣帶束中可見一條或多條白質(zhì)纖維束異常（圖3），表現(xiàn)為FA值減低，ADC值增高，纖維數(shù)量減少，長度變短（表2）；與對照組比較，MR患者的皮質(zhì)脊髓束、胼胝體束中白質(zhì)纖維數(shù)量顯著減少（t＝-2.195、-2.385，P＝0.033、0.024），扣帶束、額枕束FA值明顯降低（t＝-2.561、-2.920，P＝0.013、0.005），胼胝體束、額枕束、皮質(zhì)脊髓束和扣帶束ADC值均增高（t＝3.039、2.524、2.483和2.292，P＝0.006、0.016、0.016和0.025），胼胝體束、皮質(zhì)脊髓束、扣帶束的長度明顯縮短（t＝-2.146、-2.364和-2.048，P＝0.040、0.021和0.045），差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。

討 論

本研究中通過聯(lián)合應(yīng)用DTT和VBM法進行分析和觀察，發(fā)現(xiàn)精神發(fā)育遲滯患者全腦白質(zhì)體積較正常對照組明顯減少，且體積減少的腦白質(zhì)分布于多個腦葉，以頂葉（左側(cè)楔前葉、左側(cè)頂上回、左側(cè)頂下緣角回及右側(cè)角回）相對顯著。其中楔前葉及頂上回均屬于頂上區(qū)，其與定位感覺、運動方向感覺和工作空間記憶等功能有密切關(guān)系[7]；頂下緣角回及角回屬于頂下區(qū)，可產(chǎn)生與語言相關(guān)的大腦高級功能障礙。同時上述腦區(qū)的改變都以左側(cè)更明顯，考慮與優(yōu)勢半球的因素有關(guān)，并在一定程度上反映了精神發(fā)育遲滯患者多出現(xiàn)語言、操作等功能表現(xiàn)不佳所可能存在的損傷機制。雙側(cè)顳下回腦白質(zhì)體積減少，會對面部認知產(chǎn)生影響。另外，可見額中回、枕中回等區(qū)域的腦白質(zhì)改變，額中回是視運動語言中樞及雙眼同向運動中樞，而枕中回參與視覺中樞，上述改變提示精神發(fā)育遲滯患者的語言和視覺中樞在發(fā)育過程中可能存在遲緩。左側(cè)中央前回的腦白質(zhì)體積減少，仍考慮為存在優(yōu)勢半球的因素，同時表明影響運動功能發(fā)育的可能原因。

表2 患者組合對照組中各神經(jīng)纖維束的測量結(jié)果

圖2 將患者組腦白質(zhì)體積明顯小于健康對照組的區(qū)域以偽彩色疊加于T1模板圖像上，可見精神發(fā)育遲滯的患者腦白質(zhì)體積減少的區(qū)域主要位于側(cè)楔前葉、左側(cè)頂上回（箭），其次是左側(cè)頂下緣角回、右側(cè)角回（體素＞50）等。

圖3 男，8歲，精神發(fā)育遲滯患者DTT偽彩圖。a）胼胝體束部分中斷、缺如（箭）；b）右側(cè)扣帶束細?。?；c）左側(cè)皮質(zhì)脊髓束稀疏細?。?；d）雙側(cè)下額枕束稀疏、細小。

腦白質(zhì)中主要有三大類白質(zhì)纖維：①聯(lián)絡(luò)纖維是連接一側(cè)的大腦半球不同部位（葉與葉、回與回等）皮質(zhì)的神經(jīng)纖維，其中長聯(lián)絡(luò)纖維連接一側(cè)大腦半球的各葉，神經(jīng)纖維多聚集成束；②投射纖維是聯(lián)系大腦皮質(zhì)與皮質(zhì)下結(jié)構(gòu)的上、下行纖維；③連合纖維是連接兩側(cè)大腦半球皮質(zhì)的纖維。DTT可針對感興趣的腦白質(zhì)束進行具體分析，本研究中分別選擇了三類白質(zhì)纖維中的皮質(zhì)脊髓束、額枕束（下額枕束）、扣帶束及胼胝體束作為研究對象，也是基于上述白質(zhì)束重建技術(shù)相對可靠、真實的原因。與其它研究中僅僅勾畫腦白質(zhì)束走行區(qū)的某一個或多個感興趣區(qū)的局部分析方法不同，本研究中采用DTT重建可較完整地觀察該白質(zhì)束的全貌，可全面分析其各項參數(shù)。

本組研究結(jié)果顯示，與對照組比較，精神發(fā)育遲滯患者上述4個白質(zhì)纖維束的FA值減低，ADC值增高，纖維數(shù)量減少、長度變短。①FA值能反映腦組織中水分子擴散的各向異性的程度，勾畫出白質(zhì)纖維束的分布及排列。成人各部位腦白質(zhì)FA值比新生兒及嬰兒高，隨著髓鞘化的進展腦白質(zhì)的FA值逐漸增高，所以FA值是反映腦白質(zhì)發(fā)育成熟程度的一項獨特的指標(biāo)。在髓鞘化過程中若出現(xiàn)發(fā)育障礙、軸突直徑減小、少突膠質(zhì)細胞包繞軸突不正常及軸突生長異常、白質(zhì)纖維束方向異常及斷裂等均可引起水分子擴散增加，因此FA值降低可用于評價兒童腦白質(zhì)的發(fā)育情況及相關(guān)神經(jīng)系統(tǒng)疾病，既可直觀、明確地顯示，又可進行定量分析[8]。本研究結(jié)果顯示，與正常人群比較，MR患者的扣帶束和下額枕束的FA值明顯減低，提示髓鞘化進程出現(xiàn)異常在長聯(lián)絡(luò)纖維中更明顯?？蹘沁吘壪到y(tǒng)中的重要纖維，它將扣帶回與丘腦、前額葉、頂葉和顳葉聯(lián)系起來，該環(huán)路聯(lián)接紊亂可以解釋部分患者出現(xiàn)的認知功能障礙[9]。也有文獻報道，扣帶回在嬰幼兒及兒童早期與運動、語言及認知功能明顯相關(guān)[10]。此外，有研究者通過DTI檢查發(fā)現(xiàn)在早期阿爾茲海默病患者中海馬與扣帶束的聯(lián)系可能受到損害[11]。上述研究結(jié)果均表明聯(lián)絡(luò)纖維損傷會對患者的認知功能產(chǎn)生影響。②在人體生理環(huán)境中常用ADC值來衡量水分子在組織環(huán)境中的擴散運動，即把影響水分子運動的所有因素（隨機和非隨機）都疊加成一個觀察值，反映擴散敏感梯度方向上水分子位移強度并利用ADC值分布成像。ADC值越高，提示組織內(nèi)水分子擴散運動越強，在DWI圖上表現(xiàn)為低信號；相反，ADC值越低，在DWI圖上表現(xiàn)為高信號。本組研究結(jié)果顯示，各個感興趣白質(zhì)纖維束均出現(xiàn)了ADC值增高，提示水分子擴散異常增加，考慮精神發(fā)育遲滯患者腦白質(zhì)結(jié)構(gòu)松散程度增加，腦白質(zhì)束纖維出現(xiàn)不同程度的髓鞘化發(fā)育異常；而且，F(xiàn)A值分析結(jié)果也進一步提示在髓鞘化方向上也存在異常，兩個指標(biāo)相結(jié)合則更具說服力。③本組研究結(jié)果顯示，與正常對照組比較，皮質(zhì)脊髓束、胼胝體束中神經(jīng)纖維的數(shù)量明顯減少。皮質(zhì)脊髓束支配對側(cè)骨骼肌的隨意運動[12-13]。Lennartsson等[14]對正常及腦癱患兒進行DTI研究，結(jié)果顯示偏癱患兒病變側(cè)皮質(zhì)脊髓束有神經(jīng)退行性變。有學(xué)者采用DTI和BOLD技術(shù)進行研究，發(fā)現(xiàn)胼胝體參與嗅覺、味覺、運動、部分感覺以及聽覺等多種功能[15]。精神發(fā)育遲滯患者常常出現(xiàn)胼胝體變細、變短等形態(tài)學(xué)異常，但在常規(guī)MRI平掃中不易明確，纖維束數(shù)量減少有助于解釋這種輕度的病理變化。④腦白質(zhì)纖維束長度也是反映其病理變化的一個指標(biāo)，本研究中發(fā)現(xiàn)皮質(zhì)脊髓束、胼胝體束、扣帶束的長度縮短，在DTT圖像上其終末端常常顯示不佳，中段部分顯示尚可，考慮到終末端白質(zhì)束本身較細小且趨向逐漸分散，因此終末端髓鞘化微觀結(jié)構(gòu)的異常變化更容易被發(fā)現(xiàn)，表現(xiàn)為重建圖像上纖維束長度縮短。

綜上所述，精神發(fā)育遲滯患者的多個腦區(qū)存在腦白質(zhì)體積異常，而且某些腦白質(zhì)纖維束的FA值、ADC值、數(shù)量、長度等可存在不同程度的異常，均提示精神發(fā)育遲滯患者腦白質(zhì)不僅存在宏觀的結(jié)構(gòu)變化，而且某些部位的白質(zhì)纖維還存在微觀結(jié)構(gòu)的改變，并且這些白質(zhì)異常改變會累及高級認知網(wǎng)絡(luò)。

本研究中也存在一些不足之處：①如納入實驗組和對照組的樣本量仍偏少，兩組受試者的年齡尚不能完全標(biāo)準(zhǔn)化配對，使得結(jié)論可能存在一定的偏倚；②除VBM方法外，目前也有基于體素分析（VBA）、基于纖維束追蹤空間統(tǒng)計分析（TBSS）等其它腦白質(zhì)分析方法，在本研究中未能聯(lián)合運用這些方法；③DTT重構(gòu)腦白質(zhì)纖維走向，為特定纖維的精細分析提供了可能，然而此法也有局限，因為對活體的纖維追蹤尚缺乏金標(biāo)準(zhǔn)，且其結(jié)果容易受到容積效應(yīng)和噪聲的影響，有可能使追蹤結(jié)果偏離真實軌跡，存在得到不準(zhǔn)確結(jié)果的可能：另外，以往研究中分析較多的，如上縱束、下縱束、弓狀束等異常也可導(dǎo)致不同腦功能異常[16-18]，而本文中未對上述腦白質(zhì)纖維束進行研究。

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