鈣離子阻滯劑和硝酸脂類藥物與胃食管反流病關(guān)系的研究

劉冬梅 李佳 李謹(jǐn)俐 卜偉 鄭秀娟 王宇 徐靜

隨著人們生活水平和醫(yī)療條件的提高，我國(guó)開(kāi)始進(jìn)入老齡化社會(huì)，2014 年中國(guó)65 歲以上人口數(shù)量達(dá)到13755 萬(wàn)人，占全國(guó)比重10.1%。顯然人均壽命的延長(zhǎng)，心腦血管疾病的發(fā)生率的也相應(yīng)增加，且呈年輕化趨勢(shì)，研究表明60% ～70%的冠心病患者合并高血壓病，需長(zhǎng)期應(yīng)用鈣離子阻滯劑(如硝苯地平、氨氯地平、非洛地平等降壓藥)、硝酸酯類(如硝酸甘油、硝酸異山梨酯、單硝酸異山梨酯等擴(kuò)冠藥)等藥物。但在臨床實(shí)際工作中，經(jīng)常發(fā)現(xiàn)應(yīng)用這些藥物的患者出現(xiàn)反酸、燒心、胸骨后燒灼感等癥狀，這些癥狀與應(yīng)用的藥物是否有相關(guān)性?有這些癥狀的患者是否就是胃食管反流病呢?本文就此臨床問(wèn)題進(jìn)行進(jìn)一步研究。胃食管反流病(Gastroesophageal reflux diease，GERD)典型癥狀表現(xiàn)為反流、燒心，非典型癥狀表現(xiàn)為腹痛、噯氣、胸痛等，及食管外癥狀表現(xiàn)。其并發(fā)癥有上消化道出血、食管狹窄、Barrett 食管等，Barrett 食管其腺癌的發(fā)病率較正常人高10 ～20 倍［1］。治療上以抑酸、改善食管動(dòng)力等為主，但治療后容易復(fù)發(fā)，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量。GERD 是一種慢性疾病，其發(fā)病率隨年齡的增長(zhǎng)而增長(zhǎng)，在西方國(guó)家，發(fā)病率在7.0% ～14.0%，我國(guó)胃食管反流病的發(fā)病率近年也有上升趨勢(shì)，北京和上海的發(fā)病率為5.7%［2-3］。研究表明硝酸脂類、抗膽堿能藥物、鈣離子阻滯劑等藥物均可引起食管下括約肌(LES)壓力松弛，使食管抗反流防御機(jī)制功能降低，引起GERD。本文主要探討長(zhǎng)期口服鈣離子阻滯劑、硝酸脂類藥物的患者中胃食管反流病的發(fā)生率，進(jìn)而論證是否硝酸酯類藥物和鈣離子拮抗劑聯(lián)用更容易引起GERD。

表1 鈣離子阻滯劑組、硝酸酯類組和合用組一般情況比較

資料與方法

一、研究對(duì)象

選取2014 年3 月17 日至2015 年2 月17 日遼寧電力中心醫(yī)院心內(nèi)科門診與住院患者共107 例。符合以下標(biāo)準(zhǔn):(1)年齡大于18 歲。(2)近2 周出現(xiàn)反酸、燒心、非心源性胸痛等癥狀。(3)長(zhǎng)期口服鈣離子阻滯劑和/或硝酸脂類藥物大于6 個(gè)月。(4)檢查前7 天未用過(guò)抗酸藥、抑酸藥及促胃腸動(dòng)力藥物。(5)無(wú)食管及腹部手術(shù)史。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)急性冠脈綜合征和/或心功能IV 級(jí)者。(2)心肌病和/或心臟瓣膜病者除外。(3)消化性潰瘍、既往診斷過(guò)胃食管反流病者。(4)孕婦及哺乳期婦女。(5)體重指數(shù)大于28 kg/m2者。(6)合并哮喘，長(zhǎng)期應(yīng)用激素者。根據(jù)患者所服用的藥物種類分別分為鈣離子阻滯劑組、硝酸酯類藥物組和合用組。

二、方法

1. 研究步驟:所有研究對(duì)象均建議行胃鏡檢查，對(duì)于能接受胃鏡檢查者，予行胃鏡檢查;對(duì)于不接受胃鏡檢查和胃鏡檢查陰性者，均行PPI 試驗(yàn)治療。

2.胃鏡:接受胃鏡檢查者，根據(jù)洛杉磯標(biāo)準(zhǔn)對(duì)反流性食管炎分級(jí)［4］。

3.PPI 試驗(yàn)治療:對(duì)于不接受胃鏡檢查和胃鏡檢查陰性者，均進(jìn)行1 周PPI 試驗(yàn)治療(埃索美拉唑20 毫克，每天二次)。治療7 天后癥狀緩解大于75%為治療試驗(yàn)陽(yáng)性，為非糜爛性反流?。?］。

4.GERD 診斷標(biāo)準(zhǔn):胃鏡檢查或PPI 試驗(yàn)治療兩項(xiàng)中符合其中一項(xiàng)陽(yáng)性者，即定義為GERD。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 16.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。計(jì)量資料符合正態(tài)分布，以±s 描述，采用方差分析檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以率描述，分析采用χ2檢驗(yàn)。以P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

1. 一般情況:鈣離子阻滯劑組、硝酸酯類組和合用組，在年齡、性別、所患疾病等方面差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＞0.05)(表1)。

2. 各組所用其他藥物構(gòu)成方面，鈣離子阻滯劑組、硝酸酯類組和合用組所應(yīng)用其他藥物構(gòu)成方面差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＞0.05)(表2)。

表2 鈣離子阻滯劑組、硝酸酯類組和合用組所用藥物構(gòu)成

3. GERD 發(fā)生率:鈣離子阻滯劑組、硝酸酯類組和合用組同意胃鏡檢查者分別為17、18、12 例，反流性食管炎發(fā)生率分別為11.76%、22.22%、50%;PPI 試驗(yàn)治療分別為38、26、28 例，陽(yáng)性者率分別為23.68%、26.92%、44.43%;GERD 陽(yáng)性者(LA+PPI試驗(yàn)治療陽(yáng)性者)三組分別為27.5%、36.67%、55.88%，三組GERD 發(fā)生率之間比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＜0.05)(表3)。

表3 鈣離子阻滯劑組、硝酸酯類組和合用組胃食管反流病發(fā)病率比較

討 論

胃食管反流病是由多因素造成的以食管下括約肌(LES)功能障礙為主的胃食管動(dòng)力障礙性疾病，其中抗反流屏障結(jié)構(gòu)與功能異常為主要的發(fā)病機(jī)制。本文主要研究長(zhǎng)期應(yīng)用鈣離子阻滯劑、硝酸脂類藥物人群中GERD 的發(fā)病率情況，選取口服鈣離子阻滯劑和/或硝酸脂類藥物6 個(gè)月以上的患者，結(jié)果合用組中GERD 的發(fā)生率為55.88%，與其他單用鈣離子阻滯劑和硝酸脂類藥物組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＜0.05)。

鈣通道阻滯劑能阻斷鈣離子膜內(nèi)流和細(xì)胞內(nèi)鈣的釋放，從而引起食管平滑肌松弛，降低食管下段括約肌的壓力［6-7］。硝酸酯類藥物能活化鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶，增加平滑肌環(huán)鳥(niǎo)苷酸CGMP 的生成［8-9］，鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶和硝酸相互作用活化的蛋白激酶改變了平滑肌內(nèi)的磷酸化過(guò)程，結(jié)果肌球蛋白的輕鏈去磷酸化，抑制平滑肌正常的收縮過(guò)程，可以引起LES松弛［10-11］。本組研究對(duì)象選取心內(nèi)科患有冠心病和/或高血壓等疾病的患者，需要長(zhǎng)期口服鈣離子阻滯劑和/或硝酸脂類藥物，其中很多患者出現(xiàn)反酸、燒心等癥狀而就診于消化內(nèi)科，本文就此進(jìn)行了研究，合用組中GERD 的發(fā)生率明顯高于其他2組，說(shuō)明同時(shí)應(yīng)用這兩種藥物，對(duì)LES 可能有協(xié)同作用，進(jìn)而增加GERD 的發(fā)生。

隨著人口結(jié)構(gòu)及生活方式的改變，心腦血管患者逐年增加，對(duì)長(zhǎng)期應(yīng)用心腦血管疾病藥物的患者，尤其是老年人，我們應(yīng)更加重視其消化道癥狀，對(duì)于出現(xiàn)反酸、燒心、噯氣等癥狀更應(yīng)重視，及時(shí)完善相關(guān)檢查，確定有無(wú)胃食管反流病，以免延誤治療，影響患者生活質(zhì)量。

但本研究中忽略了一些問(wèn)題，對(duì)此進(jìn)行分析:(1)合用組中患者年齡較其他2 組更大一些，其應(yīng)用鈣離子阻滯劑和硝酸脂類藥物組的病程更長(zhǎng)，范圍在1 ～19 年，有研究［12］表明老年人中重度食管炎、合并食管裂孔疝的發(fā)生率較高，而GERD 的發(fā)病率也隨年齡的增長(zhǎng)而增加。所以不能除外這部分人本身因年齡的增加而增加GERD 的發(fā)生率，還是因老年人肌肉韌帶松弛并發(fā)食管裂孔疝的概率增高而增加了反流性食管炎的發(fā)生率，本研究中只有部分患者行胃鏡檢查，因資料有限，未進(jìn)一步統(tǒng)計(jì)反流性食管炎的嚴(yán)重性和食管裂孔疝的發(fā)生率，而且對(duì)于不同意胃鏡檢查者均按NERD 計(jì)算，可能忽略一部分反流性食管炎患者，這些有待更進(jìn)一步研究。(2)本文樣本含量較少，加之部分患者因冠心病或高血壓等疾病反復(fù)在我院住院治療，對(duì)病例的選擇可能存在一些偏倚，本文只是提出這個(gè)研究問(wèn)題，具體有待更深層次研究。

本文雖然研究存在一些缺陷，但卻是在臨床工作中發(fā)現(xiàn)的問(wèn)題，研究結(jié)果仍與相關(guān)文獻(xiàn)一致，鈣離子阻滯劑、硝酸脂類藥物會(huì)影響LES 功能，進(jìn)而導(dǎo)致GERD 的發(fā)生，所以本研究認(rèn)為兩種藥物聯(lián)合應(yīng)用更容易發(fā)生GERD。

1 葛均波，徐永健.內(nèi)科學(xué)［M］8 版.北京:人民衛(wèi)生出版社，2013:357-385.

2 郭慧平，潘國(guó)宗，柯美云，等.北京成年人胃食管反流相關(guān)癥狀流行病學(xué)調(diào)查［J］.胃腸病學(xué)和肝病學(xué)雜志，1997，6(2):122-126.

3 湯武亭，陳國(guó)光，金海，等.某院門診患者胃食管反流病臨床流行病學(xué)調(diào)查［J］.上海預(yù)防醫(yī)學(xué)雜志，2006，18(10):524-525.

4 DeVault KR，Castell DO.Updated guidelines for the diagnosis and treatment of gastroesophageal reflux disease［J］.Am J Gastroenterol，1999，94(6):1434-1442.

5 Johnsson F，Hatlebakk JG，Klintenberg AC，et al.One-week esomeprazole treatment:an effective confirmatory test in patients with suspected gastroesophageal refluxdisease［J］.Scand J Gastroenterol，2003，38(4):354-359.

6 Lu Fengyun，Duan Jingli.The evidence-based medical evaluation of the clinical application of two hydrogen pyridine classes the calcium channel blocker［J］.Chinese medicine hospital evaluation and analysis，2009，9(2):84-87.

7 Zhang Jun-han，Li Hai-min，Qiao Jin-biao，et al.The investigation and study of the risk factorsfor gastroesophageal reflux disease［J］.Clinicalassemble，2011，26(22):1983-1985(INn Chinese).

8 Lee S，Jang B I，Jeon SW，et al.A multicenter，randomized，comparative study to determine the appropriate dose of lansoprazole foruse in the diagnostic test for gastroesophageal reflux disease［J］.Gut Liver，2011，5(3):302-307.

9 Fu jiwara Y，Kohata Y，Kaji M，et al.Sleep dysfunction in Japanese patients with gastroesophageal reflux disease:prevalence，risk factors and efficacy of rabeprazole［J］.Digestion，2010，81(3):135-141.

10 付萌，王燕妮，胡文輝，等.我院169 例藥品不良反應(yīng)報(bào)告分析［J］.中國(guó)藥業(yè)，2010，25(6):458-460.

11 Fu Meng，Wang Yan-ni，Hu Wen-hui，et al.Analysis of 169 cases of ADR［J］.NorthwestPham J，2010，25(6):458-460(In Chinese).

12 司繼剛，趙群.我院532 例藥品不良反應(yīng)報(bào)告分析回顧分析［J］.中國(guó)藥業(yè)，2011，20(2):58-59.

13 Si Ji-gang，Zhao Qun.Review and analysis of 532 cases of ADR reports［J］.Chin Pharm，2011，20(2):58-59(In Chinese).

14 王虹，劉賓，姜佳麗.老年人胃食管反流病的臨床特點(diǎn)［J］.中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院學(xué)報(bào)，2002，24(2):178-180.