糖化白蛋白的臨床應(yīng)用與展望

包玉倩

上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院內(nèi)分泌代謝科/上海市糖尿病臨床醫(yī)學(xué)中心

糖化白蛋白的臨床應(yīng)用與展望

包玉倩

上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院內(nèi)分泌代謝科/上海市糖尿病臨床醫(yī)學(xué)中心

糖化白蛋白（GA）是反映機(jī)體近2～3周內(nèi)平均血糖水平的指標(biāo)，因其不受血清蛋白量、抗凝劑、非特異性還原物質(zhì)等的影響，成為評(píng)價(jià)糖尿病患者短期糖代謝控制狀況的有效指標(biāo)?！吨袊?guó)血糖監(jiān)測(cè)臨床應(yīng)用指南》已將GA列為血糖控制監(jiān)測(cè)的有效方法之一［1］。但是部分專業(yè)人員對(duì)GA的臨床應(yīng)用及意義認(rèn)識(shí)仍不充分，比如GA在哪些方面更具有應(yīng)用優(yōu)勢(shì)？GA對(duì)于預(yù)測(cè)糖尿病慢性并發(fā)癥是否有價(jià)值？篩查或診斷糖尿病時(shí)GA的理想切點(diǎn)究竟是多少？本文就上述問題逐一介紹。

糖化白蛋白替代果糖胺

糖化血清蛋白（GSP）是糖化白蛋白的“前身”，因其結(jié)構(gòu)與果糖胺（FA）類似，故將GSP測(cè)定稱為果糖胺測(cè)定。GSP由血漿葡萄糖的羰基與血液中血漿蛋白（血漿蛋白中約70%為白蛋白）分子末端的自由氨基發(fā)生非酶促糖基化反應(yīng)，產(chǎn)生不穩(wěn)定且可逆的醛亞胺，經(jīng)過分子結(jié)構(gòu)重排反應(yīng)，形成高分子酮胺物質(zhì)，所形成的量與血糖濃度有關(guān)［1］。由于白蛋白在血液中濃度比較穩(wěn)定，半衰期達(dá)17～19天，故GSP測(cè)定可反映機(jī)體近2～3周內(nèi)的平均血糖濃度。

糖化白蛋白是以GSP測(cè)定為基礎(chǔ)的定量檢測(cè)。在通過計(jì)算血清白蛋白及糖化白蛋白的百分比后得出GA水平［2］。與GSP測(cè)定相比，GA的檢測(cè)不受血中蛋白量變化的影響。由于低蛋白血癥及白蛋白轉(zhuǎn)化異常等情況極易干擾GSP的測(cè)定，因此針對(duì)肝硬化、腎病綜合征、異常蛋白血癥及急性時(shí)相反應(yīng)等患者而言，GA的測(cè)定結(jié)果通常比GSP更為可靠［3］。再者，血清中的非特異性還原物質(zhì)也可發(fā)生非酶促反應(yīng)，同時(shí)不同蛋白組分的非酶糖化反應(yīng)率不一，影響GSP測(cè)定的特異性，而GA可以不受非特異性還原物質(zhì)的影響。

糖化白蛋白的應(yīng)用優(yōu)勢(shì)

長(zhǎng)久以來糖化血紅蛋白（HbA1c）被視為評(píng)價(jià)糖尿病患者長(zhǎng)期血糖控制狀況的金標(biāo)準(zhǔn)［4］。而糖化白蛋白作為反映短期糖代謝狀況的指標(biāo)，在近期總體血糖水平的評(píng)估、初診糖尿病患者的降糖療效評(píng)價(jià)等方面較HbA1c更有優(yōu)勢(shì)。

反映短期血糖水平

HbA1c通常代表近2～3個(gè)月的平均血糖狀況，因此不適用于糖尿病治療方案調(diào)整后短期療效的評(píng)判。由于白蛋白與血糖的結(jié)合速度比血紅蛋白更快，所以GA對(duì)于短期內(nèi)血糖變化較HbA1c敏感。周健等研究發(fā)現(xiàn)，在新診斷2型糖尿病患者血糖控制不佳期間，采用為期兩周的胰島素強(qiáng)化方案進(jìn)行初始治療后，HbA1c及GA的平均變化率分別為0.9%、10.6%，GA的變化率是HbA1c的10倍之多［5］。由此可見，短期內(nèi)血糖變化較大時(shí)，監(jiān)測(cè)GA的價(jià)值優(yōu)于HbA1c。相比HbA1c，GA更適用于短期住院治療、新診斷糖尿病患者，尤其適合作為評(píng)價(jià)降糖方案調(diào)整后的短期療效的指標(biāo)。

鑒別隱匿性糖尿病

非糖尿病個(gè)體在急性應(yīng)激情況下會(huì)產(chǎn)生短暫的高血糖情況，有時(shí)難以跟隱匿性糖尿病區(qū)分。有研究對(duì)2058例骨折創(chuàng)傷人群進(jìn)行調(diào)查，發(fā)現(xiàn)采用GA檢測(cè)有助于區(qū)分暫時(shí)性或持續(xù)性的高血糖狀態(tài)，可鑒別隱匿性糖尿病和應(yīng)激性高血糖［6］。

適用于妊娠期糖尿病

針對(duì)妊娠期糖尿病患者，GA較HbA1c更為理想。由于懷孕期間飲食量及結(jié)構(gòu)變化較大，易導(dǎo)致血糖波動(dòng)，同時(shí)孕晚期易產(chǎn)生缺鐵性貧血，故HbA1c無法精確反映總體血糖水平。相對(duì)而言，GA不受鐵蛋白代謝的干擾且對(duì)短期內(nèi)血糖的變化比較敏感，更適合用于妊娠期糖尿病患者。

GA與HbA1c的換算

日本學(xué)者的研究提示，在2型糖尿病患者中HbA1c為6.5%時(shí)對(duì)應(yīng)的GA值為19.5%［7］。馬曉靜等對(duì)新診斷2型糖尿病人群的資料進(jìn)行分析后發(fā)現(xiàn)，HbAlc為6.5%時(shí)所對(duì)應(yīng)的GA值為19.6%，在包含正常糖耐量、糖調(diào)節(jié)受損及新診斷2型糖尿病人群中發(fā)現(xiàn)HbAlc為6.5%所對(duì)應(yīng)的GA值為18.5%。GA測(cè)定值大約是HbAlc的3倍。進(jìn)一步分析見到HbAlc每增加l%，GA約增加2.87%［8］。

糖化白蛋白與動(dòng)脈粥樣硬化

在橫斷面人群研究中見到，GA與頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度（C-IMT）、冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病及病變程度相關(guān)。馬曉靜等通過對(duì)640例無心血管疾病史及頸動(dòng)脈斑塊的糖調(diào)節(jié)受損人群進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)HbA1c及GA水平均可反映亞臨床動(dòng)脈粥樣硬化指標(biāo)—頸動(dòng)脈內(nèi)膜厚度的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。而在行冠脈造影檢查的心血管高?；颊咧校珿A與冠心病及其病變程度均呈獨(dú)立相關(guān)，且其對(duì)冠心病的識(shí)別價(jià)值要優(yōu)于HbA1c［9］。沈衛(wèi)峰等研究發(fā)現(xiàn)GA≥19%是2型糖尿病患者發(fā)生冠心病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，GA≥21%就可提示冠狀動(dòng)脈3支病變［10-11］。GA是糖尿病患者體內(nèi)主要的早期糖基化產(chǎn)物，通過誘導(dǎo)血管壁的氧化應(yīng)激、損傷內(nèi)皮細(xì)胞功能、干擾膽固醇代謝、抑制高密度脂蛋白的抗炎作用、加速血管平滑肌細(xì)胞的增殖和遷移等病理過程，從而促使動(dòng)脈粥樣硬化和糖尿病大血管并發(fā)癥的發(fā)生與發(fā)展。

糖化白蛋白與糖尿病微血管病變

GA與糖尿病視網(wǎng)膜病變

目前相關(guān)的研究資料較少。通過橫斷面人群研究，李青等發(fā)現(xiàn)GA＞17%者較GA≤17%者的糖尿病視網(wǎng)膜病變的檢出率高出10%［12］。潘潔敏等對(duì)359例2型糖尿病患者進(jìn)行兩次眼底攝片，首次攝片時(shí)間與再次攝片時(shí)間相隔5年，該前瞻性研究的結(jié)果顯示除HbA1c外，GA也可作為預(yù)測(cè)糖尿病視網(wǎng)膜病變的有效指標(biāo)，其預(yù)測(cè)病變進(jìn)展的切點(diǎn)為21.85%［13］。GA既可直接損害視神經(jīng)，也可經(jīng)過炎性反應(yīng)介質(zhì)，進(jìn)一步誘導(dǎo)小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞高表達(dá)巨噬細(xì)胞集落刺激因子受體，引起視網(wǎng)膜的炎性反應(yīng)［14］。此外，GA被血管內(nèi)皮細(xì)胞吞噬后沉積于血管壁，激發(fā)了血管炎性病變，促進(jìn)糖尿病視網(wǎng)膜病變的發(fā)生及發(fā)展。

GA與糖尿病腎臟病變

有研究對(duì)157例1型糖尿病患者進(jìn)行為期平均2.8年的隨訪，每3～6月測(cè)定一次HbA1c及GA水平，結(jié)果見到糖尿病腎病進(jìn)展組中的平均GA水平明顯高于未進(jìn)展組（29.3% 比 24.0%），GA是糖尿病腎臟病變進(jìn)展的獨(dú)立影響因素，其預(yù)測(cè)價(jià)值要高于HbA1c［15］。另有來自444例終末期糖尿病腎病患者的研究顯示，經(jīng)過平均2.25年的隨訪，GA相較HbA1c和隨機(jī)血糖，對(duì)患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)與住院率具有更高的預(yù)測(cè)價(jià)值［16］。持續(xù)高水平的GA作為引發(fā)糖尿病腎病的重要因素之一，可刺激腎小球系膜細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞高表達(dá)轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子原β1、細(xì)胞外基質(zhì)蛋白等，進(jìn)而破壞腎小球?yàn)V過膜的完整性。此外，GA還可激活還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）氧化酶，從而參與介導(dǎo)氧化應(yīng)激損傷。對(duì)持續(xù)高血糖狀態(tài)下的小鼠使用抑制GA生成的藥物，可減少其腎臟型膠原的分泌，降低蛋白尿并減緩腎小球硬化［17］。因此，降低GA水平甚至可能成為未來治療糖尿病腎病的新思路。

糖化白蛋白在糖尿病篩查與診斷中的應(yīng)用

GA對(duì)于近期血糖監(jiān)測(cè)、評(píng)價(jià)短期降糖療效等方面有重要臨床價(jià)值，在篩查與診斷糖尿病方面的作用也有報(bào)道。

篩查糖尿病

相較于HbA1c，GA同樣適用于糖尿病的篩查，已在國(guó)內(nèi)引發(fā)不少學(xué)者的研究興趣。Ma等的橫斷面研究發(fā)現(xiàn)，來自上海的1971例具有糖尿病高危背景的門診患者中，GA≥17.1%可篩查出大部分未經(jīng)診斷的糖尿病患者［18］。另有來自北京地區(qū)的研究顯示，GA的正常值上限為16.87%，與上述研究的篩查切點(diǎn)相近。當(dāng)然，GA是否能作為糖尿病的篩查指標(biāo)仍有待進(jìn)一步大樣本、前瞻性流行病學(xué)研究。

診斷糖尿病

日本學(xué)者對(duì)1575例既往無糖尿病史的社區(qū)人群進(jìn)行研究，資料分析GA≥15.5%可作為普通人群預(yù)測(cè)早期糖尿病的理想指標(biāo)，其所對(duì)應(yīng)的空腹血糖是6.0 mmol/L，該研究認(rèn)為GA可作為目前糖尿病診斷的有效補(bǔ)充［19］。國(guó)內(nèi)學(xué)者對(duì)509例糖尿病高危人群的調(diào)查資料分析，結(jié)果顯示GA診斷糖尿病的最佳切點(diǎn)為17.45%，其靈敏度和特異度分別達(dá)70.1%與91.6%。

簡(jiǎn)言之，GA作為血糖管理中的重要監(jiān)測(cè)指標(biāo)，尤其在評(píng)價(jià)短期糖代謝控制狀況、鑒別應(yīng)激性高血糖等方面的價(jià)值毋庸置疑。除此之外，GA能否作為糖尿病慢性并發(fā)癥的預(yù)測(cè)指標(biāo)亦是近年國(guó)內(nèi)外的關(guān)注熱點(diǎn)。雖然GA與血糖濃度和高血糖持續(xù)時(shí)間呈正相關(guān)，并可通過諸多途徑導(dǎo)致糖尿病慢性并發(fā)癥的發(fā)生和發(fā)展，但是由于GA在臨床的應(yīng)用時(shí)間不長(zhǎng)，未來尚需進(jìn)行更多相關(guān)的大規(guī)模臨床研究，以進(jìn)一步評(píng)判GA在糖尿病篩查、診斷及預(yù)測(cè)慢性并發(fā)癥等方面的作用，為GA在臨床上的合理應(yīng)用提供充分的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

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