可能切除的胰腺癌行新輔助治療的研究進展

朱道俊綜述，王新波審校

0 引 言

最新統(tǒng)計表明，胰腺癌死亡率在美國仍高居第4位，且在女性腫瘤發(fā)病率中位列第9［1］。5年生存率低于5%［2］。僅有15% ～20%的患者就診時被診斷為可切除的胰腺癌，通過手術達到R0切除后，5年生存率為15% ～20%［3］。超過50%的患者確診時已存在遠處轉(zhuǎn)移，只能進行姑息治療。隨著外科學的發(fā)展，有1/3的局部進展期胰腺癌從不可切除的胰腺癌中被分離出來，稱為“可能切除的胰腺癌”［4］。

盡管手術方法和技巧在不斷地更新(聯(lián)合血管切除及血管重建)，手術切除率及手術安全性大大提高，但患者預后并無顯著改善。近年來，人們對輔助治療改善患者預后的意義已有基本共識，臨床應用日益廣泛，針對新輔助治療的臨床研究逐漸成為熱點。

1 “可能切除的胰腺癌”進行新輔助治療的理論基礎

國際抗癌聯(lián)盟(Union for International Cancer Control，UICC)/美國癌癥聯(lián)合委員會(American Joint Committee on Cancer，AJCC)將胰腺癌分為0～Ⅳ期，0期為原位癌，Ⅰ、Ⅱ期為可切除胰腺癌，Ⅲ、Ⅳ期為不可切除胰腺癌。近年來，隨著對胰腺癌生物學行為的認識逐漸加深，出現(xiàn)了新的分類，即局部進展期胰腺癌，其中有一類稱為“可能切除的胰腺癌”，對于外科醫(yī)師更有意義。局部進展期胰腺癌或可能切除的胰腺癌的定義國際上尚未形成明確共識。從外科角度來說，“可能切除”是指在技術上可以切除病灶，但從腫瘤學角度來說并未達到R0切除，存在較高的復發(fā)風險。這一分類的臨床意義在于通過治療藥物的發(fā)展、新的治療方式的出現(xiàn)，有可能將患者從不可根治性切除的狀態(tài)轉(zhuǎn)化為可根治性切除的狀態(tài)，為這部分患者提供潛在的治愈機會。

從解剖學的角度來定義“可能切除的胰腺癌”主要有美國肝胰膽協(xié)會(American Hepato-Pancreato-Biliary Association，AHPBA)/消化道外科學會(Society for surgery of the Alimentary Tract，SSAT)/美國腫瘤外科學會(Society of Surgical Oncology，SSO)標準、MD安德森(MD Anderson)標準和美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)標準［5］。各標準之間大同小異，并無本質(zhì)上的區(qū)別。

NCCN指南對“可能切除的胰腺癌”的定義包括以下3點:①腫瘤毗鄰或包繞腸系膜上靜脈、門靜脈使管腔狹窄但不累及相鄰動脈，或腸系膜上靜脈、門靜脈局部管腔阻塞但可切除及重建;②肝總動脈起始處被包繞但腹腔干未受累，或腫瘤毗鄰腸系膜上動脈但范圍≤180°;③無遠處轉(zhuǎn)移［6］。

M.D.Anderson腫瘤中心明確了腫瘤侵犯方式的概念:“包繞(encasement)”表示腫瘤已侵犯血管半周以上(＞180°)，而“受累(involvement)”則表示腫瘤侵犯血管半周以下(≤180°)。還提出了基于CT解剖學的可能切除的胰腺癌標準:肝總動脈被腫瘤小段包繞，腹腔干尚未受到侵犯，能夠切除標本及重建消化道;腸系膜上動脈受累少于半周(≤180°);腸系膜上靜脈近段或門靜脈匯合處閉塞，且上下血管適合重建［7］。

“可能切除的胰腺癌”進行新輔助治療可能具有以下優(yōu)勢:①新輔助治療能在不同程度上控制或縮小原發(fā)病灶，使部分局部進展期胰腺癌停滯、甚至降期，增加患者接受根治性手術的機會［8］;②術后殘留腫瘤組織可能因手術刺激發(fā)生反應性增殖加快，增加腫瘤復發(fā)和遠處轉(zhuǎn)移，而新輔助治療可能抑制這一過程;③術后殘余腫瘤組織血供差，難以達到有效的血藥濃度，影響輔助治療效果;而術前腫瘤組織血供未受到破壞，對放化療敏感性較好;④新輔助治療可以幫助了解腫瘤對放化療的敏感程度，如新輔助治療效果不佳，那么術后再行輔助治療的必要性可能不大;⑤術前患者一般情況較好，對放化療耐受性也較好，而術后患者能否很好地耐受放化療，在很大程度上取決于術后恢復情況［9］;⑥新輔助治療引起胰腺組織纖維化，從而降低胰瘺的發(fā)生率［10］。

2 “可能切除的胰腺癌”進行新輔助治療的價值

“可能切除的胰腺癌”患者被認為在新輔助治療中能夠獲得很好的局部控制率，腫瘤降期，提高R0切除率，而不會明顯增加治療相關毒性。

Gillen等［11］的薈萃研究發(fā)現(xiàn)，新輔助治療(尤其是聯(lián)合放化療)可獲得較好的疾病控制率和腫瘤緩解，且新輔助治療引起的3級或4級毒性反應率約為29.4%。而最新的隨機對照實驗顯示，輔助化療的3級或4級毒性反應率在8.4% ～22%。對于可能切除的胰腺癌患者，術前經(jīng)聯(lián)合放化療后可使部分患者獲得根治性切除，5年生存率達到20%，與可切除胰腺癌患者一致。

Strobel等［12］進行了一項包含257個病例的臨床研究，257例可能切除的胰腺癌患者均接受了新輔助治療，其中120例接受了手術治療。研究發(fā)現(xiàn):可能切除的胰腺癌患者在行新輔助治療后接受手術治療可獲得40%的R0/R1切除率，并且生存期與可切除性胰腺癌的患者相近。研究還發(fā)現(xiàn)可能切除的胰腺癌患者在新輔助治療后是否應該行手術探查，術前的CA19-9的水平具有很好的參考價值。

VanHouten等［13］研究表明，對于可能切除的胰腺癌，行新輔助治療后的手術切除率為75.3%(經(jīng)影像學確定)和80.2%(經(jīng)手術探查確定)，而直接行手術治療的切除率為84.6%。行新輔助治療的術后并發(fā)癥出現(xiàn)概率為31.4%，而直接手術的術后并發(fā)癥發(fā)生率為41.9%。行新輔助治療的術后死亡率為3.6%，而直接手術的術后死亡率為1.7%。此外，只行手術治療及手術+輔助治療的中位生存期分別為19.8個月和19.9個月，而新輔助治療+手術的中位生存期能達到27.2個月，具有顯著優(yōu)勢。

Ravikumar等［14］進行了一項多中心回顧性隊列研究，1588例可能切除的胰腺癌患者中840例接受標準胰十二指腸切除術，230例接受標準胰十二指腸切除術聯(lián)合靜脈切除，518例行短路手術(腫瘤曠置術)。統(tǒng)計結果顯示:聯(lián)合靜脈切除的患者術后并發(fā)癥與標準胰十二指腸切除術患者相似，中位生存期也無顯著差異，分別為18個月和18.2個月。

Mollberg等［15］的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，在2243例患者中，366例患者接受了聯(lián)合動脈切除的胰腺腫瘤切除手術，結果動脈切除組患者的并發(fā)癥發(fā)生率顯著升高，而預后較差。建議動脈切除應僅限于嚴格選擇的患者［16］。

綜上所述，新輔助治療能夠提高可能切除的胰腺癌患者的R0切除率，且安全性較好，未明顯增加圍手術期并發(fā)癥。在長期預后方面，能達到與可切除胰腺癌患者相當?shù)纳嫫凇Ｂ?lián)合靜脈切除并未明顯增加術后并發(fā)癥發(fā)生率，并且預后良好;聯(lián)合動脈切除僅限于嚴格選擇的患者。

3 新輔助治療方案

雖然NCCN給出了比較確定的“可能切除的胰腺癌”的概念，并推薦對該類患者采用新輔助治療，但具體的治療方案并未達成一致。一些多中心隨機對照研究、前瞻性隊列研究正在進行中，尚缺乏充足的循證醫(yī)學證據(jù)。

關于新輔助治療的方法，目前主要有3種:①先行8周以吉西他濱為基礎的全身化療，再行聯(lián)合放化療(以5-氟尿嘧啶、吉西他濱、卡培他濱等為放療增敏劑);②直接行聯(lián)合放化療，化療藥物主要有吉西他濱、卡培他濱、替吉奧等;③只行全身化療，化療藥物主要是吉西他濱、卡培他濱和5-氟尿嘧啶［5］。第一種方案目前研究較多，這種“全身化療聯(lián)合放化療”模式，首先給予8周的全身化療，再予以半劑量的聯(lián)合放化療，不僅能對腫瘤進行全身和局部控制，還可以減少放化療引起的不良反應。主要缺點是術前治療時間較長，雖然大部分患者都能完成治療計劃，但是否會對手術治療及術后恢復造成影響仍需更多的研究。第二種方案即聯(lián)合放化療，雖然可以在治療早期及時并有效地控制腫瘤的局部和全身進展，縮短術前治療時間，但是廣泛的放療與全量化療會引起嚴重的毒性反應，以致部分患者不能耐受。第三種方案一般較多地采用以吉西他濱為主的單藥或多藥聯(lián)合。這種方案雖然簡單易行，但臨床上需注意吉西他濱耐藥的發(fā)生。如何增加胰腺癌細胞對吉西他濱的敏感性，改善胰腺癌化療效果也是目前研究的熱點［17］。Karnofsky評分在70% ～80%，吉西他濱單藥為標準方案;若Karnofsky評分在90% ～100%，可以考慮吉西他濱聯(lián)合多西紫杉醇或厄洛替尼等。這一方案雖然簡單易行，患者耐受性也較好，但“可能切除的胰腺癌”患者術前僅行化療的循證醫(yī)學證據(jù)仍較少，有待進一步研究驗證［18］。

新的化療藥物相繼問世，有的已經(jīng)應用于臨床并取得較好的療效，有的尚需更多的研究和臨床實踐來證實。

3.1 替吉奧 它是新一代口服氟尿嘧啶衍生物，包含替加氟、吉美嘧啶、奧替拉西鉀3種成分。多項臨床試驗已經(jīng)證實替吉奧在進展期胃癌中具有較高的有效率，良好的耐受性和安全性［19］。目前已作為晚期胰腺癌的一線化療藥物在臨床上應用。但是在“可能切除的胰腺癌”新輔助治療中的應用尚缺乏充足的循證醫(yī)學證據(jù)，但鑒于替吉奧在胃癌、非小細胞肺癌等多種惡性腫瘤患者中均表現(xiàn)出了良好的有效率及較小的毒副作用，隨著大樣本前瞻性研究的開展，以替吉奧為基礎的聯(lián)合化療方案有望在“可能切除的胰腺癌”新輔助治療中展現(xiàn)一定的應用價值。

3.2 白蛋白結合型紫杉醇(nab-paclitaxel) 它利用白蛋白的生物學特性，增加腫瘤細胞對紫杉醇的攝取，同時減少了傳統(tǒng)紫杉醇中聚氧乙烯蓖麻油等助溶劑引起的副作用。研究證明nab-paclitaxel既能夠針對腫瘤細胞又能針對腫瘤間質(zhì)起作用，它與吉西他濱聯(lián)合應用能夠使腫瘤基質(zhì)減少，增加腫瘤血管生成和提高腫瘤內(nèi)吉西他濱的濃度。Heinemann等［20］研究證明:nab-paclitaxel聯(lián)合吉西他濱能夠明顯增加已發(fā)生轉(zhuǎn)移的胰腺癌病人的總體生存期、無疾病進展生存期。該方案是胰腺癌化療領域中的重大突破，已成為胰腺癌新輔助治療的熱點。

3.3 FOLFIRINOX聯(lián)合化療方案 該方案(包含奧沙利鉑、伊立替康、氟尿嘧啶和亞葉酸鈣)現(xiàn)在也被列為一線化療方案。研究證明FOLFIRINOX比單獨應用吉西他濱具有更高的緩解率、總體生存期、無疾病進展生存期和一年存活率，但是FOLFIRINOX方案的毒性反應也較多。Conroy等［21］進行了一項研究比較轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者應用FOLFIRINOX方案與吉西他濱化療方案在有效性及安全性方面的差異。研究隨機選取了342例美國東部腫瘤協(xié)作組(Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG)評分在0～1分的轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者，均等分成2組分別接受FOLFIRINOX方案和吉西他濱方案。統(tǒng)計分析表明，F(xiàn)OLFIRINOX組的中位總體生存期為11.1個月，長于吉西他濱組的6.8個月(P＜0.001)。FOLFIRINOX組客觀緩解率為31.6%，高于吉西他濱組的9.4%(P ＜0.001)。此外，F(xiàn)OLFIRINOX 組不良反應事件更多，該組5.4%的患者出現(xiàn)發(fā)熱性中性粒細胞減少。該研究表明:轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者應用FOLFIRINOX方案比吉西他濱具有更好的生存期優(yōu)勢，但同時不良反應也更多。對于ECOG評分較好的轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者，F(xiàn)OLFIRINOX方案是有效的一線治療方案。“可能切除的胰腺癌”患者的ECOG評分一般較低，對FOLFIRINOX方案具有更好的耐受性。但是相關研究仍較少，而且如何降低其較高的毒性反應率也應繼續(xù)研究。

隨著研究的進展，更多的治療方案被提出來，如分子靶向治療(EGFR抑制劑厄洛替尼)、抗腫瘤血管生成、腫瘤間質(zhì)治療等。針對Survivin基因表達的靶向治療(如Survivin DNA疫苗、Survivin分子抑制劑等)也正在研究當中［22］。但無論治療藥物或者方案如何進一步地發(fā)展，臨床醫(yī)生都希望可能切除的胰腺癌患者是否應常規(guī)行新輔助治療有明確的結論。

4 結 語

雖然“可能切除的胰腺癌”行新輔助治療的提出為胰腺癌的治療提供了新的思路。但是目前仍缺乏高質(zhì)量循證醫(yī)學證據(jù)，限制了新輔助治療在臨床上的應用推廣。有研究者得出結論:新輔助治療能夠提高可能切除的胰腺癌患者的R0切除率并延長生存期［23］。但只是小樣本的隨機對照研究。NCCN指南提倡對“可能切除的胰腺癌”行新輔助治療，中國專家共識認為對可能切除的胰腺癌患者推薦參加臨床研究［24］。因此對于可能切除的胰腺癌，新輔助治療是否會成為標準治療方案還需要更多的研究。此外，在胰腺癌的診治過程中，強調(diào)遵循多學科綜合診治的原則，制定科學、合理的診療計劃，積極應用手術、放療、化療、介入以及分子靶向藥物等手段綜合治療，以期達到治愈或控制腫瘤發(fā)展、改善患者生活質(zhì)量、延長生存時間的目的。不久的將來，新輔助治療或許成為其不可或缺的重要環(huán)節(jié)。

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