非小細(xì)胞肺癌分子靶向治療的最新研究進(jìn)展

張 娜，王文彤，陶遵威

(天津市醫(yī)藥科學(xué)研究所，天津 300020)

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綜 述

非小細(xì)胞肺癌分子靶向治療的最新研究進(jìn)展

張 娜，王文彤，陶遵威

(天津市醫(yī)藥科學(xué)研究所，天津 300020)

隨著腫瘤生物學(xué)、基因組學(xué)和分子生物學(xué)的發(fā)展，靶向治療的研究和臨床應(yīng)用已成為當(dāng)前肺癌領(lǐng)域的熱點(diǎn)。本文對(duì)國內(nèi)外有關(guān)非小細(xì)胞肺癌分子靶向治療的靶點(diǎn)和主要藥物進(jìn)行了綜述。首先概括了表皮生長因子受體抑制劑，其次總結(jié)了腫瘤血管生成抑制劑，包括抗血管內(nèi)皮生長因子單克隆抗體、血管內(nèi)皮抑素和金屬蛋白酶抑制劑的研究，最后對(duì)新的靶點(diǎn)EML4-ALK抑制劑的研發(fā)進(jìn)行了跟蹤。未來肺癌靶向治療藥物的開發(fā)和臨床應(yīng)用會(huì)達(dá)到更加成熟的階段。

非小細(xì)胞肺癌，分子，靶向治療，進(jìn)展

肺癌是全球發(fā)病率和病死率最高的惡性腫瘤，其中非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)約占80%，每年肺癌死亡的人數(shù)約為150萬[1]。NSCLC惡性程度比較高，而且容易復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，50%以上的患者一旦被確診就已經(jīng)到相對(duì)晚期[2]。目前臨床的傳統(tǒng)化療藥物缺乏組織特異性，在發(fā)揮療效的同時(shí)也帶來嚴(yán)重的全身性毒副作用。因此，尋找新的有效靶點(diǎn)和高效低毒的靶向藥物成了目前肺癌治療的當(dāng)務(wù)之急。

近年來，隨著腫瘤生物學(xué)、基因組學(xué)和分子生物學(xué)的發(fā)展，以及NSCLC的發(fā)生及轉(zhuǎn)移機(jī)制的不斷深入研究，肺癌的有效靶點(diǎn)和高效低毒的靶向藥物得到了突飛猛進(jìn)的發(fā)展，給肺癌患者的治療帶來了希望。本文將重點(diǎn)介紹近幾年來非小細(xì)胞肺癌出現(xiàn)的一些新的潛在治療靶標(biāo)及靶向藥物的進(jìn)展情況。

1 表皮生長因子受體(EGFR)抑制劑

EGFR是一種跨膜受體，有研究表明，在NSCLC中EGFR高表達(dá)，因此成為目前肺癌新的治療靶點(diǎn)。表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-TKI)也成為NSCLC中非常重要的靶向治療手段，目前臨床正在應(yīng)用的該類藥物主要有吉非替尼、厄洛替尼和我國自主研發(fā)的埃克替尼。

吉非替尼和厄洛替尼是第一個(gè)用于靶向治療晚期NSCLC患者的藥物，主要抑制EGFR。表皮生長因子受體自身形成二聚體，酪氨酸激酶被激活，從而啟動(dòng)下游的EGFR信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，進(jìn)而調(diào)控細(xì)胞增殖、生長及凋亡過程。有研究表明，EGFR在早期NSCLC中過度表達(dá)。FDA已批準(zhǔn)其用于晚期/轉(zhuǎn)移性 NSCLC二線治療。對(duì)于EGFR突變的患者，一線EGFR-TKIs治療的療效和生存時(shí)間顯著優(yōu)于單純化療，但無突變者單純化療的療效更好。

美國FDA于2003年5月批準(zhǔn)吉非替尼作為首個(gè)口服的EGFR-TKI可用于治療常規(guī)化療無效的晚期NSCLC患者。Birnbaum等[3]將吉非替尼單藥治療2 100 名晚期NSCLC患者，客觀緩解率為10%～20%，近40%的患者癥狀改善明顯。Mok TS等[4]在Ⅲ期臨床隨機(jī)研究中，分為吉非替尼組和紫杉醇/卡鉑組，一線治療晚期NSCLC，結(jié)果吉非替尼組EGFR突變患者的PFS(無進(jìn)展生存期)和有效率均明顯優(yōu)于化療組，并且副作用反而明顯減少。

美國、歐洲及我國分別于2004年 11月、2005年9月及2006年4月批準(zhǔn)厄洛替尼作為一種口服的EGFR-TKI，用于化療失敗的NSCLC患者，是肺癌治療的重要分子靶向藥物之一。我國的OPTIMAL試驗(yàn)表明，厄洛替尼的PFS為13.1個(gè)月，化療組為4.6個(gè)月[5]。目前厄洛替尼已在我國廣泛應(yīng)用于晚期NSCLC患者的二、三線治療，曾越燦等[6]研究表明厄洛替尼可以延長終末期NSCLC患者的PFS，疾病控制率為72.0%(對(duì)照組為27.3%)。此外EURTAC試驗(yàn)表明，EGFR-TKIs作為一線藥物對(duì)歐洲具有EGFR 突變的NSCLC患者同樣有效，厄洛替尼組的PFS為9.7個(gè)月，接受鉑類的化療組為5.2個(gè)月[7]。厄洛替尼主要適用于基因擴(kuò)增、不吸煙的NSCLC及EGFR突變患者，不良反應(yīng)有腹瀉、瘙癢、皮疹等。

鹽酸?？颂婺?凱美納)是我國自主研制的、具有完全自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的小分子EGFR-TKI。在對(duì)85種激酶的篩查中，凱美納可高效選擇性抑制 EGFR及其3個(gè)突變體，但對(duì)剩余81種激酶無明顯的抑制作用，具有特異性[8]。與國外的吉非替尼和厄洛替尼相比，其在化學(xué)結(jié)構(gòu)、作用機(jī)理和療效等方面相似，但安全性更好，且有顯著價(jià)格優(yōu)勢(shì)。ICOGEN 研究[9]的Ⅲ期臨床試驗(yàn)，結(jié)果表明?？颂婺峤M的中位PFS為 137 d，而吉非替尼組為102 d，相比延長 34.3%；TTP(疾病進(jìn)展時(shí)間)中位數(shù)為154 d，而吉非替尼組為109 d，相比延長 41.3%；?？颂婺峤M療效明顯提高。?？颂婺峤M和吉非替尼組的不良反應(yīng)發(fā)生率分別為60.5%和70.4%，埃克替尼有明顯的安全優(yōu)勢(shì)。國內(nèi)鮑明亮等[10]研究48例NSCLC患者應(yīng)用埃克替尼，考查不同時(shí)間的ORR、DCR和不良反應(yīng)，結(jié)果顯示?？颂婺嵊糜谕砥贜SCLC的二、三線治療，療效好且安全性高。因此，國產(chǎn)小分子酪氨酸激酶抑制劑鹽酸?？颂婺崾侵委煼切〖?xì)胞肺癌有效低毒的靶向藥物。

隨著厄洛替尼、吉非替尼和?？颂婺嵯嗬^在不同國家批準(zhǔn)上市，EGFR-TKIs一定程度上改變了肺癌的治療現(xiàn)狀。但只有少數(shù)患者服用該類藥物后病情得到控制，主要由于獲得性耐藥，該類藥物的平均響應(yīng)時(shí)間小于1年。研究表明，EGFR受體酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域的20號(hào)外顯子再次點(diǎn)突變引起耐藥的患者約占50%，該突變會(huì)增強(qiáng) EGFR對(duì) ATP 的親和力，降低 EGFR抑制劑的競爭力，是獲得性耐藥的主要機(jī)制[11-13]。

2 腫瘤血管生成抑制劑

血管生成與腫瘤的生長、發(fā)展和轉(zhuǎn)移關(guān)系非常密切，血管生成抑制劑能直接作用于腫瘤血管，直達(dá)作用部位，療效好、不易耐藥且副作用小，成為當(dāng)前NSCLC分子靶向治療的研究方向及熱點(diǎn)。

2.1 抗血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)單克隆抗體 貝伐單抗是重組人源化的IgG1型單克隆抗體，能選擇性的與VEGF異構(gòu)體結(jié)合，從而抑制VEGF活性，阻斷腫瘤血管信號(hào)傳導(dǎo)同時(shí)抑制其生長，起到抗腫瘤作用。Sandler A等[14，15]在ECOG 4599研究中首次證明，貝伐單抗聯(lián)合化療(紫杉醇聯(lián)合卡鉑)可以顯著提高復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的NSCLC患者的PFS、中位生存期(OS)和客觀緩解率 (ORR)。因此美國FDA 2006年批準(zhǔn)貝伐單抗用于局部或復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的非鱗癌型NSCLC患者。

2.2 血管內(nèi)皮抑制素 作為我國自主創(chuàng)新研發(fā)的首個(gè)重組人血管內(nèi)皮抑制素，恩度主要作用機(jī)制是特異性阻斷腫瘤新生血管形成，進(jìn)而抑制腫瘤的生長。最近Ni等[16]證實(shí)恩度可能通過蛋白相關(guān)機(jī)制，體外抑制NSCLC(NCI-H460)細(xì)胞的侵襲轉(zhuǎn)移。陳勝佳等[17]用吉西他濱和順鉑聯(lián)合恩度治療晚期NSCLC，共38 例患者入組，ORR為34.2%，中位PFS為4.6個(gè)月，中位OS為13.5個(gè)月，研究結(jié)果表明恩度與吉西他濱和順鉑聯(lián)合，能增加患者客觀有效率。恩度與其他抗癌藥物的聯(lián)合用藥是今后研究的重點(diǎn)方向。

2.3 外基質(zhì)-金屬蛋白酶抑制劑 作為可有效降低細(xì)胞外基質(zhì)和基底膜分泌性的跨膜蛋白，基質(zhì)金屬蛋白酶能降解腫瘤引起的過表達(dá)，從而會(huì)促使血管生成，促進(jìn)腫瘤生長、侵襲與轉(zhuǎn)移[18]。目前設(shè)計(jì)合成了大量的基質(zhì)-金屬蛋白酶抑制劑，抗腫瘤活性及其聯(lián)合用藥的療效評(píng)價(jià)研究[19]正在進(jìn)行中，但Ⅲ期臨床研究沒有明顯延長患者生存時(shí)間。

3 EML4ALK抑制劑

微管相關(guān)蛋白樣4-間變性淋巴瘤激酶(EML4-ALK)融合基因是NSCLC中發(fā)現(xiàn)的棘皮動(dòng)物微管相關(guān)蛋白樣4(EML4)基因和間變性淋巴瘤激酶(ALK)基因融合成新的變異基因，有研究報(bào)道NSCLC患者中ALK基因重排的比率為3%～6%[20]。每年全球ALK突變陽性的新發(fā)NSCLC病例高達(dá)6.8萬，EML4-ALK已作為NSCLC患者新的診斷標(biāo)志物和治療靶標(biāo)[21]。已有幾種小分子ALK激酶抑制劑進(jìn)入臨床階段。

克里唑替尼是針對(duì)ALK和MET酪氨酸激酶的小分子抑制劑，由輝瑞公司研究開發(fā)，2011年美國 FDA 批準(zhǔn)克里唑替尼用于治療 ALK基因表達(dá)異常的晚期 NSCLC 患者[22]。其主要通過抑制NSCLC中ALK激酶與ATP的結(jié)合及結(jié)合后的自身磷酸化而抑制激酶的激活，進(jìn)而降低激酶活性，起到抗腫瘤作用[23]。一項(xiàng)Ⅲ期臨床實(shí)驗(yàn)，EML4-ALK 融合陽性 NSCLC 患者入選，結(jié)果顯示克唑替尼組患者的PFS為 7.7 個(gè)月，化療組患者的PFS為 3 個(gè)月，相比克唑替尼組的生活質(zhì)量也更有優(yōu)勢(shì)[24]。克唑替尼常見的不良反應(yīng)為視覺障礙、惡心、腹瀉、便秘和肝酶升高[25]。美國 FDA鑒于該藥療效好和安全性高，批準(zhǔn)克里唑替尼跨過Ⅱ期臨床直接進(jìn)行Ⅲ期臨床試驗(yàn)?？死镞蛱婺崾悄壳白钤缫彩俏ㄒ灰粋€(gè)進(jìn)行Ⅲ期臨床試驗(yàn)的ALK酪氨酸激酶抑制劑。

克里唑替尼基本1年內(nèi)產(chǎn)生獲得性耐藥，目前認(rèn)為ALK激酶自身次級(jí)突變譜是繼發(fā)耐藥的原因之一，L1196M突變?yōu)榭诉蛱婺崮退幮缘氖滓騕26]，KRAS突變也可能是克唑替尼產(chǎn)生耐藥性的原因之一。有研究表明應(yīng)用克里唑替尼和化療藥物多西他賽聯(lián)用治療晚期NSCLC患者，起到協(xié)同抗腫瘤作用，可使患者近期獲益，需要進(jìn)一步深入研究[27]。

4 結(jié)語

隨著腫瘤生物學(xué)、細(xì)胞生物學(xué)和分子生物學(xué)的發(fā)展以及基因測序技術(shù)的不斷進(jìn)步，利用最新的基因測序技術(shù)選擇適合的多靶點(diǎn)抑制劑對(duì)病人進(jìn)行個(gè)性化治療，以及將作用于不同基因靶點(diǎn)的抑制劑進(jìn)行聯(lián)合用藥，提高療效和克服耐藥性，是肺癌分子靶向治療的最新發(fā)展思路。并且隨著越來越多未知或不成熟的靶點(diǎn)被人們逐步深入了解，肺癌的靶向治療必然會(huì)走向個(gè)體化，更多的癌癥患者最終可以真正受益。

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2014-10-12

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