重度子癇前期和（或）妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥血流動力學改變對妊娠結(jié)局的影響

王晶，劉曉軍，王靜，丁亞芹

子癇前期（preeclampsia，PE）是妊娠期特有的疾病，在中國發(fā)病率高且并發(fā)癥多，病情隱匿、發(fā)展迅速，嚴重威脅母兒安危，是全世界孕產(chǎn)婦死亡的重要原因之一。在PE患者中并發(fā)妊娠期糖尿病（GDM）或妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥（intrahepatic cholestasis of pregnancy，ICP）的百分率高于普通妊娠婦女，目前對這類妊娠期并發(fā)癥的病理生理改變及對胎兒的影響有多方面分析。有研究發(fā)現(xiàn)，重度PE妊娠婦女血流動力學發(fā)生改變，其中心輸出量的降低以及外周阻力的增加導致胎兒生長受限（FGR）[1]。臨床發(fā)現(xiàn)雖然妊娠并發(fā)重度PE或ICP會對母兒產(chǎn)生較大影響，但重度PE合并ICP的妊娠婦女胎兒預后更差，F(xiàn)GR明顯，尤其容易發(fā)生突發(fā)性的妊娠晚期胎死宮內(nèi)，但若過早終止妊娠，早產(chǎn)兒的預后也值得擔憂，因此希望能夠探索一種簡單、廉價的方法幫助臨床評估病情，盡可能安全地延長孕周。本研究以血流動力學為研究指標，了解重度ICP、重度PE以及重度PE合并ICP的妊娠婦女血流動力學改變，同時觀察這些改變對妊娠結(jié)局的影響。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2011年1月—2013年6月在安徽醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院（我院）進行產(chǎn)檢及因妊娠合并癥住院的妊娠婦女共176例，孕30～35周，均為單胎妊娠，所有患者在住院前均未對妊娠合并癥進行藥物治療，均無肝膽病史，并排除原發(fā)性高血壓、糖尿病（妊娠前即發(fā)生）、心臟病、長期口服藥物、遺傳性疾病等。妊娠婦女本人簽署知情同意書后根據(jù)合并癥情況分為4組，診斷標準為：①重度PE組（81例）：2011—2012年7月的患者診斷標準為舊標準，在此之后的診斷按2012年新標準；②重度PE合并ICP組（25例）：診斷標準符合重度PE并且復查2次以上總膽汁酸（TBA）＞10μmol/L；③重度ICP組（32例）：除符合ICP診斷標準外，妊娠婦女有以下情況之一，生化指標：TBA≥40μmol/L，總膽紅素≥21μmol/L，直接膽紅素≥6 μmol/L，丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）≥200 U/L，天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）≥200 U/L，臨床癥狀有孕周不足34周，瘙癢嚴重、有其他產(chǎn)科合并癥、復發(fā)性ICP、曾因ICP致圍生兒死亡、有嚴重的胎兒并發(fā)癥[2]；④健康對照組（38例）：在我院正規(guī)產(chǎn)檢無明顯合并癥及并發(fā)癥，自愿參加血流動力學檢查的妊娠婦女。各組的平均年齡、體質(zhì)量指數(shù)（BMI）差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。重度PE組妊娠婦女的平均年齡、BMI及合并妊娠期糖尿?。℅DM）的患者比例均較高。見表1。

表1 各組一般情況比較

1.2 檢查方法 參與研究的妊娠婦女在入院確診時，給予藥物治療前即行無創(chuàng)性血流動力學檢測，方法為左側(cè)臥位休息10 min，由同一檢測人員在左側(cè)橈動脈搏動最明顯處放置探頭檢測，每位測試者做3次，測定記錄20項血流動力學指標，其中選取動脈壓、靜脈壓、平均動脈壓、心臟指數(shù)（CI，心輸出量/體表面積）、心搏指數(shù)（SI，每搏心輸出量）、外周血管阻力、血管順應性、血液黏度為主要研究指標，取平均值；同時行心臟彩色超聲檢查，記錄數(shù)據(jù)左房內(nèi)徑（LA）、左室舒張末期內(nèi)徑（LVD）、左室射血分數(shù)（EF）。第2日檢測血常規(guī)、肝腎功能、血糖、血脂、24 h尿蛋白定量等，追蹤分娩信息。

1.3 統(tǒng)計學方法 應用SPSS16.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析。正態(tài)性分布的定量資料用均數(shù)±標準差（x±s）表示，兩組間比較采用t檢驗，多組間比較采用方差分析，進一步兩兩比較，方差齊時采用LSD-t檢驗，方差不齊時采用Tamhane檢驗。定性資料用百分率表示，組間比較采用卡方檢驗。以FGR為應變量，外周血管阻力、血管順應性、血液黏度為自變量進行多元Logistic回歸分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 生化檢測結(jié)果 重度ICP組的TBA、甘膽酸（CG）、ALT、AST、總膽紅素、直接膽紅素均高于其他3組，紅細胞壓積高于對照組但低于另外2組，差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05）。重度PE合并ICP組的紅細胞壓積增高最明顯，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表 2。

表2 各組生化指標比較 （±s）

表2 各組生化指標比較 （±s）

注：-為該組產(chǎn)檢TBA、尿常規(guī)檢查未見異常，未繼續(xù)做定量檢查；a與重度ICP組比較P＜0.05，b與重度PE合并ICP組比較P＜0.05，c與重度PE組比較P＜0.05。

AST（U/L）重度 ICP 組 3235.00±15.4760.06±21.23 293.09±225.93 224.53±164.18重度PE合并ICP 組 2518.37±8.03a23.54±14.54a 68.24±61.10a 66.04±55.76a重度PE組 81 3.80±1.84ab - 17.43±13.64ab 24.59±15.26ab對照組 38 3.49±1.53ab - 27.54±43.61ac 24.71±29.58a F或t 101.41 11.525 39.453 30.932 P＜0.001 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001組別 n 總膽紅素（μmol/L）組別 n TBA（μmol/L）CG（μmol/L）ALT（U/L）直接膽紅素（μmol/L） 紅細胞壓積 24 h尿蛋白（g）重度 ICP 組 32 15.56±9.13 9.34±7.77 0.3468±0.0409 -重度PE合并ICP組 25 7.37±3.34a 3.03±2.80a 0.3711±0.0412a 6.59±3.66重度 PE 組 81 6.88±2.62a 1.78±1.00a 0.3514±0.0363b 5.59±5.61b對照組 38 7.92±4.70ac 3.86±5.02ac0.3271±0.0179abc -F或t 17.956 22.509 9.781 2.972 P＜0.001 ＜0.001 ＜0.001 0.033

2.2 血流動力學指標 重度ICP組與對照組相比，血液黏度增加，外周血管順應性降低，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），但外周血管阻力、CI和SI與對照組相比差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。重度PE合并ICP組的CI低于重度PE組和對照組，外周血管順應性低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；外周血管阻力、血液黏度均高于其他3組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。與對照組相比，重度PE組血液黏度、外周血管阻力顯著增加，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；但外周血管順應性和CI、SI差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。各組間 SI、LA、LVD 及 EF差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表3。

表3 各組血流動力學指標比較 （±s）

表3 各組血流動力學指標比較 （±s）

注：1 mmHg=0.133 kPa；a與重度 ICP 組比較 P＜0.05，b與重度PE合并ICP組比較P＜0.05，c與重度PE組比較P＜0.05。

LVD（cm）重度 ICP 組 32 3.24±1.6838.68±22.07 3.31±0.28 4.4±0.2重度PE合并ICP 組 25 2.47±0.76 30.09±9.97 3.68±0.42 4.65±0.28重度 PE 組 813.19±1.02b36.88±13.56 3.76±0.58 4.82±0.44對照組 383.73±1.24b43.29±19.54 3.29±0.22 4.5±0.22 F 4.997 2.144 0.201 1.989 P＜0.001 0.096 0.895 0.121組別 n EF（%） 外周血管阻力（PRU）組別 n CI（L/min·m2）SI（mL/m2）LA（cm）血液黏度（CP）重度 ICP 組 32 67±2.1 1.15±0.39 1.32±0.57 4.50±0.53重度 PE合并ICP組 25 65±3.1 1.80±0.45a 1.13±0.41 5.10±0.45a重度 PE 組 81 66±3.9 1.37±0.45ab 1.29±0.32 4.52±0.48b對照組 38 68±2.8 0.92±0.26bc 1.55±0.45ab 4.06±0.45abc F 0.688 26.261 4.076 21.163 P 0.562 ＜0.001 0.001 ＜0.001外周血管順應性（mL/mmHg）

2.3 妊娠結(jié)局及胎兒情況 重度PE合并ICP組終止妊娠時間最早，活胎剖宮產(chǎn)率達100%，胎兒宮內(nèi)死亡比例最高。重度ICP組分娩時孕周低于對照組且高于其他2組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；新生兒出生時Apgar評分、新生兒出生時體質(zhì)量低于對照組且高于重度PE合并ICP組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），但與重度PE組相比差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；雖然重度ICP組未發(fā)生胎兒宮內(nèi)死亡，但FGR的比例明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。重度PE合并ICP組的FGR及胎死宮內(nèi)比例在4組中最高，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；新生兒出生時孕周、體質(zhì)量、Apgar評分均低于其他3組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表4。

2.4 多元Logistic回歸分析 數(shù)據(jù)中以FGR為應變量（1為有，0為無），以外周血管阻力、外周血管順應性、血液黏度為自變量做多元Logistic回歸分析（強迫引入法），結(jié)果發(fā)現(xiàn)，僅血液黏度對FGR有統(tǒng)計學意義，見表5。

表4 各組妊娠結(jié)局及胎兒情況比較

表5 FGR相關因素的多元Logistic回歸分析結(jié)果

3 討論

婦女在妊娠后血流動力學發(fā)生一系列改變，妊娠早、中期心率、血容量、左心室舒張末期容量、心搏量、心輸出量均明顯增加，另外，由于全身血管舒張及低阻力的子宮胎盤循環(huán)的建立，外周血管阻力明顯下降，導致母體血壓下降。在妊娠晚期由于胎兒逐漸增大壓迫下腔靜脈導致靜脈回流受阻，心輸出量下降，外周血管阻力增加，動脈壓、靜脈壓及平均動脈壓均上升[3]。

本研究發(fā)現(xiàn)，重度PE合并ICP的妊娠婦女平均動脈壓略高于重度PE組，TBA水平比正常范圍略高，屬于輕度ICP范圍內(nèi)，但是其CI、SI、血管順應性在4組中最低，而血液黏度、外周血管阻力在各組中最高，可見兩種妊娠并發(fā)癥同時發(fā)生對妊娠婦女的血液循環(huán)系統(tǒng)造成了極大的破壞，其相應的妊娠結(jié)局也最差。重度ICP妊娠婦女血壓在正常范圍，CI、SI、血管順應性與對照組相比均下降，但差異無統(tǒng)計學意義，這類妊娠婦女是否發(fā)生心臟結(jié)構(gòu)改變、功能改變尚需進一步研究。血液黏度的改變可能在合并ICP的妊娠婦女中意義更大，而合并PE的妊娠婦女血液黏度及心血管功能的變化均有意義。

ICP的發(fā)病機制目前不十分清楚，Zhou等[4]研究發(fā)現(xiàn)ICP患者的胎盤組織中促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素的表達下調(diào)，可能直接損害一氧化氮/環(huán)磷酸鳥苷（NO/cGMP）途徑的調(diào)節(jié)，導致血管收縮功能失調(diào)，子宮胎盤胎兒灌注減少。重度ICP發(fā)生FGR可能與高膽汁酸引起血管內(nèi)皮細胞功能紊亂、血管細胞黏附分子[如血管細胞黏附分子1（VCAM-1）、細胞間黏附分子 1（ICAM-1）、E-選擇素（E-seletin）]異常表達[5]、血管彈性結(jié)構(gòu)組成的改變[6]，血液黏度增加有關，導致胎盤胎兒循環(huán)破壞引起FGR。有學者認為體內(nèi)膽汁酸的濃度增高程度與胎兒宮內(nèi)窘迫及新生兒窒息有關。重度PE的發(fā)病機制包括內(nèi)皮細胞功能紊亂、胰島素抵抗增加和鈉通道SNS超活化，因此兩種疾病既有不同也有相似，正是兩種疾病惡性結(jié)果的疊加導致這樣的患者妊娠結(jié)局極差。這兩種妊娠合并癥的發(fā)病基礎是否有相關性，尚需要進一步研究探討。

本研究中，重度PE合并ICP妊娠婦女胎死宮內(nèi)的概率最高，分娩的新生兒體質(zhì)量最低，出生時評分最差；而重度ICP患者分娩的新生兒體質(zhì)量及出生評分較差，但是胎死宮內(nèi)發(fā)生率低。對所有妊娠并發(fā)癥患者常規(guī)進行彩超檢測S/D比值，若發(fā)現(xiàn)異常增高或舒張期斷流，及時終止妊娠可避免胎兒宮內(nèi)死亡，但仍有一部分患者的S/D比值并不十分高也會出現(xiàn)宮內(nèi)死亡，因此監(jiān)測妊娠婦女血流動力學變化為預測胎兒結(jié)局提供了另一種方法。如果發(fā)現(xiàn)血液黏度高于4.5 CP或進行性增高，血管阻力增加，可能也需要及時終止妊娠。以往常通過紅細胞壓積了解血液的濃縮情況，但本研究發(fā)現(xiàn)不是所有出現(xiàn)FGR或胎死宮內(nèi)的患者紅細胞壓積均明顯增高。另外，通過血流動力學變化監(jiān)測可以了解這些妊娠婦女給予擴管改善微循環(huán)后的治療效果。

目前國際上對血流動力學檢測以有創(chuàng)的心臟或血管內(nèi)置管數(shù)據(jù)較準，無創(chuàng)檢測方法有一定的局限性，數(shù)據(jù)不十分準確，但是在臨床工作中有創(chuàng)方法風險大并且不能反復檢測。本研究采用的這一方法價格低廉，可以在治療的過程中多次檢測，關注其數(shù)據(jù)變化，結(jié)合生化指標評估病情，在母兒相對安全的情況下盡量延長孕周，選擇合適的時間終止妊娠。

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