左旋氨氯地平的臨床治療進(jìn)展

郭城楠

（北辰區(qū)果園新村街社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心，天津300400）

·綜 述·

左旋氨氯地平的臨床治療進(jìn)展

郭城楠

（北辰區(qū)果園新村街社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心，天津300400）

左旋氨氯地平主要以苯磺酸左旋氨氯地平、馬來(lái)酸左旋氨氯地平等應(yīng)用于臨床。主要治療高血壓病及冠心病、心絞痛等心血管相關(guān)疾病，以及與其它多種藥物聯(lián)合應(yīng)用于腦血管病、腎小球原發(fā)疾病等其他疾病。本文綜述了左旋氨氯地平在治療高血壓病及其他心血管相關(guān)疾病方面的最新研究進(jìn)展，并展望其應(yīng)用前景，以指導(dǎo)臨床應(yīng)用。

氨氯地平；高血壓；心絞痛

左旋氨氯地平是第三代鈣離子拮抗劑氨氯地平通過(guò)手性拆分技術(shù)獲得的藥理活性部分。相同劑量的左旋氨氯地平其藥效是右旋體的1000倍，其右旋體幾乎無(wú)藥理活性且毒副作用較左旋體明顯。臨床上已經(jīng)應(yīng)用的左旋氨氯地平主要有苯磺酸左旋氨氯地平、馬來(lái)酸左旋氨氯地平等。隨著對(duì)左旋氨氯地平研究［1］的不斷深入，除在高血壓治療上已經(jīng)比較成熟，而且在心絞痛、心力衰竭等心血管相關(guān)疾病上也已有越來(lái)越重要的治療作用，并與其他藥物聯(lián)合應(yīng)用，對(duì)治療腦血管病、腎血管病也有研究成果陸續(xù)出現(xiàn)?，F(xiàn)就左旋氨氯地平近年來(lái)國(guó)內(nèi)外的臨床治療進(jìn)展做簡(jiǎn)要綜述。

1 左旋氨氯地平治療高血壓病新進(jìn)展

左旋氨氯地平治療高血壓目前公認(rèn)的作用機(jī)制為：阻滯L-原型鈣離子通道，直接松弛血管平滑肌，擴(kuò)張外周小動(dòng)脈和冠狀動(dòng)脈［2］，抗動(dòng)脈粥樣硬化的作用也參與降壓過(guò)程。

在高血壓的治療上，已經(jīng)認(rèn)識(shí)到平穩(wěn)控制24h血壓，控制夜間血壓，避免清晨血壓快速升高，降低血壓變異性，保護(hù)靶器官功能尤為重要。大量研究表明［3，4］左旋氨氯地平降壓作用持久、平穩(wěn)、安全性高。左旋氨氯地平能擴(kuò)張腎小球出球小動(dòng)脈，使腎小球毛細(xì)血管內(nèi)壓恢復(fù)正常，減輕腎損害，降低尿蛋白［5］，被廣泛用于合并腎功能損害的高血壓患者。它還能降低頸動(dòng)脈內(nèi)膜厚度，改善血管內(nèi)皮功能，對(duì)糖、脂代謝無(wú)明顯影響，可安全地用于糖尿病、血脂異常的患者。同時(shí)，左旋氨氯地平可調(diào)節(jié)血壓的晝夜節(jié)律，避免心血管系統(tǒng)長(zhǎng)時(shí)間處于高血壓負(fù)荷狀態(tài)，減少異常血壓節(jié)律對(duì)高血壓患者心、腦、腎等靶器官的損害。

王文莉等［6］研究表明苯磺酸左旋氨氯地平對(duì)青年原發(fā)性高血壓有較好的降壓作用，且副作用少。對(duì)于臨床上難治性高血壓。戴鴻斌等［7］研究表明苯磺酸左旋氨氯地平與血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、β原受體阻滯劑、利尿劑等藥物聯(lián)合治療達(dá)標(biāo)率與降壓情況均優(yōu)于對(duì)照組。氨氯地平不僅可使實(shí)驗(yàn)動(dòng)物和人的心臟一氧化氮釋放，而且也可使犬的腎和骨骼肌釋放一氧化氮。研究［8］顯示右旋氨氯地平可引起犬冠狀動(dòng)脈微血管內(nèi)亞硝酸鹽呈劑量依賴性生長(zhǎng)和心肌耗氧量減少，左旋氨氯地平則對(duì)血管內(nèi)一氧化氮的生成沒(méi)有影響。血管緊張素Ⅱ受體抑制劑可阻滯右旋氨氯地平使一氧化氮釋放。推測(cè)氨氯地平刺激一氧化氮生成的機(jī)制是當(dāng)右旋氨氯地平與細(xì)胞膜受體結(jié)合后，通過(guò)激活內(nèi)皮一氧化碳合成酶，促進(jìn)一氧化碳的生成，并通過(guò)其抗氧化特性延長(zhǎng)一氧化碳的半衰期，提高內(nèi)皮的功能。

2 左旋氨氯地平治療動(dòng)脈粥樣硬化性疾病的新發(fā)現(xiàn)

目前已知的左旋氨氯地平治療冠心病心絞痛的藥理機(jī)制為：擴(kuò)張外周小動(dòng)脈，使外周阻力降低，心肌的耗氧量和氧需求減少；擴(kuò)張正常和缺血區(qū)的冠狀動(dòng)脈，使冠狀動(dòng)脈痙攣者心肌供氧增加［9］。鈣拮抗藥還可以通過(guò)降低細(xì)胞內(nèi)鈣量，保護(hù)心肌，避免心肌細(xì)胞的變形壞死，抑制血小板聚集，增加紅細(xì)胞的變形能力，降低血液黏稠度，延緩動(dòng)脈粥樣硬化的形成和發(fā)展，還有抑制加壓素、醛固酮和促皮脂激素的分泌，抑制交感神經(jīng)末梢釋放去甲腎上腺素等作用。

研究［10］表明左旋氨氯地平和硝酸異山梨酯緩解心絞痛的療效相當(dāng)，但對(duì)心絞痛的再發(fā)預(yù)防明顯優(yōu)于硝酸異山梨酯。變異性心絞痛發(fā)作時(shí)鈣離子代替氫離子更多地進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈壁肌纖維中的三磷酸腺苷酶激活從而引起痙攣，因此鈣通道阻滯藥對(duì)此型有冠狀動(dòng)脈痙攣參與的心絞痛治療作用明顯［11］。伊伐布雷定聯(lián)合氨氯地平能夠降低心絞痛的發(fā)作頻率和對(duì)硝酸甘油的需求，并從穩(wěn)定斑塊、保護(hù)內(nèi)皮等方面進(jìn)一步控制心肌缺血，防止不穩(wěn)定型心絞痛的發(fā)生、發(fā)展［12，13］。

李艷茹等［14］研究表明左旋氨氯地平對(duì)急性梗死犬心肌細(xì)胞線粒體具有一定的保護(hù)作用，從酶學(xué)、形態(tài)學(xué)角度對(duì)缺血心肌進(jìn)行觀察，證實(shí)了左旋氨氯地平能減輕心肌梗死時(shí)缺血心肌細(xì)胞的損傷程度，降低血清中心肌酶的含量，縮小缺血心肌的梗死范圍。另有研究［15］觀察到左旋氨氯地平能減緩頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度 （IMT）的進(jìn)展，延緩動(dòng)脈粥樣斑塊形成，與阿托伐他汀鈣聯(lián)用效果更佳。

3 左旋氨氯地平治療心力衰竭及左心室肥厚的新觀點(diǎn)

第一代鈣離子拮抗劑因明顯的負(fù)性肌力作用而被禁用于治療重度充血性心力衰竭 （CHF）［16］。但近年來(lái)研究［17］發(fā)現(xiàn)第三代二氫吡啶類鈣離子拮抗劑氨氯地平對(duì)血管壁有高度選擇性，不激活交感腎上腺系統(tǒng)，幾乎無(wú)負(fù)性肌力作用，并且對(duì)地高辛的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)無(wú)明顯影響。推測(cè)氨氯地平可能通過(guò)阻止細(xì)胞內(nèi)線粒體鈣的毒性蓄積，緩解微小血管痙攣，降低心臟前后負(fù)荷并改善心肌供血，同時(shí)抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)，可使左室功能、結(jié)構(gòu)及心肌細(xì)胞得到保護(hù)，從而間接降低血漿中內(nèi)皮素1（ET-1）、人骨成型蛋白（BMP）表達(dá)量，發(fā)揮阻止CHF惡化的療效。

陶瑩［18］研究表明氨氯地平治療晚期嚴(yán)重心力衰竭患者無(wú)1例使心衰惡化，并且收縮功能改善明顯，并推薦聯(lián)合血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑治療嚴(yán)重充血性心衰。舒張性心力衰竭是由于舒張期心室主動(dòng)舒張能力受損，心搏量降低，左心室舒張末壓升高而發(fā)生的心力衰竭。目前發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，鈣穩(wěn)態(tài)失衡在心肌舒張功能不全中起了核心作用。鈣離子拮抗劑能改善心肌松弛及心室舒張時(shí)的充盈，減輕細(xì)胞內(nèi)鈣濃度，減少后負(fù)荷。研究［19］結(jié)果表明左旋氨氯地平治療后的左心室后壁與室間隔厚度明顯下降，左心室重量及重量指數(shù)下降更顯著，說(shuō)明左旋氨氯地平對(duì)左心室肥厚有逆轉(zhuǎn)作用；治療后左心室高峰充盈率明顯增加，說(shuō)明左旋氨氯地平可以改善左心室舒張功能。

4 左旋氨氯地平在腦血管病、腎小球原發(fā)疾病等疾病的新適應(yīng)證

近來(lái)，臨床上發(fā)現(xiàn)越來(lái)越多的左旋氨氯地平的適應(yīng)證，張雪羽等［20］研究表明苯磺酸左旋氨氯地平可改善血管性癡呆 （VD）患者癥狀，其機(jī)制可能是：阻滯L型鈣管，調(diào)節(jié)神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)鈣離子含量，改善鈣超載所致的神經(jīng)病理改變；調(diào)節(jié)腦血管平滑肌鈣含量，緩解缺血灶的血管痙攣，增加血流量改善梗死區(qū)域腦組織的缺血。苯磺酸左旋氨氯地平聯(lián)合腦復(fù)康治療血管性癡呆3個(gè)月，其簡(jiǎn)易智能精神狀態(tài)評(píng)估表（MMSE）、日常生活功能量表（ADL）、長(zhǎng)谷川癡呆量表（HDS）、癡呆嚴(yán)重程度臨床評(píng)定量表（WMS）評(píng)分與單用腦復(fù)康比較有顯著改善。苯磺酸左旋氨氯地平聯(lián)合腦復(fù)康是治療VD的較佳藥物組合。

左旋氨氯地平可抑制鈣離子跨膜內(nèi)流，防止腎組織鈣的沉積而保護(hù)腎功能，對(duì)抗血管加壓素的作用，選擇性干擾去甲上腺素對(duì)入球小動(dòng)脈的收縮作用和血管緊張素Ⅱ?qū)Τ銮蛐?dòng)脈的收縮作用，抑制醛固酮的分泌，增加尿流量和尿鈉的排泄，刺激前列環(huán)素 （PGI2）制血栓素A2（TXA2）合成，抑制血小板的活化和聚集等。王俊峰等［19］研究表明腎病綜合征患者給予強(qiáng)的松合并苯磺酸左旋氨氯地平治療效果較單用強(qiáng)的松為佳；慢性腎小球腎炎在一般治療效果欠佳時(shí)，長(zhǎng)期加用苯磺酸左旋氨氯地平治療可產(chǎn)生較滿意的療效；苯磺酸左旋氨氯地平和腎血管活性藥物及速尿聯(lián)用，可協(xié)同利尿，優(yōu)于單用利尿劑。應(yīng)用小劑量苯磺酸左旋氨氯地平可作為腎病綜合征、急慢性腎小球炎慢性腎功能不全等原發(fā)性腎小球疾病內(nèi)科治療有效且可靠的新途徑之一。

李友龍等［22］究表明氨氯地平能顯著降低國(guó)際前列腺增生評(píng)分（IPSS）評(píng)分，能夠緩解膀胱刺激癥狀，舒張前列腺平滑肌，改善患者梗阻癥狀，聯(lián)用特拉唑嗪和氨氯地平，在膀胱出口梗阻 （BOO）癥狀緩解的同時(shí)也改善了逼尿肌的不穩(wěn)定，提示聯(lián)合用藥對(duì)于緩解癥狀的優(yōu)勢(shì)。

5 結(jié)語(yǔ)

左旋氨氯地平作為新型第三代鈣離子拮抗劑，其臨床應(yīng)用上已經(jīng)遠(yuǎn)遠(yuǎn)超出了原本治療高血壓病的單一用途，它目前也已在冠心病心絞痛、心力衰竭、改善心室肥厚等心血管相關(guān)疾病的治療上發(fā)揮越來(lái)越重要及成熟的作用，而且在腦血管病、原發(fā)性腎小球等跨系統(tǒng)疾病中也發(fā)現(xiàn)具有一定的臨床價(jià)值，但這些仍需進(jìn)一步的研究總結(jié)加以證實(shí)。

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