表皮生長(zhǎng)因子受體運(yùn)輸與腫瘤治療的研究進(jìn)展

陳路，譚超

綜述

表皮生長(zhǎng)因子受體運(yùn)輸與腫瘤治療的研究進(jìn)展

陳路，譚超△

表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）信號(hào)傳導(dǎo)異常參與了腫瘤的發(fā)生發(fā)展，已經(jīng)作為抗腫瘤治療的靶點(diǎn)。本文在EGFR信號(hào)傳導(dǎo)失調(diào)相關(guān)機(jī)制的基礎(chǔ)上，對(duì)EGFR信號(hào)傳導(dǎo)過程中產(chǎn)生的運(yùn)輸異常及其癌基因的相互作用、EGFR靶向藥物在腫瘤治療中的應(yīng)用作一綜述，以期為以EGFR為靶點(diǎn)的腫瘤治療方法以及其參與腫瘤耐藥相關(guān)的最新研究提供參考。

受體，表皮生長(zhǎng)因子；信號(hào)傳導(dǎo)；癌基因；腫瘤治療方案；綜述

表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）家族又稱為EGFR酪氨酸激酶家族，由EGFR（HER-1/ErbB-1）、ErbB-2（HER2/neu）、ErbB-3（HER3）以及ErbB-4（HER4）4個(gè)不同受體酪氨酸激酶組成［1］。EGFR在多數(shù)腫瘤細(xì)胞中過表達(dá)和（或）突變，通過其介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)使細(xì)胞生長(zhǎng)失控并惡性轉(zhuǎn)化，其在腫瘤組織中的表達(dá)率往往與腫瘤的分化、惡性及浸潤(rùn)程度有關(guān)［1-2］。EGFR過表達(dá)的原因主要包括基因的異常擴(kuò)增。翻譯及翻譯后的異常調(diào)節(jié)以及活化后降解減少，突變后的EGFR某些結(jié)構(gòu)域缺失，導(dǎo)致其下調(diào)機(jī)制受損，從而異常信號(hào)通路被激活，同時(shí)也會(huì)導(dǎo)致具有配體非依賴性受體的細(xì)胞持續(xù)活化［2］。因此，很多研究將EGFR通路作為抗腫瘤治療的一個(gè)靶點(diǎn)。本文在闡述EGFR信號(hào)傳導(dǎo)失調(diào)相關(guān)機(jī)制的基礎(chǔ)上，對(duì)以EGFR為靶點(diǎn)的腫瘤治療方法及其參與腫瘤耐藥的最新研究進(jìn)展作一綜述。

1 EGFR概述及其介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)

EGFR是由原癌基因C-erbB-1（HER-1）表達(dá)的產(chǎn)物，其廣泛分布于除血管組織外的上皮細(xì)胞膜上，由621個(gè)氨基酸構(gòu)成的胞外區(qū)（也稱配體結(jié)合區(qū)）、螺旋狀疏水結(jié)構(gòu)的跨膜區(qū)以及胞內(nèi)區(qū)構(gòu)成，其中胞內(nèi)區(qū)又分為PKC、Erk/MAPK負(fù)反饋區(qū)域的近膜亞區(qū)、酪氨酸激酶亞區(qū)以及尾部的碳端亞區(qū)3個(gè)亞區(qū)［3］。EGFR介導(dǎo)的信號(hào)通路由配體和受體結(jié)合后啟動(dòng)，受體與配體結(jié)合后形成同源或異源二聚體，繼而發(fā)生交聯(lián)磷酸化，激活胞內(nèi)區(qū)，從而激活下一級(jí)信號(hào)傳導(dǎo)［4］。目前，EGFR主要有表皮生長(zhǎng)因子（EGF）、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子（TGF）-α、雙調(diào)蛋白、β-細(xì)胞素BTC、肝素結(jié)合的表皮生長(zhǎng)因子（HBEGF）以及表皮素（EPR）6種配體［5］。

1.1 EGFR的活化首先EGFR與其配體或其他家族成員結(jié)合后形成同源二聚體，促使EGFR胞內(nèi)區(qū)6個(gè)特異的受體酪氨酸殘基磷酸化，繼而依次將外界各種信號(hào)傳導(dǎo)至細(xì)胞內(nèi)［6］。胞內(nèi)活化信號(hào)主要通過Ras/Raf/MAPK、磷脂酰肌醇（PI3K）/絲蘇氨酸蛋白激酶（Akt）兩條通路，將信號(hào)傳至細(xì)胞核。當(dāng)信號(hào)傳導(dǎo)至細(xì)胞核后，核內(nèi)基因轉(zhuǎn)錄水平增加，促使細(xì)胞增殖、轉(zhuǎn)化，同時(shí)EGFR的表達(dá)也增加。細(xì)胞主要通過EGFR的內(nèi)吞作用以及泛素化依賴的降解途徑來維持EGFR信號(hào)通路的平衡。EGFR自身的突變、過表達(dá)、內(nèi)吞作用以及降解途徑的減弱均會(huì)引起細(xì)胞的多種信號(hào)傳導(dǎo)異常，導(dǎo)致多種疾病的發(fā)生［7］。近年來，腫瘤發(fā)生中EGFR的異常表達(dá)使其成為眾多腫瘤治療研究的靶點(diǎn)，而EGFR的異常表達(dá)引起信號(hào)傳導(dǎo)異常的機(jī)制尚未完全清楚。

1.2 EGFR運(yùn)輸異常及其對(duì)信號(hào)傳導(dǎo)的影響EGFR家族表達(dá)以及細(xì)胞內(nèi)運(yùn)輸?shù)漠惓Ｔ谀[瘤的發(fā)生中起重要作用。EGFR發(fā)生突變已在多種腫瘤組織中被發(fā)現(xiàn)［8］。因此突變的EGFR也成為擴(kuò)展抗癌癥治療方法的一個(gè)靶點(diǎn)［9］。突變的EGFR由于某些結(jié)構(gòu)域缺失導(dǎo)致受體下調(diào)機(jī)制被破壞，引起異常信號(hào)通路的持續(xù)激活，從而促使了腫瘤的發(fā)生［10］。

1.2.1 EGFR致瘤性突變導(dǎo)致運(yùn)輸異常正常生理?xiàng)l件下，EGFR與其配體結(jié)合后才會(huì)被激活，而當(dāng)EGFR過表達(dá)以及發(fā)生特殊的致瘤性突變時(shí)，其自身可通過二聚化被激活，同時(shí)這些突變體的生理功能也異于正常的EGFR［11］。腫瘤發(fā)生中EGFR的突變類型主要包括激酶結(jié)構(gòu)域缺失或隱藏。非小細(xì)胞肺癌研究顯示，一系列結(jié)構(gòu)異常的致瘤性EGFR突變體運(yùn)輸至Endocy recycling compartment（ERC），這些突變體與Src具有較強(qiáng)的親和力，Src是EGFR介導(dǎo)的癌癥發(fā)生的一個(gè)關(guān)鍵伴侶［12］。Src激酶可以與磷酸化的受體酪氨酸蛋白激酶（receptor tyrosine kinases，RTKs；包括EGFR）相互作用，通過Erk/MAP激酶通路調(diào)節(jié)增殖；Src與EGFR兩個(gè)激酶通常在一起運(yùn)輸，因此在信號(hào)傳導(dǎo)上具有協(xié)同作用，同時(shí)二者共定位也促進(jìn)了EGFR介導(dǎo)的信號(hào)通路的激活。在結(jié)腸癌、乳腺癌等一些癌癥中也發(fā)現(xiàn)Src有過表達(dá)或者活性增強(qiáng)的現(xiàn)象，且這種現(xiàn)象常與EGFR高水平有關(guān)［6］。由此可見，EGFR突變后可能增強(qiáng)了與Src的相互作用，促進(jìn)了細(xì)胞增殖。正常條件下，EGFR的內(nèi)吞運(yùn)輸作用及泛素化降解途徑共同維持了EGFR信號(hào)活化的平衡，而非小細(xì)胞肺癌相關(guān)的EGFR突變體與Cb1的相互作用受損，導(dǎo)致其泛素化降解障礙，使得信號(hào)通路處于持續(xù)激活狀態(tài)［13］。膠質(zhì)瘤中最常見的EGFR突變體為EGFRⅧ型，其細(xì)胞外區(qū)的267位氨基酸缺失，導(dǎo)致其不能與配體結(jié)合，但其可在Cb1介導(dǎo)的泛素化后下調(diào)［14］。

1.2.2 癌基因通過調(diào)節(jié)EGFR運(yùn)輸促使腫瘤發(fā)生多種癌基因可以通過影響EGFR運(yùn)輸發(fā)揮其致癌作用。癌基因鳥氨酸核苷酸交換因子（Vav2）主要是在對(duì)生長(zhǎng)因子信號(hào)通路的反應(yīng)中調(diào)節(jié)細(xì)胞黏附、能動(dòng)性、蔓延及擴(kuò)散，可以延緩EGFR內(nèi)化、降解，并增強(qiáng)EGFR、ERK和Akt磷酸化［3］。另一個(gè)癌基因即活化的ACK1，是一個(gè)非酪氨酸激酶，其可以從Cdc42和EGFR等整合信號(hào)。ACK1可通過Arp2/3調(diào)節(jié)蛋白磷酸化和微絲結(jié)合蛋白皮層蛋白，促使EGFR降解。研究認(rèn)為，ACK1單一體細(xì)胞突變后不能與泛素化EGFR結(jié)合，繼而使EGFR穩(wěn)定在漿膜上，從而延長(zhǎng)EGF刺激后的有絲分裂信號(hào)，并使一些癌癥對(duì)EGFR酪氨酸激酶抑制劑如吉非替尼產(chǎn)生抵抗作用［15］。

另一個(gè)通過對(duì)相關(guān)信號(hào)分子運(yùn)輸調(diào)節(jié)，促使腫瘤發(fā)生的例子是腫瘤抑制子PTEN（磷酸酶和張力蛋白同族體）和軟脂?；椎鞍淄弩w2（SPRY2）。SPRY2表達(dá)降低通過PTEN依賴的方式引起PI3K/AKT信號(hào)超活化，導(dǎo)致細(xì)胞增殖以及前列腺癌入侵［16］。由此引起的負(fù)反饋調(diào)節(jié)導(dǎo)致EGFR內(nèi)化作用增加，并通過PI3K活化誘導(dǎo)p38 MAPK表達(dá)，維持早期核內(nèi)體信號(hào)的穩(wěn)定，活化的p38促使了網(wǎng)格蛋白介導(dǎo)的EGFR內(nèi)化以及降解逃逸，使早期核內(nèi)體的信號(hào)得以穩(wěn)定維持［17］。

綜上所述，EGFR運(yùn)輸對(duì)信號(hào)傳導(dǎo)具有雙向作用，這可能與EGFR與其下游效應(yīng)器之間復(fù)雜的相互作用有關(guān)。

2 EGFR靶向藥物在腫瘤治療中的應(yīng)用

2.1 EGFR直接靶向藥物與放化療聯(lián)合治療研究認(rèn)為，當(dāng)X射線或者化療與低毒性EGFR靶向藥物聯(lián)合治療時(shí)可加強(qiáng)局部放射的致死效果并逆轉(zhuǎn)腫瘤的耐藥性［18］。針對(duì)EGFR的具有抗癌活性的藥物主要有單抗（如西妥昔單抗）和低分子量酪氨酸激酶抑制劑（TKIs，如吉非替尼），它們分別針對(duì)受體的胞外和胞內(nèi)區(qū)域［19］。已有研究表明，西妥昔單抗作為EGFR抗體被內(nèi)化后，可阻止EGFR被內(nèi)源性配體激活，導(dǎo)致EGFR整體表達(dá)下調(diào)，從而抑制EGFR信號(hào)通路的激活；而吉非替尼則是在細(xì)胞內(nèi)與EGFR結(jié)構(gòu)域中高度保守的ATP結(jié)合位點(diǎn)競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合EGFR，選擇性地抑制EGFR酪氨酸激酶活性，繼而阻斷EGFR信號(hào)傳導(dǎo)系統(tǒng)［20］。但針對(duì)細(xì)胞內(nèi)運(yùn)輸及受體活性的EGFR直接抗腫瘤藥物治療的效果仍尚未明確，需要進(jìn)一步研究。

2.2 靶向EGFR運(yùn)輸及活化的藥物在腫瘤治療中的輔助效果EGFR運(yùn)輸?shù)恼{(diào)節(jié)在腫瘤的進(jìn)展中起重要的作用，因此針對(duì)EGFR運(yùn)輸?shù)哪[瘤治療方法的效果往往與患者的預(yù)后有關(guān)。傳統(tǒng)的X射線和化學(xué)治療均會(huì)產(chǎn)生活性氧物質(zhì)，從而導(dǎo)致對(duì)放射線敏感及含半胱氨酸的蛋白酪氨酸磷酸酶失活，細(xì)胞激酶和磷酸酶活性間的平衡被打破，EGFR磷酸化并以配體非依賴的方式激活受體激酶，同時(shí)EGFR也可以通過對(duì)其自身活性位點(diǎn)半胱氨酸殘基的修飾而直接活化，這種活化方式通常是伴隨著受體的內(nèi)化以及內(nèi)吞作用產(chǎn)生的信號(hào)傳導(dǎo)，但是否依賴于p38或Src、網(wǎng)格蛋白和AP2適配器尚不明確［21］。

有研究顯示，p38依賴的EGFR內(nèi)化缺陷有效地減少了化療引起的細(xì)胞死亡，EGFR介導(dǎo)的持續(xù)信號(hào)傳導(dǎo)可能來源于漿膜［22］，因此配體非依賴的EGFR內(nèi)化將增強(qiáng)化療藥物如順鉑的細(xì)胞毒性。但是，另有研究顯示，減少p38依賴的EGFR內(nèi)化和EGFR依賴的PKB/Akt活化會(huì)導(dǎo)致順鉑抵抗［23］。EGFR的內(nèi)化在腫瘤放化療中的生物效應(yīng)有待進(jìn)一步研究。

2.3 放化療后EGFR的非典型運(yùn)輸電離輻射治療后，EGFR被認(rèn)為是直接進(jìn)入了細(xì)胞核，并促進(jìn)了DNA-PK依賴的非同源末端連接雙鏈斷裂的DNA的修復(fù)，但這種易位的機(jī)制尚存爭(zhēng)議。假設(shè)的分子機(jī)制有：（1）PIKfyve（蛋白激酶B，PKB的一個(gè)底物）參與了核轉(zhuǎn)運(yùn)。在PIKfyve功能受損的人膀胱癌細(xì)胞中，配體刺激后EGFR不能正常運(yùn)輸至核［24］。（2）外被蛋白1（COP1）復(fù)合體介導(dǎo)了從高爾基體到內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的轉(zhuǎn)運(yùn)。COP1的缺失抑制了EGF刺激的EGFR轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞核［25］。（3）EGF刺激EGFR逆轉(zhuǎn)運(yùn)至高爾基體及部分核易位。該機(jī)制依賴于SNARE蛋白突觸融合蛋白6介導(dǎo)的膜融合以及動(dòng)力蛋白［26］。（4）EGF刺激EGFR的核易位被Sec61β缺失所抑制，Sec61易位子、Sec61β參與了EGFR從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)易位至細(xì)胞核的過程，但Sec61β是否也參與了配體非依賴刺激的EGFR的核易位尚未明確［27］。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)EGFR的膜提取表明，在核輸入之前EGFR必須穿過胞漿，EGFR的疏水區(qū)顯示有分子伴侶的參與，但EGFR逆向轉(zhuǎn)運(yùn)是如何逃脫蛋白酶體的降解的機(jī)制尚不清楚，可能與Sec61以及存在于核內(nèi)膜的EGFR有關(guān)［25］。

此外，有研究表明，EGFR可以在不進(jìn)入細(xì)胞核的情況下通過早期核內(nèi)體發(fā)現(xiàn)的信號(hào)平臺(tái)發(fā)揮對(duì)DNA的修復(fù)作用，但其對(duì)DNA修復(fù)的作用是直接還是間接仍待確定［28］。另外，同時(shí)行RTK抑制劑處理時(shí)，EGFR線粒體易位在化療引起的細(xì)胞死亡過程中產(chǎn)生抗凋亡作用，從而利于藥物抵抗的產(chǎn)生［29］。由此可見，EGFR運(yùn)輸異常參與了腫瘤對(duì)放化療的抵抗，對(duì)其機(jī)制的研究對(duì)腫瘤治療措施的發(fā)展顯得尤為重要。

3 展望

EGFR在腫瘤的治療中已成為一個(gè)新的靶點(diǎn)，其介導(dǎo)的信號(hào)通路在腫瘤的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用，目前已有許多研究將EGFR靶向藥物與傳統(tǒng)的放化療結(jié)合起來。多項(xiàng)研究表明EGFR信號(hào)參與了化學(xué)治療后細(xì)胞存活以及DNA修復(fù)的作用［30-31］，但對(duì)內(nèi)化作用以及EGFR內(nèi)吞后的運(yùn)輸在這些反應(yīng)中的調(diào)節(jié)作用仍然了解較少。對(duì)這一領(lǐng)域分子機(jī)制的研究將為控制EGFR運(yùn)輸、加強(qiáng)對(duì)已對(duì)常規(guī)放化療產(chǎn)生抵抗的腫瘤的治療效果提供基礎(chǔ)，相關(guān)治療策略在腫瘤治療中將有良好的發(fā)展前景。

［1］Huang ZF，Yao X，Yang YS，et al.Possible association between poly?morphisms of VEGFR2 rs2071559 and glioma risk in Chinese popu?lation［J］.Chin J Contemp Neurol Neurosurg，2014，14（11）：1007-1012.［黃志發(fā)，姚鑫，楊玉山，等.中國(guó)人群VEGFR2 rs2071559與膠質(zhì)瘤風(fēng)險(xiǎn)的潛在關(guān)聯(lián)性研究［J］.中國(guó)現(xiàn)代神經(jīng)疾病雜志，2014，14（11）：1007-1012］.doi：10.3969/j.issn.1672-6731.2014.11.016.

［2］Arkhipov A，Shan Y，Kim ET，et al.Membrane interaction of bound ligands contributes to the negative binding cooperativity of the EGF receptor［J］.PLoS Comput Biol，2014，10（7）：e1003742.

［3］Goh LK，Huang F，Kim W，et al.Multiple mechanisms collectively regulate clathrin-mediated endocytosis of the epidermal growth fac?tor receptor［J］.J Cell Biol，2010，189（5）：871-883.

［4］Brankatschk B，Wichert SP，Johnson SD，et al.Regulation of the EGF transcriptional response by endocytic sorting［J］.Sci Signal，2012，5（215）：ra21.

［5］Sousa LP，Lax I，Shen H，et al.Suppression of EGFR endocytosis by dynamin depletion reveals that EGFR signaling occurs primarily at the plasma membrane［J］.Proc Natl Acad Sci USA，2012，109（12）：4419-4424.

［6］Tomas A，F(xiàn)utter CE，Eden ER.EGF receptor trafficking：consequences for signaling and cancer［J］.Trends Cell Biol，2014，24（1）：26-34.

［7］Paez JG，Janne PA，Lee JC，et al.EGFR mutations in lung cancer：correlation with clinical response to gefitinib therapy［J］.Science，2014，304（5676）：1497-1500.

［8］Yarden Y，Pines G.The ERBB network：at last，cancer therapy meets systems biology［J］.Nat Rev Cancer，2012，12（8）：553-563.

［9］Meng CC，Luo ZB.Effect of celecoxib combined with tegafur，gimer? acil and oteracil potassium on growth and lymphangiogenesis of the xenograft tumor of gastric cancer in nude mice［J］.Med J Chin PLA，2013，38（12）：967-971.［孟翠翠，羅治彬.塞來昔布聯(lián)合替吉奧對(duì)胃癌裸鼠移植瘤生長(zhǎng)及淋巴管生成的影響［J］.解放軍醫(yī)學(xué)雜志，2013，38（12）：967-971］.

［10］Sorkin A，von Zastrow M.Endocytosis and signaling：intertwining molecular networks［J］.Nat Rev Mol Cell Biol，2009，10（9）：609-622.

［11］Shan Y，Eastwood MP，Zhang X，et al.Oncogenic mutations counter?act intrinsic disorder in the EGFR kinase and promoter receptor di?merization［J］.Cell，2012，149（4）：860-870.

［12］Chen JP，Liang HY，Li XB，et al.Immunohistochemical studies on variation of ER，PR and Her-2 in breast DCIS，DCIS with micro-in?vasive and invasive ductal carcinoma［J］.Med J Chin PLA，2014，39（9）：695-698.［陳君平，梁海英，李曉兵，等.ER、PR及Her-2在乳腺導(dǎo)管原位癌、導(dǎo)管原位癌伴微浸潤(rùn)及浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌中變化的免疫組化研究［J］.解放軍醫(yī)學(xué)雜志，2014，39（9）：695-698］.

［13］Asbagh LA，Vazguez I，Vecchione L，et al.The tyrosine phospha?tase PTRRO sensitizes colon cancer cells to anti-EGFR therapy through activation of SRC-mediated EGFR signaling［J］.Oncotarget，2014，5（20）：10070-10083.

［14］Faulkner C，Palmer A，Williams H，et al.EGFR and EGFRvIII anal?ysis in glioblastoma as therapeutic biomarkers［J］.Br J Neurosurg，2014，20：1-7.

［15］Kelley LC，Weed SA.Cortactin is a substrate of activated Cdc42-as?sociated kinase1（ACK1）during ligand-induced epidermal growth factor receptor downregulation［J］.PLoS One，2012，7（8）：e44363.

［16］Gao M，Patel R，Ahmad I，et al.SPRY2 loss enhances ErbB traffick?ing and PI3K/AKT signaling to drive human and mouse prostate car?cinogenesis［J］.EMBO Mol Med，2012，4（8）：776-790.

［17］Galan-Moya EM，de la Cruz-Morcillo MA，LIanos Valero M，et al. Balance between MKK6 and MKK3 mediates p38 MAPK associated resistance to cisplatin in NSCLC［J］.PLoS One，2011，6（12）：e28406.

［18］Roepstorff K，Grandal MV，Henriksen SL，et al.Differential effects of EGFR ligands on endocytic sorting of the receptor［J］.Traffic，2009，10（8）：1115-1127.

［19］Markovic A，Chung CH.Current role of EGF receptor monoclonal antibodies and tyrosine kinase inhibitors in the management of head and neck squamous cell carcinoma［J］.Expert Rev Anticancer Ther，2012，12（9）：1149-1159.

［20］Kalapurakal SJ，Malone J，Robbins KT，et al.Cetuximab in refracto?ry skin cancer treatment［J］.J Cancer，2012，3：257-261.

［21］Fuchs-Tarlovsky V.Role of antioxidants in cancer therapy［J］.Nutri?tion，2013，29（1）：15-21.

［22］Adachi S，Yasuda I，Nakashima M，et al.Ultraviolet irradiation can induce evasion of colon cancer cells from stimulation of epidermal growth factor［J］.J Biol Chem，2011，286（29）：26178-26187.

［23］Maruyama IN.Mechanisms of activation of receptor tyrosine kinas?es：monomers or dimmers［J］.Cells，2014，3（2）：304-330.

［24］Raju U，Riesterer O，Wang ZQ，et al.Dasatinib，a multi-kinase in?hibitor increased radiation sensitivity by interfering with nuclear lo?calization of epidermal growth factor receptor and by blocking DNA repair pathways［J］.Radiother Oncol，2012，105（2）：241-249.

［25］Wang YN，Wang H，Yamaguchi H，et al.COPI-mediated retrograde trafficking from the Golgi to the ER regulates EGFR nuclear trans?port［J］.Biochem Biophys Res Commun，2010，399（4）：498-504.

［26］Du Y，Shen J，Hsu JL，et al.Syntaxin 6-mediated Golgi transloca?tion plays an important role in nuclear functions of EGFR through microtubule-dependent trafficking［J］.Oncogene，2014，33（6）：756-770.

［27］Lill NL，Sever NI.Where EGF receptors transmit their signals［J］？Sci Signal，2012，5（243）：pe41.

［28］Lo HW，Ali-Seyed M，Wu Y，et al.Nuclear-cytoplasmic transport of EGFR involves receptor endocytosis，importin beta1 and CRM1［J］.J Cell Biochem，2006，98（6）：1570-1583.

［29］Cao X，Zhu H，Ali-Osman F，et al.EGFR and EGFRvIII undergo stress-and EGFR kinase inhibitor-induced mitochondrial translo?calization：a potential mechanism of EGFR-driven antagonism of apoptosis［J］.Mol Cancer，2011，10：26.

［30］Jiao Y，Yu Y，Li B，et al.Protective effect of hydrogen on diabetic pe?ripheral neuropathy by suppressing nulcear factor-kappaB pathway［J］.Chin J Contemp Neurol Neurosurg，2013，13（9）：772-777.［焦洋，于洋，李波，等.氫氣抑制核因子-κB通路對(duì)糖尿病周圍神經(jīng)病變的保護(hù)作用［J］.中國(guó)現(xiàn)代神經(jīng)疾病雜志，2013，13（9）：772-777］. doi：10.3969/j.issn.1672-6731.2013.09.008.

［31］Liu YL，Xie JY.Study on Relationship between metastasis and inter?action of tumor cells and lymphatic endothelial cells［J］.J Int Obstet Gynecol，2014，41（1）：35-38.［劉穎蕾，謝靜燕.腫瘤細(xì)胞與淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞的交互作用及轉(zhuǎn)移［J］.國(guó)際婦產(chǎn)科學(xué)雜志，2014，41（1）：35-38］.

（2014-11-24收稿2015-01-05修回）

（本文編輯陸榮展）

Correlation study of endothelial growth factor receptor transportation with tumor treatment

CHEN Lu，TAN Chao△
The First Clinical Medical College，China Three Gorges University，Yichang 443002，China△

Abnormal endothelial growth factor receptor transportion was involved in the development of tumor so more and more researches focus it as a target of anti-tumor therapy.Based on the known mechanism in EGFR mis-localization this review summarized the latest research progress in the abnormality in signal of EGFR transportation and its role in tumori?genesis，anti-tumor drug and therapy that target to EGFR.It is aim to provide reference for the development of anti-tumor treatments which target EGFR and for the mechanism in resistance of anti-tumor.

receptor，epidermal growth factor；signal transduction；oncogenes；antineoplastic protocols；review

R730.59

A

10.11958/j.issn.0253-9896.2015.08.030

湖北省自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目（2014CFB307）

湖北宜昌，三峽大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院（郵編443002）

陳路（1972），男，主治醫(yī)師，學(xué)士，主要從事病理、腫瘤研究

△通訊作者E-mail：yczxyytanchao@sina.com