質(zhì)子泵抑制劑與腹腔鏡手術(shù)治療胃食管反流病的Meta 分析

朱寶宇 施春雨 馮野

胃食管反流病(gastroesophageal reflux disease，GERD)嚴(yán)重地影響人類的健康。質(zhì)子泵抑制劑(proton pump inhibitors，PPI)作為治療GERD 的常用療法，腹腔鏡抗反流手術(shù)(laparoscopic antireflux surgery，LARS)治療GERD 越來越得到廣大患者的重視及青睞。本文通過總結(jié)分析國(guó)內(nèi)外相關(guān)研究，比較PPI 和LARS 在GERD 的治療中的相關(guān)綜合評(píng)價(jià)。

資料與方法

一、一般資料

1.檢索策略:我們以英文關(guān)鍵詞“Gastroesophageal reflux disease，Proton pump inhibitors，Laparoscopic surgery”分別檢索Pubmed 數(shù)據(jù)庫(kù)(1994 ～2014.12)、Embase 數(shù)據(jù)庫(kù)(1995 ～2014.12)、Cochrane 對(duì)照試驗(yàn)的中心資料庫(kù)(2005 ～2014.12)。以中文關(guān)鍵詞“質(zhì)子泵抑制劑治療/質(zhì)子泵抑制劑(PPI)、腹腔鏡手術(shù)/腹腔鏡抗反流手術(shù)、GERD (gastroesophageal reflux disease)/胃食管反流病”檢索萬方數(shù)據(jù)庫(kù)(1994 ～2014.12)、中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)(1994 ～2014.12)。

2.文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn):(1)所有關(guān)于PPI 及腹腔鏡手術(shù)療法對(duì)比治療GERD 的已發(fā)表的中文和英文隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)文章;(2)所納入的患者均被明確診斷為GERD，臨床分類、性別、年齡以及受累部位程度不限制。

3.文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn):(1)與反流性食管炎無相關(guān)性的的研究;(2)非同時(shí)包含PPI 及腹腔鏡手術(shù)治療對(duì)照的研究;(3)有隨機(jī)組無對(duì)照組，有對(duì)照組無隨機(jī)組的試驗(yàn);(4)涉及病例報(bào)告、個(gè)案及Meta分析。

4.干預(yù)措施:試驗(yàn)組均為腹腔鏡手術(shù)治療，對(duì)照組均為PPI 治療。

5.結(jié)局指標(biāo):(1)治療失敗:術(shù)后或服用PPI后，還需用其他手段控制改善癥狀，或用藥增加劑量后，癥狀無緩解;(2)經(jīng)濟(jì)評(píng)價(jià)(1 年內(nèi));(3)治療后癥狀(不良反應(yīng)):即反酸、胃灼熱、腸胃脹氣、腹脹、腹瀉等術(shù)后消化道癥狀;(4)胃腸道癥狀評(píng)定量表:即患者被要求評(píng)價(jià)GERD 癥狀如下:胃灼熱、反流，腹脹，吞咽困難，上腹部的/胸骨后的疼痛等癥狀，每個(gè)癥狀得分根據(jù)嚴(yán)重程度和發(fā)作頻率的評(píng)估(值從0 變化到12，產(chǎn)生總的分?jǐn)?shù)0 ～60);(5)生活質(zhì)量的總體評(píng)估指數(shù):患者治療后健康狀態(tài)和主觀滿意度。

二、文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)估

本研究采用Jadad 量表進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評(píng)估。包括以下幾個(gè)方面:(1)文獻(xiàn)是否采用隨機(jī)分配方法;(2)文獻(xiàn)是否隱藏隨機(jī)方案;(3)文獻(xiàn)是否采用盲法;(4)文獻(xiàn)是否報(bào)告撤出以及退出的病例。如若以上4 條標(biāo)準(zhǔn)均滿足，則文獻(xiàn)評(píng)價(jià)為A 級(jí);若4 條標(biāo)準(zhǔn)中存在任意一條或多條僅有部分滿足(或不清楚)，則文獻(xiàn)評(píng)價(jià)為B 級(jí);如若文獻(xiàn)存在任意一條或多條完全不滿足(或未經(jīng)使用、不充分或者不正確)，則評(píng)價(jià)文獻(xiàn)為C 級(jí)。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

本Meta 分析采用Cochrane 協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.3 軟件。應(yīng)用χ2檢驗(yàn)對(duì)納入研究結(jié)果進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)為:當(dāng)χ2的檢驗(yàn)結(jié)果為P ＜0.10，I2＞50%時(shí)，則提示被納入研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，故采用選擇隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析，并要求盡可能找出異質(zhì)性來源，對(duì)存在的異質(zhì)性進(jìn)行亞組分析或者敏感性等相關(guān)分析;若當(dāng)χ2的檢驗(yàn)結(jié)果為P ＞0.10，I2＜50%時(shí)，則提示被納入研究結(jié)果間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，即采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。Meta 分析使用合并優(yōu)化比(Odds ratio，OR)及其95%可信區(qū)間(95% CI)多維分析指標(biāo)。合并效應(yīng)量的檢驗(yàn)依據(jù)Z 檢驗(yàn)得到的檢驗(yàn)結(jié)果P 值，若P ＜0.05，則表明多個(gè)研究合并效應(yīng)量有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，若P ＞0.05，則說明多個(gè)研究合并效應(yīng)量間沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

四、發(fā)生偏倚的分析

本Meta 分析利用Cochrane 協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.3 軟件進(jìn)行倒漏斗圖繪制，如若漏斗圖呈現(xiàn)上窄下寬、左右大致對(duì)稱，則提示不存在發(fā)生偏倚;若漏斗圖呈現(xiàn)明顯的上寬下窄或左右不對(duì)稱，則說明存在發(fā)生偏倚。對(duì)發(fā)生偏倚超過5 篇的目的指標(biāo)進(jìn)行發(fā)生偏倚描述。

表1 納入文獻(xiàn)情況

五、敏感性分析

將納入研究指標(biāo)逐一排除后對(duì)于剩下的研究進(jìn)行Meta 分析，進(jìn)行靈敏度和特異度評(píng)價(jià)匯總。如若最終結(jié)果變化不大，則表示納入文獻(xiàn)的穩(wěn)定性好，Meta 分析結(jié)果可靠;反之，則提示納入文獻(xiàn)的穩(wěn)定性較差。

結(jié) 果

一、納入研究的情況

本研究經(jīng)過初次篩選共獲得368 篇相關(guān)文獻(xiàn)，通過仔細(xì)閱讀文獻(xiàn)全文，最終納入文獻(xiàn)13 篇［38-50］(文獻(xiàn)篩選流程見圖1)。13 篇文獻(xiàn)共納入患者3 623例，腹腔鏡手術(shù)治療組(試驗(yàn)組)為1 793 例，PPI 治療組(對(duì)照組)為1 830 例?？偨Y(jié)各納入研究的情況見表1。

二、質(zhì)量評(píng)價(jià)

按照前文敘述的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，最終納入研究的13 篇文獻(xiàn)中A 級(jí)文獻(xiàn)為8 篇，B 級(jí)文獻(xiàn)為5 篇。總結(jié)納入各個(gè)研究質(zhì)量評(píng)價(jià)的結(jié)果見表2。

三、Meta 分析結(jié)果

1.胃腸道癥狀評(píng)定量表(gastrointestinal symptom rating scale):6 項(xiàng)研究均比較了腔鏡手術(shù)治療組與PPI 治療組的胃腸道癥狀評(píng)定量，共納入1 160 例患者，腔鏡手術(shù)治療組580 例，對(duì)照組584例［39，43，45-47，49］。各研究之間有異質(zhì)性差異(P ＜0.001，I2=92%)，因此本研究應(yīng)用隨機(jī)效應(yīng)模型對(duì)效應(yīng)量進(jìn)行合并分析。最終Meta 分析結(jié)果示腔鏡手術(shù)治療組與PPI 治療組兩組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR= -0.20，95% CI 為-0.65 ～0.26，P =0.40)(圖2)。

表2 研究的質(zhì)量評(píng)價(jià)

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

圖2 胃腸道癥狀評(píng)定量表森林圖

圖3 生活質(zhì)量的總體幸福指數(shù)森林圖

圖4 經(jīng)濟(jì)評(píng)價(jià)森林圖(1 年內(nèi))

圖5 治療失敗森林圖

圖6 治療后不良反應(yīng)森林圖

2.生活質(zhì)量的總體幸福指數(shù)(quality of life general well-being index):5 項(xiàng)研究比較了腔鏡手術(shù)治療組與PPI 治療組，共納入1 034 例患者，試驗(yàn)組488 例，對(duì)照組546 例［39，43，45-46，49］。各研究之間存在異質(zhì)性差異(P ＜0.000 01，I2=94%)，因此選用隨機(jī)效應(yīng)模型對(duì)效應(yīng)量進(jìn)行合并分析。結(jié)果顯示腔鏡手術(shù)治療組與PPI 治療組兩組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=0.55，95% CI 為-0.09 ～1.18，P =0.09)(圖3)。

3.經(jīng)濟(jì)評(píng)價(jià)(economic evaluation，1 年內(nèi)):2 項(xiàng)研究均比較了腔鏡手術(shù)治療組與PPI 治療組，共納入260 例患者，試驗(yàn)組154 例，對(duì)照組104 例［40，42］。各研究之間存在異質(zhì)性差異(P ＜0.001，I2=97%)，因此應(yīng)用隨機(jī)效應(yīng)模型對(duì)效應(yīng)量進(jìn)行合并分析。Meta 分析結(jié)果顯示腔鏡手術(shù)治療組與PPI 治療組兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR =1.89，95% CI 為0.24 ～3.53，P=0.02)(圖4)。

4.治療失敗(treatment failure):3 項(xiàng)研究比較了腔鏡手術(shù)治療組與PPI 治療組，共納入987 例患者，試驗(yàn)組479 例，對(duì)照組508 例［38-39，41］。各研究之間并無異質(zhì)性差異(P =0.27，I2=25%)，因此選用固定效應(yīng)模型對(duì)效應(yīng)量進(jìn)行合并分析。Meta 分析結(jié)果顯示腔鏡手術(shù)治療組與PPI 治療組兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR =1.61，95% CI 為1.06 ～2.42，P=0.02)(圖5)。

圖7 胃腸道癥狀評(píng)定量表漏斗圖

圖8 生活質(zhì)量的總體幸福指數(shù)漏斗圖

5.治療后不良反應(yīng)(after treatment the symptoms):3 項(xiàng)研究均比較了腔鏡手術(shù)治療組與PPI 治療組，共納入716 例患者，試驗(yàn)組350 例，對(duì)照組366例［39，45-46］。各研究之間存在異質(zhì)性差異(P =0.06，I2=63%)，因此應(yīng)用隨機(jī)效應(yīng)模型對(duì)效應(yīng)量進(jìn)行合并分析。Meta 分析結(jié)果顯示腔鏡手術(shù)治療組與PPI治療組相似，兩組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR =5.00，95% CI 為0.69 ～36.09，P=0.11)(圖6)。

四、發(fā)表偏倚的分析

對(duì)治療失敗;經(jīng)濟(jì)評(píng)價(jià)(1 年內(nèi));治療后癥狀;胃腸道癥狀評(píng)定量表;生活質(zhì)量的總體評(píng)估指數(shù)做漏斗圖分析，本倒漏斗圖出于RevMan 5.3 軟件繪制。從圖形可以看出除“生活質(zhì)量的總體評(píng)估指數(shù)”對(duì)比的漏斗圖，其余所有圖形結(jié)果顯示基本對(duì)稱，則說明文獻(xiàn)發(fā)表偏倚可能性小，增加了本研究可信度，結(jié)論較可靠(圖7 ～11)。

五、敏感性分析

將以上研究目的指標(biāo)中的每個(gè)納入研究結(jié)果逐一排除后的Meta 分析顯示，匯總靈敏度和特異度均未見明顯改變，即表明納入文獻(xiàn)的相對(duì)穩(wěn)定性好，Meta 分析結(jié)果可靠。

圖9 經(jīng)濟(jì)評(píng)價(jià)漏斗圖

圖10 治療失敗漏斗圖

圖11 治療后不良反應(yīng)狀漏斗圖

討 論

GERD 是指胃十二指腸內(nèi)容物反流入食管引起的患者出現(xiàn)消化道癥狀如反酸、反食、燒心等，也有部分患者出現(xiàn)其他外消化道癥狀如夜間發(fā)作性嗆咳、夜間睡眠呼吸暫停、非心源性胸痛、咽喉炎等。隨著當(dāng)今社會(huì)生活水平不斷提高，飲食結(jié)構(gòu)、生活習(xí)慣變化導(dǎo)致發(fā)病率呈逐漸上升趨勢(shì)。該病發(fā)病率高，對(duì)人們的生活質(zhì)量造成了嚴(yán)重的負(fù)面影響，甚至危及生命。目前治療GERD 的一線療法為PPI治療及手術(shù)治療。

PPI 具有抑酸作用較強(qiáng)、特異性高、持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)久。并且有著不同的特點(diǎn)，即夜間抑酸的作用好、抑酸作用強(qiáng)、起效快并且服用方便、藥效時(shí)間長(zhǎng)，故能有效抑制基礎(chǔ)胃酸的分泌及Ach、組胺、食物刺激和胃泌素引起的酸分泌，有效控制食管下括約肌的反射，改善反流的癥狀。腹腔鏡手術(shù)治療GERD 是將食管下括約肌送入腹腔，以增加其抗反流能力，但并不能完全減少胃液對(duì)食管黏膜的侵蝕。如若在行Nissen 手術(shù)的同時(shí)，加做壁細(xì)胞迷走神經(jīng)切斷術(shù)，則不僅增加了抗反流的機(jī)制，還可以有效減輕反流液對(duì)食管黏膜的刺激和損傷。本文章總結(jié)分析國(guó)內(nèi)外的相關(guān)文獻(xiàn)研究，比較腔鏡抗反流手術(shù)與PPI 在GERD 治療中的療效和價(jià)值。

本研究得出腹腔鏡手術(shù)治療與PPI 治療GERD，在胃腸道癥狀評(píng)定量上差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(即P ＞0.05)。即說明在于患者癥狀評(píng)估上，使用腹腔鏡手術(shù)治療與PPI 治療GERD，其意義作用對(duì)于胃腸道癥狀評(píng)定上無明顯差異。

本研究顯示，腹腔鏡手術(shù)治療與PPI 治療組的生活質(zhì)量總體幸福指數(shù)之間的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＞0.05)，即說明在患者術(shù)后生活質(zhì)量總體幸福指數(shù)評(píng)估上，使用腹腔鏡手術(shù)治療與PPI 治療GERD，其意義作用對(duì)其無明顯差異。

在某些研究中，以隨訪內(nèi)GERD 治療后費(fèi)用經(jīng)濟(jì)評(píng)價(jià)作為主要結(jié)局指標(biāo)。某些研究以療程內(nèi)GERD 費(fèi)用經(jīng)濟(jì)評(píng)價(jià)作為主要結(jié)局指標(biāo)。為了解決這個(gè)問題，我們對(duì)費(fèi)用經(jīng)濟(jì)評(píng)價(jià)指標(biāo)以隨訪內(nèi)1 年作為限定條件，分別進(jìn)行研究。結(jié)果顯示腹腔鏡手術(shù)治療與PPI 治療(1 年內(nèi))差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＜0.05)，即腔鏡手術(shù)治療GERD 較PPI 治療GERD(1 年內(nèi))費(fèi)用高。但鑒于納入樣本量少，尚需大樣本、系統(tǒng)隨訪的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行驗(yàn)證。

本研究顯示，腹腔鏡手術(shù)治療與PPI 治療GERD，在患者治療失敗上差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＜0.05)，即有顯著統(tǒng)計(jì)異性質(zhì)(P =0.27，I2=25%)。說明在GERD 治療上，使用腹腔鏡手術(shù)治療比PPI治療GERD 出現(xiàn)治療失敗率高。但考慮可能因國(guó)家地區(qū)醫(yī)療條件差異以及干預(yù)措施的藥物劑量、手術(shù)種類以及文獻(xiàn)質(zhì)量、數(shù)目相對(duì)較低導(dǎo)致。因此，在進(jìn)行其研究統(tǒng)計(jì)方面，還需要更大樣本以及高質(zhì)量的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)一步研究。

在研究中得出腹腔鏡手術(shù)治療與PPI 治療GERD，在患者治療后不良反應(yīng)上差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＞0.05)，即說明在GERD 治療上，使用腹腔鏡手術(shù)治療與PPI 治療GERD，出現(xiàn)不良反應(yīng)的發(fā)生率幾乎相同。

本系統(tǒng)評(píng)價(jià)的局限性:(1)評(píng)價(jià)納入研究全為英文文獻(xiàn)，因此無法代表中國(guó)人的發(fā)病特點(diǎn)，雖有一定的參照性，但還是缺乏更實(shí)際的指導(dǎo)意義;(2)所納入目的文獻(xiàn)對(duì)于結(jié)局指標(biāo)的定義不一致;患者治療用藥時(shí)長(zhǎng)不一致;患者隨訪的有無或長(zhǎng)短不一;干預(yù)措施中實(shí)施手術(shù)種類、各國(guó)家手術(shù)費(fèi)用及藥物劑量不一致均是導(dǎo)致臨床異質(zhì)性的誘因，一定程度上影響了本研究的最終結(jié)果。

總之，本文通過全面比較腹腔鏡手術(shù)治療與PPI 治療GERD 的治療及經(jīng)濟(jì)價(jià)值等綜合評(píng)估后發(fā)現(xiàn)，兩種方法在對(duì)治療后不良反應(yīng)、胃腸道癥狀評(píng)定量及生活質(zhì)量總體幸福指數(shù)評(píng)估上并無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，可以說在治療GERD 方面，兩者一樣有效。對(duì)于患者在疾病治療經(jīng)濟(jì)評(píng)價(jià)及治療失敗來看，兩者存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，在某種限制條件下(如本文統(tǒng)計(jì)1 年內(nèi))腹腔鏡治療費(fèi)用要高于PPI 治療組;經(jīng)過腹腔鏡治療患者的失敗案例數(shù)也要高于PPI 治療組。兩者相比較，腹腔鏡手術(shù)治療GERD 對(duì)于醫(yī)療人員、設(shè)備和水平的要求較高;而藥物治療則更加方便，易行。對(duì)于經(jīng)濟(jì)條件相對(duì)較差，治療周期較短的患者，使用PPI 對(duì)于GERD 治療價(jià)值更大。

編者按 本文作者對(duì)PPI 和腹腔鏡抗反流手術(shù)治療GERD 作了Meta 分析，對(duì)兩種治療方法的不良反應(yīng)、經(jīng)濟(jì)價(jià)值、生活質(zhì)量總體幸福和治療失敗作了對(duì)比。但是由于文獻(xiàn)的觀察指標(biāo)不統(tǒng)一，對(duì)于治療失敗的定義不同，以及隨訪年限的非限定，1 年內(nèi)的藥物治療與手術(shù)費(fèi)用對(duì)比均存在設(shè)計(jì)缺陷與總體的不合理性。因此本文的結(jié)論并不能反映這兩種治療的實(shí)際情況。建議國(guó)內(nèi)外專家可以多設(shè)計(jì)相關(guān)的隨機(jī)研究，只有增加高質(zhì)量、大樣本的對(duì)照研究才會(huì)有科學(xué)的結(jié)論。因此，相關(guān)研究任重道遠(yuǎn)，希望大家共同努力提高PPI 與腹腔鏡抗反流手術(shù)的研究水平。

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