需換血治療的重度高膽紅素血癥患兒的聽力變化特點(diǎn)△

唐向榮莫煉王小青周雪燕楊艷劉華林楠張玉黃麗輝

1廣西柳州市婦幼保健院耳鼻咽喉科(柳州　545001) ; 2首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京同仁醫(yī)院　北京市耳鼻咽喉科研究所

需換血治療的重度高膽紅素血癥患兒的聽力變化特點(diǎn)△

唐向榮1莫煉1王小青1周雪燕1楊艷1劉華1林楠1張玉1黃麗輝2

1廣西柳州市婦幼保健院耳鼻咽喉科(柳州545001) ; 2首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京同仁醫(yī)院北京市耳鼻咽喉科研究所

【摘要】目的探討需換血治療的重度高膽紅素血癥患兒的聽力變化特點(diǎn)，了解新生兒血清總膽紅素峰值濃度與聽力損失的相關(guān)性。方法對(duì)130例確診為重度高膽紅素血癥需換血治療的新生兒進(jìn)行聽性腦干反應(yīng)(ABR)、畸變產(chǎn)物耳聲發(fā)射(DPOAE)和1 000 Hz聲導(dǎo)抗檢查，聽力異常者于3月齡時(shí)復(fù)查。以3月齡時(shí)的聽力情況將130例分為聽力正常組、輕度-中度聽力損失組、重度-極重度聽力損失組，比較三組血清總膽紅素峰值濃度與聽力損失的相關(guān)性。結(jié)果①3月齡時(shí)聽力正常85例(65.38%，85/130) ;聽力異常45例(34.62%，45/130) (88耳，雙耳43例，單耳2例)，其中輕度-中度組11例22耳(24.44%，11/45)、重度-極重度組34例66耳(75.56%，34/45)。②3月齡時(shí)16例32耳(12.31%，16/130)提示蝸后聽神經(jīng)病變。③聽力正常組、輕度-中度聽力損失組、重度-極重度聽力損失組血清總膽紅素峰值濃度分別為470.80±107.90、493.60±106.79、626.40±187.18 μmol/L，三組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=16.525，P=0.000) ; ABR反應(yīng)閾和血清總膽紅素峰值濃度之間呈正相關(guān)(r=0.584，P＜0.001)，即隨血清總膽紅素峰值峰值濃度增加，ABR反應(yīng)閾逐漸增高。結(jié)論需換血治療的重度高膽紅素血癥患兒主要表現(xiàn)為雙側(cè)極重度感音神經(jīng)性聽力損失，部分患兒表現(xiàn)為蝸后聽神經(jīng)病變;新生兒血清總膽紅素峰值濃度越高，發(fā)生重度以上聽力損失的風(fēng)險(xiǎn)越大。

【關(guān)鍵詞】新生兒;高膽紅素血癥;感音神經(jīng)性聽力損失

△衛(wèi)生公益性行業(yè)科研專項(xiàng)基金(201202005)、首都醫(yī)學(xué)發(fā)展科研基金項(xiàng)目(2009-1049)、首都臨床特色應(yīng)用研究專項(xiàng)基金(Z131107002213123)、廣西柳州市應(yīng)用技術(shù)研究與開發(fā)計(jì)劃課題(2010030732)聯(lián)合資助

新生兒高膽紅素血癥是指新生兒血清膽紅素濃度足月兒＞221 μmol/L，早產(chǎn)兒＞257 μmol/L，以間接膽紅素升高為主，是新生兒期較常見的疾病。血清游離膽紅素濃度達(dá)到一定水平時(shí)可危害患兒的神經(jīng)系統(tǒng)，易造成患兒聽覺障礙、智力低下等神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥［1］。高膽紅素血癥達(dá)到需換血水平是新生兒聽力損失的高危因素之一［2］。而高膽紅素血癥引起聽力損失的作用機(jī)制及損傷部位、聽力學(xué)表現(xiàn)特點(diǎn)、是否存在可逆性等還有待進(jìn)一步研究［3］。本研究以需換血治療的重度高膽紅素血癥新生兒為研究對(duì)象，分析其聽力學(xué)變化特點(diǎn)，并探討血清總膽紅素峰值濃度與聽力損失的相關(guān)性，為臨床監(jiān)測(cè)和早期防治提供參考。

1　資料與方法

1.1臨床資料選取2010年6月至2014年月6在廣西柳州市婦幼保健院新生兒科住院的足月新生兒130例，均符合以下納入標(biāo)準(zhǔn):①均確診為重度高膽紅素血癥(血清總膽紅素濃度＞20 mg/dl或340 μmol/L)并已接受換血治療;②均排除先天性顱面畸形、耳毒性藥物使用、圍產(chǎn)期感染、新生兒窒息及缺血缺氧性腦病、耳聾家族史等聽損傷高危因素。其中男79例，女51例，胎齡37～42周，出生體重3.12±0.47 kg，新生兒聽力檢測(cè)的天齡為3～28天，平均12.3±6.25天。聽力異常者行聽力復(fù)查的時(shí)間為3月齡內(nèi)(61～90天)。所有患兒治療前血清總膽紅素峰值濃度為: 342.6～1 107.2 μmol/L。

1.2研究方法重度高膽紅素血癥患兒采用外周動(dòng)靜脈同步換血術(shù)［4］，換血量通常為新生兒血容量的2倍，換血速度根據(jù)新生兒體重確定每次需抽出和輸注的血量，換血前后行血清膽紅素濃度監(jiān)測(cè)。聽力檢測(cè)在換血治療后血清膽紅素濃度恢復(fù)正常時(shí)進(jìn)行。檢測(cè)方法包括聽性腦干反應(yīng)(ABR)和畸變產(chǎn)物耳聲發(fā)射(DPOAE)，均應(yīng)用IHS誘發(fā)電位儀及耳聲發(fā)射儀。聲導(dǎo)抗檢測(cè)采用美國生產(chǎn)的GSI tympstar中耳分析儀。受試患兒均在10%水合氯醛灌腸后睡眠狀態(tài)下在隔聲屏蔽室進(jìn)行測(cè)試，室內(nèi)環(huán)境噪聲為19 dB A。DPOAE正常而ABR異?；蛭匆稣吲卸ㄆ洳∽儾课辉谖伜螅?］。

1.2.1 ABR測(cè)試刺激聲為交替短聲，刺激重復(fù)率為19.3次/秒，最大輸出強(qiáng)度100 dB nHL，疊加次數(shù)為1 024次，帶通濾波100～3 000 Hz。耳機(jī)型號(hào)為ER-3A插入式氣導(dǎo)耳機(jī)。記錄電極置前額發(fā)際，參考電極置耳后乳突，鼻根部接地，極間阻抗＜7 kΩ。

1.2.2 DP0AE測(cè)試兩個(gè)初始純音信號(hào)的強(qiáng)度為Ll=L2=70 dB SPL，頻率比f2/f1=1.22，測(cè)試信號(hào)頻率范圍為0.7～6 kHz，每個(gè)頻率點(diǎn)疊加24次。DPOAE引出的判定標(biāo)準(zhǔn):在所有測(cè)試頻率中2、3、4 kHz三個(gè)頻率點(diǎn)的信噪比均≥3 dB，且超出其1倍標(biāo)準(zhǔn)差，即為DPOAE引出，反之則為未引出。

1.2.3聲導(dǎo)抗檢查1 000 Hz探測(cè)音聲導(dǎo)抗的正常標(biāo)準(zhǔn):鼓室圖為單峰;異常鼓室圖為蝶形或平坦形。

1.2.4聽力正常的標(biāo)準(zhǔn)以ABR波Ⅴ反應(yīng)閾≤30 dB nHL作為2～4 kHz范圍聽力正常的指標(biāo)，以波Ⅴ反應(yīng)閾＞30 dB nHL作為聽力損失指標(biāo)，輕度31～50 dB nHL，中度51～70 dB nHL，重度71～90 dB nHL，極重度≥91 dB nHL。同一人兩耳存在不同程度的聽力損失時(shí)，以聽力損失較輕一側(cè)為準(zhǔn)計(jì)算。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS18.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析及繪圖，三組血清膽紅素峰值濃度的均值比較采用方差分析，ABR反應(yīng)閾值和血清膽紅素峰值濃度之間的相關(guān)性采用線性相關(guān)與線性回歸分析，其中，ABR反應(yīng)閾為變量Y，血清膽紅素峰值濃度為變量X，采用全部入選法建立回歸方程。

2　結(jié)果

2.1新生兒期聽力檢測(cè)結(jié)果130例高膽紅素血癥新生兒中54例聽力正常，76例(共146耳，雙耳70例，單耳6例) (58.46%，76/130)有不同程度的聽力損失(ABR異常)，其中輕度-中度39例(共74耳，輕度22例42耳，中度17例32耳)、重度-極重度37例(共72耳，重度2例4耳，極重度35例68耳)。這76例中，69例(138耳) 1 000 Hz鼓室導(dǎo)抗圖均為單峰形，7例(14耳)為蝶形或平坦形; 18 例(36耳) DPOAE正常引出，58例(116耳) DPOAE未引出。

2.276例聽力異常者3月齡時(shí)聽力檢測(cè)結(jié)果76例聽力異常者61～90天齡時(shí)聽力復(fù)查顯示，31例(62耳)聽力恢復(fù)正常，其中，輕度-中度28例(占71.79%，28/39)，重度-極重度3例(8.11%，3/37)，3例(6耳)聽力好轉(zhuǎn)(2例4耳ABR反應(yīng)閾由100 dB nHL未引出變?yōu)?0 dB nHL、1例2耳ABR反應(yīng)閾100 dB nHL未引出變?yōu)?0 dB nHL)。仍有聽力損失的45例88耳(33.85 %，45/130，單耳2例，雙耳43例)中，輕度-中度11例(22耳)，重度-極重度34例(66耳) (重度2例，極重度32例) ; 29例(56耳) DPOAE未引出，16例(32耳) DPOAE正常引出; 45例1 000 Hz鼓室導(dǎo)抗圖均為單峰形。

這45例中，有16例(32耳)表現(xiàn)為雙耳DPOAE正常引出、ABR 100 dB nHL未引出，提示蝸后聽神經(jīng)病變，占聽力損失患兒的35.55% (16/45)，占本組高膽紅素血癥患兒的12.31% (16/130)。

2.33月齡時(shí)不同程度聽力損失組治療前血清膽紅素峰值濃度聽力正常組85例(含新生兒期54例、3月齡時(shí)31例)，血清總膽紅素峰值濃度為342.60～929.20 μmol/L，均值470.80±170.90 μmol/L;輕度-中度聽力損失組11例，血清總膽紅素峰值濃度為383.20～749.60 μmol/L，均值為493.60±106.79 μmol/L;重度-極重度聽力損失組34例，血清總膽紅素濃度為343.30～1 107.20 μmol/L，均值為626.40±187.18 μmol/L。聽力正常組與輕度-中度聽力損失組血清總膽紅素峰值濃度差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.866)，正常組與重度-極重度組血清總膽紅素濃度差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＜0.001)，輕度-中度組與重度-極重度組血清總膽紅素濃度差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.019)，重度-極重度組血清膽紅素水平高于正常組和輕度-中度組。

2.4130例患兒ABR反應(yīng)閾和血清總膽紅素峰值濃度相關(guān)性分析ABR反應(yīng)閾值(Y)和血清總膽紅素峰值濃度(X)之間呈正相關(guān)，相關(guān)系數(shù)為r=0.584，P＜0.001)，隨著血清總膽紅素濃度的增加，ABR反應(yīng)閾值呈增加的趨勢(shì)，進(jìn)一步進(jìn)行回歸分析，回歸方程為Y=-15.598+ 0.070X，ABR反應(yīng)閾和血清總膽紅素峰值濃度之間呈正相關(guān)。

3　討論

高膽紅素血癥致新生兒聽損傷的原因和作用機(jī)制尚未完全明確，有推測(cè)可能是由于新生兒的血腦屏障發(fā)育尚不完善，當(dāng)血清膽紅素達(dá)到一定的濃度時(shí)，游離膽紅素就可沉積于線粒體、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)等部位，通過損害細(xì)胞的各種生物膜，影響神經(jīng)細(xì)胞的氧化磷酸化、神經(jīng)遞質(zhì)合成及突觸傳遞，并抑制Na+-K+-ATP酶的活性，降低神經(jīng)傳導(dǎo)性，最先侵及周圍聽神經(jīng)，進(jìn)而累及中樞［3］。國內(nèi)報(bào)道［6］新生兒高膽紅素血癥患兒血清膽紅素≥340 μmol/L組聽力障礙發(fā)生率達(dá)43.5%;國外報(bào)道［7］需換血治療的重度高膽紅素血癥患兒聽損傷的發(fā)生率為35%。本組需換血治療的重度高膽紅素血癥患兒新生兒期聽力損失的發(fā)生率為58.46% (76/130)，3月齡時(shí)聽力損失發(fā)生率為34.62% (45/130)，聽力恢復(fù)者多為輕度-中度聽力損失患兒，而重度-極重度聽力損失患兒恢復(fù)率明顯低于輕度-中度組。相關(guān)研究［8，9］提示，重度高膽紅素血癥所致聽力損失危害性更大，更需要關(guān)注。各研究報(bào)道的聽力損失發(fā)生率稍有不同，考慮可能有多種因素的影響，如研究的病例數(shù)量、研究對(duì)象的條件、膽紅素濃度分組和干預(yù)的方法、聽力監(jiān)測(cè)時(shí)間的長短等。

有研究顯示血清總膽紅素水平與ABR檢查結(jié)果之間無相關(guān)性［10］，也有認(rèn)為血清膽紅素水平越高則檢出聽力障礙的幾率越大［11］。本研究結(jié)果顯示:隨著血清總膽紅素峰值濃度的增加，ABR反應(yīng)閾值呈增加的趨勢(shì)，進(jìn)一步進(jìn)行回歸分析，ABR反應(yīng)閾值和血清總膽紅素峰值濃度之間呈正相關(guān)，與相關(guān)研究［12］一致，且本組45例聽力損失患兒中有34例為重度以上聽力損失，占75.56% (34/45)，可見新生兒血清總膽紅素峰值濃度越高，其發(fā)生重度以上聽力損失的風(fēng)險(xiǎn)性也越大。因此，對(duì)新生兒期重度高膽紅素血癥患兒的早期干預(yù)治療尤為重要。

有關(guān)高膽紅素血癥對(duì)聽覺系統(tǒng)損害的具體部位，如是否同時(shí)累及聽覺外周系統(tǒng)和中樞系統(tǒng)，耳蝸內(nèi)、外毛細(xì)胞是否受到影響，螺旋神經(jīng)節(jié)和聽神經(jīng)纖維受影響的程度等，目前仍有爭議。對(duì)于高膽紅素血癥致蝸后聽覺神經(jīng)損害的研究，有學(xué)者［13］利用Gunn大鼠實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，在高膽紅素血癥早期ABR即出現(xiàn)明顯改變，而CM正常，且形態(tài)學(xué)研究也提示聽覺損傷以中樞性損傷為主，因此提出了“耳蝸豁免”這一假說。Shaia等［14］對(duì)Gunn大鼠的研究中發(fā)現(xiàn)，高膽紅素血癥可致螺旋神經(jīng)無髓鞘纖維明顯凋亡，而毛細(xì)胞無明顯影響，并且，相對(duì)于腦干聽覺核團(tuán)，外周聽神經(jīng)更容易受到高膽紅素血癥的影響。新生兒高膽紅素血癥是導(dǎo)致包括聽神經(jīng)病在內(nèi)的蝸后聽覺神經(jīng)損害最常見的因素之一［3］。Madden［15］報(bào)告22例聽神經(jīng)病患兒中，50 % (1l例)曾有高膽紅素血癥史。羅仁忠等［16］研究發(fā)現(xiàn)蝸后聽覺神經(jīng)病變合并耳蝸功能輕度異常的病例中，76.67%的患兒新生兒期有高膽紅素血癥病史，并且56.52%的患兒血中間接膽紅素水平達(dá)重度高膽紅素血癥標(biāo)準(zhǔn)。本研究中有16例(32耳)表現(xiàn)為雙耳DPOAE正常引出、ABR 100 dB nHL未引出反應(yīng)，提示有蝸后聽覺神經(jīng)病變的可能。由于聽神經(jīng)病變患兒的聽力表現(xiàn)各異，干預(yù)方式尚有待探索，助聽器的效果不確定以及人工耳蝸植入指征難以把握，均使其對(duì)聽覺言語發(fā)育的影響超過了耳蝸病變導(dǎo)致的感音神經(jīng)性聽力損失。因此，對(duì)于需換血治療的重度高膽紅素血癥患兒更需要關(guān)注聽神經(jīng)病的發(fā)生，建議3歲前可每3～6個(gè)月進(jìn)行一次聽力監(jiān)測(cè)評(píng)估，以觀察其聽力變化規(guī)律，了解病變部位［17，18］，為其制定合理、有效的早期干預(yù)方式。

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(2015-01-01收稿)

(本文編輯李翠娥)

·臨床研究·

06-0581-04

The Audiological Characteristics of Neonate with Severe Hyperbilirubinemia Need to be Exchanged Transfusion

Tang Xiangrong*，Mo Lian，Wang Xiaoqing，Zhou Xueyan，Yang Yan，Liu Hua，Lin Nan，Zhang Yu，Huang Lihui
(*Department of Otolaryngology，Guangxi Liuzhou Maternal and Child Health Hospital，Liuzhou，545001，China)

【Abstract】ObjectiveTo study the change of audiological characteristics of neonate with severe hyperbilirubinemia need to be exchanged transfusion，and to explore the correlation between the peak concentrations of serum total bilirubin and hearing loss.Methods A total of 130 cases of neonate diagnosed with severe hyperbilirubinemia need to be exchanged transfusion were included in this study.Hearing tests of auditory brainstem response (ABR)，distortion product otoacoustic emission (DPOAE) and acoustic immittance were administered to these neonates and they were followed up three months old.They were divided into the normal group，the mild-moderate group and the severe-extreme group according to the hearing tests results of three months.The peak concentrations of serum total bilirubin and hearing condition among the three groups were analyzed.ResultsThere were 85 neonates with normal hearing (65.38%，85/130)，45 with hearing loss (33.85%，45/130.For 88 ears，there were 2 cases of single ear and 43 cases of both ears)，including 11 cases of mild-moderate group (22 ears，24.44%，11/45) and 34 cases with severe-extreme group (66 ears，75.56%，34/45).There were 16 neonates (32 ears) met the criterion of auditory neuropathy (12.31%，16/130).The difference of the peak concentrations of serum total bilirubin among the three groups was statistically significant (F=16.525，P=16.525).And positive correlation was observed between ABR threshold and peak serum total bilirubin concentration (r=0.584，P＜0.001).ConclusionThe major feature of the neonate with severe hyperbilirubinemia need to be exchanged transfusion was extremely severe sensorineural hearing loss in both ears; and the higher probability of serious hearing loss with the higher peak concentrations of serum total bilirubin.

【Key words】Neonate; Hyperbilirubinimemia; Sensorineural hearing loss

通訊作者:黃麗輝(Email: huangpub@126.com)

作者簡介:唐向榮，女，廣西人，副主任醫(yī)師，研究方向?yàn)樾憾茄屎砜萍靶郝犃W(xué)。

【中圖分類號(hào)】R764.5

【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A

【文章編號(hào)】1006-7299(2015)

DOI:10.3969/j.issn.1006-7299.2015.06.004

網(wǎng)絡(luò)出版時(shí)間:2015-9-10 16: 45

網(wǎng)絡(luò)出版地址: http://www.cnki.net/kcms/detail/42.1391.R.20150910.1645.010.html