結(jié)晶技術在醫(yī)藥生產(chǎn)中的應用

張國榮，陳慧萍，王國安

(南昌大學 環(huán)境與化學工程學院，江西 南昌 330031)

醫(yī)藥工業(yè)是傳統(tǒng)產(chǎn)業(yè)與新型工業(yè)技術相結(jié)合的產(chǎn)物，新型工業(yè)技術的應用，不斷推動新藥的問世，得以治病救人。同時，一些傳統(tǒng)藥品也憑借著新型工業(yè)技術可以再次給公司創(chuàng)造效益，帶來佳績。如德國拜爾公司(Bayer)年輕化學家霍夫曼于1987 年通過水楊酸乙?；⑽龀鼋Y(jié)晶等技術制得乙酰水楊酸(阿司匹林)，每年為公司帶來近百億美元的收益［1］。我國是醫(yī)藥生產(chǎn)大國，擁有大小制藥企業(yè)約5 000 多家，生產(chǎn)近2 000 多種化學原料藥，總產(chǎn)量約為50 萬t;但是就總體來說我國制藥工業(yè)存在著生產(chǎn)技術水平比較落后，產(chǎn)品質(zhì)量較差等問題。如何利用高新技術、高科技來改造傳統(tǒng)產(chǎn)業(yè)，如何提高醫(yī)藥生產(chǎn)技術水平，如何提高藥品質(zhì)量是我國制藥行業(yè)企及解決的問題。

據(jù)統(tǒng)計，90%以上的藥物產(chǎn)品如片劑、膠囊、噴霧劑、注射劑等包含的API 最終是以晶體的形式存在的，且晶體尺寸需控制在0.1 ～10 μm，因此結(jié)晶操作往往是API 生產(chǎn)的最終工序［2］。研究表明，超過60%的晶體粒子皆具有敏感的構(gòu)效關系及同質(zhì)多晶行為，表現(xiàn)在醫(yī)藥晶體的功能性指標(如藥效、生物活性、穩(wěn)定性等)，都取決于它的形態(tài)學指標——即晶型、粒度分布、尺度效應等［3］。所以隨著科技的發(fā)展及研究的深入，人們發(fā)現(xiàn)藥物的純度及其晶體粒子形態(tài)學指標是決定產(chǎn)品物化性質(zhì)和功能的本質(zhì)要素。近年來，世界各國對于醫(yī)藥結(jié)晶技術的發(fā)展十分重視，結(jié)晶技術對于藥物活性組分質(zhì)量的控制作用也愈加突出。

相比于其它分離技術，結(jié)晶有著無可替代的優(yōu)點:①純度高，結(jié)晶過程可以極大地提高藥品的純度，可以從含有雜質(zhì)的多組分溶液或者熔融混合物中分離出高純的或超純的藥物晶體，有利于藥物的包裝、運輸及貯藏［4］;②選擇性高，部分藥品必須以特定的晶型存在才可以表現(xiàn)出藥物活性，結(jié)晶分離技術對于分離API 有著重要的作用。如γ-六氯環(huán)己烷，俗稱林丹，是六氯環(huán)己烷8 種異構(gòu)體中的一種，具有很強生物藥性，需要結(jié)晶技術才能將其分離出來;③能耗低，結(jié)晶分離過程操作溫度低且高效，對于熱敏性的藥物活性組分可以起到保護的作用;④通過結(jié)晶分離過程可以控制晶體的粒度分布(PSD)和晶形等，從而提高藥效及生物活性。

因此，結(jié)晶技術作為提高醫(yī)藥產(chǎn)品質(zhì)量的核心技術，越來越受到醫(yī)藥公司和各國政府的重視。工業(yè)中采用的結(jié)晶方法，一般可以分為溶液結(jié)晶、熔融結(jié)晶、升華結(jié)晶及反應沉淀結(jié)晶等4 種［5］。

1 溶液結(jié)晶技術在藥物生產(chǎn)中的應用

溶液結(jié)晶是指采用一定的技術(如蒸發(fā)、冷卻或者加入溶析劑等)使得溶液處于過度飽和，從而使溶質(zhì)自動從溶液中析出的過程，主要涵蓋過飽和溶液的形成、晶核的形成及生長三個步驟，工業(yè)中普遍使用的溶劑是水、乙醇、丙酮等低級醇和酮類。溶液結(jié)晶過程中影響晶體質(zhì)量的因素是復雜多樣的，工業(yè)生產(chǎn)中通過控制過飽和度、降溫速率、攪拌速率、晶種的加入、溶析劑的加入等方法實現(xiàn)對藥品晶形和PSD 的控制。如Takiyam［6］通過探究了過飽和度與晶體質(zhì)量(粒度分布、晶形等)之間的關系，晶體的成核速率及生長速率與溶液過飽和度呈冪函數(shù)的關系，并引進了溶液結(jié)晶中控制晶體質(zhì)量的操作設計方法。我們最終可以通過控制API 的粒度分布和晶型，來提高其穩(wěn)定性、藥效及生物活性等物化性質(zhì)，這有利于藥物的包裝、運輸及給藥過程。如甘氨酸產(chǎn)品中包括α 和r 兩種晶型時，運輸及儲備過程中會出現(xiàn)晶型的相互轉(zhuǎn)化及結(jié)塊現(xiàn)象，而純的α-型甘氨酸產(chǎn)品則不會［7］。根據(jù)達到過飽和的技術不同，將溶液結(jié)晶主要分為蒸發(fā)結(jié)晶、冷卻結(jié)晶和溶析結(jié)晶等3 種。

1.1 蒸發(fā)結(jié)晶

蒸發(fā)結(jié)晶是指在減壓或常壓條件下對溶液進行加熱以除去部分溶劑，使溶液濃縮并產(chǎn)生過飽和度，最終析出晶體產(chǎn)品［8］。它的不足是較其它結(jié)晶方法能耗大，隨著溫度的升高會使熱敏性藥物發(fā)生變性，且可能導致加熱面上容易結(jié)垢。生產(chǎn)中通常采用真空蒸發(fā)的方式進行結(jié)晶，目的在于降低操作溫度，減少能量的消耗。目前工業(yè)中采用蒸發(fā)結(jié)晶進行藥物分離的例子也不少，如青霉素、慶大霉素等提取液的濃縮結(jié)晶等。Anginelle 等［9］研究了金屬輔助、微波加熱(MA-MAEC)促進丙氨酸蒸發(fā)結(jié)晶技術，結(jié)果表明結(jié)晶時間大大地縮短，且得到的產(chǎn)品晶形規(guī)整。朱永清等［10］對某企業(yè)苯丙氨酸蒸發(fā)結(jié)晶工藝進行優(yōu)化，工藝中以水為溶劑，采用三效連續(xù)蒸發(fā)結(jié)晶，不僅使得苯丙氨酸產(chǎn)品達到了要求，而且蒸氣的消耗量降低了9.63 t/h。Toshihis 等［11］采用蒸發(fā)結(jié)晶技術對絲蛋白進行精制，溫度保持在100 ～120 ℃，約20 min 之后就會出現(xiàn)絲蛋白的結(jié)晶現(xiàn)象，并降溫至低于100 ℃保持1 ～3 h。

加熱的方式是蒸發(fā)結(jié)晶的重要手段之一，該過程的推動力是加熱介質(zhì)與物料之間的溫差，溫度差越高，設備蒸發(fā)的效率也會提高。由于溶液沸點的改變，導致溫度不斷的變化，所以該結(jié)晶過程有著操作不穩(wěn)定，難以控制、會出現(xiàn)產(chǎn)品結(jié)塊、粘壁，甚至堵塞加熱器的缺點［12］。

1.2 冷卻結(jié)晶

作為操作簡單且常用的一種結(jié)晶方法，冷卻結(jié)晶通過對溶液進行降溫最終產(chǎn)生過飽和度而析出晶體。如撲熱息痛、?；撬岬人幤返木七^程，就是將粗品加入水中，升溫至全部溶解，加入活性炭除色，調(diào)節(jié)pH，分別降溫至20，10 ℃，析出結(jié)晶［13-14］。Matynia 等［15］對Vc 冷卻結(jié)晶工藝進行了研究，結(jié)果表明，Vc 原料液質(zhì)量分數(shù)控制在45% ～50%，降溫速率控制在＜0.5 ℃/min，結(jié)晶時間約為4 h，此時Vc 產(chǎn)品的收率比較高、產(chǎn)品粒度較大且分布均勻。徐以撒等［16］采用運動降溫結(jié)晶的方法制備醫(yī)藥級麥芽糖，在50 ℃左右的濃縮精制糖液中加入晶種，在運動結(jié)晶器中進行冷卻結(jié)晶，降溫速率為1 ℃/h，經(jīng)過72 h 后結(jié)晶過程完成。通過高壓液相色譜分析法對實驗制得麥芽糖樣品純度進行分析，結(jié)果達到藥典標準。

工業(yè)中，冷卻結(jié)晶一般分為間接換熱冷卻結(jié)晶和直接冷卻結(jié)晶兩種。間接冷卻結(jié)晶是指溶液通過夾套中的冷卻劑提供的冷量進行降溫結(jié)晶，如維生素C、鹽酸帕羅西汀等生產(chǎn)。它的缺點是容易在冷卻表面結(jié)垢，導致?lián)Q熱效率下降;直接冷卻結(jié)晶技術是指溶液與冷卻介質(zhì)直接混合致冷，克服了上述的缺點，但是容易造成溶液的污染。

1.3 溶析結(jié)晶

溶析結(jié)晶是在溶液中添加某種溶劑，從而降低溶質(zhì)在溶液中的溶解度并最終析出產(chǎn)品。加入的溶劑通常被稱為溶析劑或者沉淀劑，常用的物質(zhì)有氯化鈉、硫酸銨等鹽類溶液、氣體、醇類和酮類等。它的特點是適合于低溫條件下操作，所以對于熱敏性藥物的提純精制有著得天獨厚的優(yōu)勢;且結(jié)晶過程能量消耗極低，如采用溶析制備NaCl 晶體時，比四效蒸發(fā)結(jié)晶的能耗降低了約29%［17］。制藥工業(yè)中，溶析結(jié)晶技術的應用有制備晶種、藥物中間體等。向巴龍霉素硫酸鹽的濃縮液中加入11 倍體積的質(zhì)量分數(shù)為95%的乙醇，即可溶析得到巴龍霉素硫酸鹽晶體［18］。左旋氨氯地平的生產(chǎn)過程中，溫度為25 ℃，以二氯甲烷為溶劑，正庚烷為溶析劑，攪拌速度為300 r/min，生產(chǎn)的產(chǎn)品純度達到了99.6%，且收率也明顯提高，該操作過程簡單易于操作［19］。趙洪娥等［20］采用鹽析結(jié)晶的方法制備頭孢噻肟鈉，將硫氰酸鈉作為成鹽劑，所得到的晶體產(chǎn)品含量高、溶液顏色和產(chǎn)品澄清度均有所提高，粒度偏大且分布均勻。

溶析結(jié)晶過程需要注意的是選擇合適且綠色環(huán)保的溶析劑，好的溶析劑可以保留更多的雜質(zhì)，提高藥物產(chǎn)品的純度，這也將是未來溶析劑發(fā)展的方向。此外，在工業(yè)中選擇配制高濃度的溶液，可以較高地提高產(chǎn)品的收率。

2 熔融結(jié)晶技術在醫(yī)藥生產(chǎn)中的應用

熔融結(jié)晶是利用固-液相平衡(SLE)來實現(xiàn)物質(zhì)的分離與純化的過程［21］。其方法就是先將固相混合物加熱熔解，然后對液相混合物進行降溫冷卻至目標產(chǎn)品的凝固點時，進一步移去熱量，使目標物質(zhì)由液相轉(zhuǎn)變?yōu)楣滔?，過濾之后，就實現(xiàn)了兩種物質(zhì)的分離提純。制藥工業(yè)中采用熔融結(jié)晶技術主要是用于分離提純藥物同分異構(gòu)體、中間體和精細化工藥品，例如各種異構(gòu)體及特殊藥物。工業(yè)中芴的精制具有十分重要的價值，它不僅可以制取新型材料和催化劑，還是重要的醫(yī)藥中間體。賈春燕等［22］通過熔融結(jié)晶技術對芴進行提純精制，降溫速率為0.067 ℃/min，結(jié)晶終溫為108 ℃，此條件下最終芴的純度可達到97.5%。叢山等［23］采用熔融結(jié)晶技術精制對甲酚，采用脈沖曝氣，氣體流量控制在90 L/h，降溫速率控制在0.7 ℃左右，發(fā)汗處理時升溫速率為0. 2 ～0. 3 ℃，最終對甲酚的收率可達73%。通過一次簡單的熔融結(jié)晶過程所得產(chǎn)品的純度往往達不到要求，工業(yè)中可以采用洗滌和發(fā)汗兩種方法對產(chǎn)品進行二次精制，藥品純度得到明顯的提高。再如異喹啉可用于合成藥物及殺蟲劑，相關專利報道了異喹啉的提純分離技術，可以將含量為85%的異喹啉經(jīng)過熔融結(jié)晶制得純度在99%以上。

熔融結(jié)晶的優(yōu)點是相比于精餾過程能耗少，操作條件溫和，數(shù)據(jù)表明熔解熱只是蒸發(fā)熱的1/2 ～1/4。此外，制得產(chǎn)品純度高(純度＞99.99%)、環(huán)境污染少、不需要加入其它溶劑［24］。對于懸浮結(jié)晶和逐步冷凝結(jié)晶兩種熔融結(jié)晶設備的研究目前是較為成熟的，在國際上已經(jīng)普遍用于工業(yè)化生產(chǎn)中，但是它的缺點是晶體生長的緩慢，所以工業(yè)中需要大量的設備運行。熔融結(jié)晶過程中要保持溶液中溫度均勻分布，所以生產(chǎn)中對熔融結(jié)晶裝備有特別的要求。

3 反應結(jié)晶技術在醫(yī)藥生產(chǎn)中的應用

反應結(jié)晶或反應沉淀結(jié)晶均屬于沉淀結(jié)晶的范疇，其原理是借助兩個或兩個以上的可溶物質(zhì)發(fā)生化學反應生成溶解度很小的新物質(zhì)，形成過飽和溶液并析出晶體，過濾分離得到產(chǎn)品。反應沉淀結(jié)晶法的特點是反應時間短(一般為十幾秒)、過飽和度高、成核迅速，可以使一些易生成沉淀的物質(zhì)與其它組分分離，從而實現(xiàn)提純精制的目的［25］。醫(yī)藥工業(yè)中用反應結(jié)晶技術來生產(chǎn)的產(chǎn)品有青霉素、7-氨基頭孢烷酸、7-氨基去乙酰氧基頭孢烷酸(7-ADCA)等。如青霉素的生產(chǎn)過程是首先青霉素鉀鹽與鹽酸普魯卡因反應生成普魯卡因青霉素結(jié)晶，然后分離出晶體產(chǎn)品［26］。再如7-ADCA 作為重要的醫(yī)藥生產(chǎn)的中間藥，目前生產(chǎn)工藝中的擴環(huán)結(jié)晶過程就是典型的反應沉淀結(jié)晶過程，青霉素鉀通過31%左右的過氧乙酸氧化后，得到沉淀結(jié)晶青霉素亞礬，再經(jīng)過酯化、擴環(huán)重排、最后水解制得產(chǎn)品［27-28］。沉淀結(jié)晶還是應用最廣的生物大分子物質(zhì)結(jié)晶的方法之一，如蛋白質(zhì)的結(jié)晶［29］。

晶體能夠以不同晶型進行生長是因為受到晶體的結(jié)構(gòu)等內(nèi)部因素和外界因素的影響。反應結(jié)晶涉及到傳熱及傳質(zhì)兩個動力學過程，所以不同的物理化學環(huán)境可能導致結(jié)晶過程中條件的改變，反映出不同的結(jié)晶行為。但是對于反應結(jié)晶的理論研究有待于進一步深入。

4 新型分離技術在醫(yī)藥生產(chǎn)中的應用

結(jié)晶技術由于其高效、低能耗、污染少的特點在石油、化工及制藥等領域的應用十分廣泛，工業(yè)結(jié)晶技術的理論研究也邁上新的臺階。但是隨著科學技術的快速發(fā)展，各國政府及人民對于醫(yī)藥等產(chǎn)品提出了更高的要求，所以新型結(jié)晶技術及新型結(jié)晶器的開發(fā)與設計已迫在眉尖。如美國食品和藥物管理局(FDA)頒布了關于新藥的規(guī)章，要求藥物生產(chǎn)部門需提供關于藥物的純度、溶解性、晶體性質(zhì)、晶型、顆粒尺寸和表面積等詳細數(shù)據(jù)［30］。目前藥物結(jié)晶的新型技術主要囊括了耦合結(jié)晶技術和物理場促進結(jié)晶技術。

4.1 耦合結(jié)晶技術

將傳統(tǒng)的結(jié)晶技術與新型分離技術進行有效地組合，或者將兩種以上的分離技術組合成一種極具效率的集成化結(jié)晶操作單元，以期達到提高產(chǎn)品選擇性和收率，最終實現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)的目的就是耦合結(jié)晶技術［31］。耦合結(jié)晶是制藥工藝中結(jié)晶分離技術未來主要發(fā)展的趨勢之一。近年來，人們關注的耦合結(jié)晶技術有精餾-結(jié)晶技術、離解萃取結(jié)晶技術［32］、膜耦合結(jié)晶技術［33］、超臨界流體萃取結(jié)晶技術及傳統(tǒng)結(jié)晶技術之間的耦合等。膜結(jié)晶技術是膜與結(jié)晶兩種技術進行耦合，如Campbell 等［34］采用以丙酮作為溶劑，對灰黃霉素進行降膜結(jié)晶，結(jié)果表明通過控制不同的流量可以產(chǎn)生不同的兩種晶型的灰黃霉素晶體。離解萃取結(jié)晶技術是將萃取、反應及沉淀結(jié)晶3 個步驟組合成一種新型分離技術，如曾凡禮等［35］利用該技術對70% ～80%甲酚混合物原料進行分離，最終產(chǎn)率＞90%，且純度＞99%。張爽等［36］利用超臨界流體萃取結(jié)晶技術提純黃岑苷，并優(yōu)化篩選出最佳工藝條件，使得最終黃岑苷的純度高達94.1%。此外，在青蒿素的精制工藝中采用超臨界流體技術耦合重結(jié)晶技術，大大地降低其成本。

4.2 物理場促進結(jié)晶技術

近年來，隨著對結(jié)晶技術深入了解，人們發(fā)現(xiàn)像光照、聲場、磁場、電場、微重力等物理場對晶體的生長有著非常重要的影響，可以促進晶核的生成和成長，并且可以達到控制晶體粒度的目的。如Ebihara［37］通過實驗得出低功率超聲波輻照會抑制氨基酸結(jié)晶的初級成核，當功率超過某個數(shù)值時，成核的數(shù)量就會增加。Harshel 等［38］研究了超聲輔助熔融結(jié)晶技術對藥物異丁苯丙酸粒度的影響，通過實驗分析可以得出超聲處理后的晶體的溶解度和溶解速率都有所變化;此外，得到的產(chǎn)品易碎，容易壓縮，更有利于藥品的加工利用;如靜電場對藥物十二烷基硫酸鈉(SDS)結(jié)晶具有誘導作用，實驗結(jié)果證實靜電場誘導的SDS 結(jié)晶產(chǎn)品是四方單晶與甲醇中重結(jié)晶所得的樣品的晶體結(jié)構(gòu)完全不同［39］;此外，磁場對四方形溶菌酶晶體的生長速率也會產(chǎn)生影響，實驗結(jié)果表明，在11 T 磁場處理下結(jié)晶速率僅為不經(jīng)磁場處理結(jié)晶速率的10% ～60%，磁化效果降低了結(jié)晶速率［40］。

目前雖然已經(jīng)證實物理場可以強化結(jié)晶過程，但是各種物理場及其參數(shù)對結(jié)晶過程各種物化性質(zhì)的影響機理仍處在假設和探討的初始階段，如何建立模型并通過實驗的手段對各種物理場的影響機理進行研究是值得深入的課題。此外，在結(jié)晶過程中，對不同的物理場的交互作用的影響研究，有待進一步深入。

5 結(jié)束語

結(jié)晶技術作為醫(yī)藥公司生存和發(fā)展的動力，作為藥品質(zhì)量保證的核心技術，在醫(yī)藥工業(yè)中得到廣泛的應用，尤其在生產(chǎn)中溶液結(jié)晶、熔融結(jié)晶、反應結(jié)晶及耦合結(jié)晶技術的開發(fā)和應用進展十分迅速?，F(xiàn)代結(jié)晶技術的應用已經(jīng)脫離了傳統(tǒng)工業(yè)中單純地提純和精制藥品，更多地是通過結(jié)晶技術來實現(xiàn)對藥物晶體形態(tài)的控制，以達到提高藥效和生物活性的目的。醫(yī)藥工業(yè)中主要使用的溶劑是甲醇、乙醇和丙酮等有機溶劑，它們?nèi)秉c是易燃、易爆，且有毒等。因此，未來的醫(yī)藥結(jié)晶將會更多地遵循安全、環(huán)保原則，朝著綠色、無污染、高效、耦合集成化的方向發(fā)展。我國醫(yī)藥結(jié)晶技術從2005 年之后有了快速地發(fā)展，表現(xiàn)在關于結(jié)晶技術的研究發(fā)表論文量呈不斷上升的趨勢。隨著國內(nèi)外市場競爭越來越激烈，藥物產(chǎn)品的質(zhì)量要求不斷提高，成本不斷降低，加大力度研發(fā)新型結(jié)晶器和新型結(jié)晶技術具有重要的意義。

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