星形膠質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)分化為神經(jīng)元的研究進(jìn)展

康文博，張賽，梁海乾

星形膠質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)分化為神經(jīng)元的研究進(jìn)展

康文博，張賽，梁海乾△

近年來，轉(zhuǎn)分化技術(shù)在干細(xì)胞和再生學(xué)領(lǐng)域迅速發(fā)展，具有較大的研究價值。研究發(fā)現(xiàn)，隨著轉(zhuǎn)分化誘導(dǎo)條件的成熟，可以改變其他細(xì)胞的譜系來獲得神經(jīng)元。并且，星形膠質(zhì)細(xì)胞（As）廣泛分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的灰質(zhì)和白質(zhì)中，其過度增生會形成膠質(zhì)纖維瘢痕，是阻礙神經(jīng)功能恢復(fù)的關(guān)鍵。因此，As轉(zhuǎn)分化為神經(jīng)元成為目前研究的熱點(diǎn)。As的轉(zhuǎn)分化既可以阻止膠質(zhì)瘢痕的形成，又能獲得新的神經(jīng)元。本文就As的功能及其轉(zhuǎn)分化為神經(jīng)元的相關(guān)研究進(jìn)行綜述。

細(xì)胞轉(zhuǎn)分化；神經(jīng)元；星形膠質(zhì)細(xì)胞

在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，神經(jīng)干細(xì)胞可以分化為神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞，膠質(zhì)細(xì)胞又包括星形膠質(zhì)細(xì)胞（As）、少突膠質(zhì)細(xì)胞、脈絡(luò)叢細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞［1］。其中As含量達(dá)80%～90%，廣泛分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的灰質(zhì)和白質(zhì)中，對神經(jīng)元的作用具有雙面性［2］。在神經(jīng)組織損傷后，一方面，As增生會局限損傷區(qū)域，防止微生物或毒素擴(kuò)散；另一方面，As過度增生會形成膠質(zhì)纖維瘢痕，阻礙神經(jīng)功能的重建和恢復(fù)。隨著轉(zhuǎn)分化技術(shù)的發(fā)展和成熟，研究人員發(fā)現(xiàn)可以通過改變As的譜系，使其轉(zhuǎn)分化為所需要的神經(jīng)元。因此，As轉(zhuǎn)分化為神經(jīng)元的技術(shù)既解決了膠質(zhì)瘢痕問題又解決了神經(jīng)發(fā)生的問題。近年來，As轉(zhuǎn)分化為神經(jīng)元的相關(guān)研究不斷深入，轉(zhuǎn)分化誘導(dǎo)條件不斷成熟且誘導(dǎo)方式逐漸多樣性，這為神經(jīng)損傷和神經(jīng)系統(tǒng)退行性病變的患者帶來了曙光。

1 As的生理病理狀態(tài)

1.1 As的功能 最早認(rèn)為As的功能是支持、隔離與絕緣的作用：As廣泛存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，構(gòu)成神經(jīng)組織的支架；As與腦毛細(xì)血管共同培養(yǎng)，會誘導(dǎo)出血腦屏障的許多特性，參與血腦屏障的形成；As及其突起有益于膠質(zhì)分隔，維持了血管、神經(jīng)元胞體、軸突和突觸結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定，并將神經(jīng)纖維和末梢隔離，起到絕緣作用［3］。隨著對As的不斷了解，發(fā)現(xiàn)其對神經(jīng)元還有很多作用。一方面，增生的As可以促進(jìn)神經(jīng)發(fā)生，引導(dǎo)神經(jīng)元遷移。研究發(fā)現(xiàn)，海馬區(qū)的神經(jīng)干細(xì)胞在與來自新生大鼠的海馬區(qū)As共同培養(yǎng)時，神經(jīng)發(fā)生率增加了8倍［4］。還有研究發(fā)現(xiàn)As表達(dá)的白細(xì)胞介素（IL）-6、IL-1β可誘導(dǎo)神經(jīng)干細(xì)胞的神經(jīng)發(fā)生［5］。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育過程中，As的前體細(xì)胞即放射性膠質(zhì)細(xì)胞可以指引有絲分裂后期的神經(jīng)元由大腦中側(cè)腦室壁腦室下區(qū)（sub ventricular zone，SVZ）遷移至靶位置［6］。另一方面，As可以分泌成纖維生長因子（fibroblast growth factors，F(xiàn)GF）、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）和谷胱甘肽來促進(jìn)神經(jīng)元軸突和樹突的形成［7-8］，進(jìn)一步形成功能性神經(jīng)元。

As也是神經(jīng)元的能量轉(zhuǎn)繼站。葡萄糖需要在As中酵解加工產(chǎn)生乳酸，以乳酸鹽的形式為神經(jīng)元提供能量。神經(jīng)元興奮時，可釋放興奮遞質(zhì)谷氨酸，谷氨酸與Na+通過As膜受體進(jìn)入細(xì)胞，同時Na+的升高激活Na+-K+-ATP酶，并在葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的協(xié)助下吸收葡萄糖并進(jìn)行酵解，釋放乳酸鹽［9］。

1.2 As過度增生形成瘢痕 當(dāng)神經(jīng)組織損傷或神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)生退行性變時，As受刺激活化成為反應(yīng)性星形膠質(zhì)細(xì)胞，形態(tài)表現(xiàn)為增生、肥大、突起增粗、分支增多，功能反應(yīng)性增強(qiáng)，結(jié)蛋白、肌球蛋白表達(dá)增強(qiáng)［10］。并且，特異性反應(yīng)蛋白如膠質(zhì)纖維酸性蛋白（glial fibrillary acidic protein，GFAP）和硫酸軟骨蛋白多糖（chondroitin sulphate proteoglycans，CSPG）生成也會增多。當(dāng)損傷和病變組織引起的反應(yīng)超過了一定的程度或者長期慢性刺激就會引起As的過度增生而形成膠質(zhì)瘢痕［11］。膠質(zhì)瘢痕主要由As、CSPG、小膠質(zhì)細(xì)胞、少突膠質(zhì)前體細(xì)胞（NG2）和一些胞外基質(zhì)等成分組成。一方面，膠質(zhì)瘢痕封閉病變組織，防止微生物感染和細(xì)胞損傷蔓延，維持細(xì)胞內(nèi)外離子平衡，阻止免疫反應(yīng)和細(xì)胞因子的過度表達(dá)，同時清除自由基。另一方面，膠質(zhì)瘢痕產(chǎn)生CSPG生長抑制因子，可阻止軸突生成和神經(jīng)發(fā)生［12］；基底膜成分形成一種物理屏障，阻礙再生軸突跨越病變區(qū)域；同時小膠質(zhì)細(xì)胞發(fā)生形態(tài)學(xué)改變，釋放促炎因子，導(dǎo)致過度免疫反應(yīng)，損傷軸突；基質(zhì)細(xì)胞占居病變中心，隨即合成結(jié)締組織因子，導(dǎo)致纖維化［13］。膠質(zhì)瘢痕的形成最終影響神經(jīng)發(fā)生，阻礙軸突再生，導(dǎo)致神經(jīng)功能不能恢復(fù)。

2 不同譜系細(xì)胞轉(zhuǎn)分化為神經(jīng)元

轉(zhuǎn)分化是指在一定條件下，一種細(xì)胞改變其譜系，表現(xiàn)出另一種細(xì)胞表型的現(xiàn)象。近年研究發(fā)現(xiàn)，許多成體細(xì)胞可以通過改變其表型而轉(zhuǎn)分化為其他譜系的細(xì)胞。根據(jù)轉(zhuǎn)分化方式的不同，可以將轉(zhuǎn)分化分為間接轉(zhuǎn)分化和直接轉(zhuǎn)分化2種形式［14］。

最早研究是先將其他細(xì)胞轉(zhuǎn)分化或去分化為神經(jīng)干細(xì)胞，然后再進(jìn)一步誘導(dǎo)新生神經(jīng)干細(xì)胞為神經(jīng)元。例如，人肝分離出的造血干細(xì)胞，在培養(yǎng)As的條件培養(yǎng)基中培養(yǎng)可獲得神經(jīng)干細(xì)胞，進(jìn)一步被誘導(dǎo)可得到神經(jīng)元［15］；再者，研究人員將重編程因子Oct4、Sox2或者Nanog導(dǎo)入As中培養(yǎng)，發(fā)現(xiàn)可以獲得神經(jīng)干細(xì)胞或神經(jīng)祖細(xì)胞，繼續(xù)利用維甲酸等因素誘導(dǎo)可以產(chǎn)生神經(jīng)元［16］。先誘導(dǎo)出神經(jīng)干細(xì)胞再分化為神經(jīng)元，這種間接方式存在很多不足，如致瘤性、過程復(fù)雜和排斥反應(yīng)［17］。

后來研究轉(zhuǎn)向了直接轉(zhuǎn)分化為神經(jīng)元，越過了神經(jīng)干細(xì)胞的過程。例如，人臍帶來源的間充質(zhì)干細(xì)胞和大鼠激活態(tài)雪旺細(xì)胞聯(lián)合培養(yǎng)［18］，前者可以表現(xiàn)出神經(jīng)元特性；人骨髓基質(zhì)干細(xì)胞（human bone marrow stromal stem cells，hBMSCs）在維甲酸和人類嗅鞘細(xì)胞（human olfactory ensheathing cells，hOECs）刺激下被誘導(dǎo)成神經(jīng)元［19］，或者大鼠BMSCs在地黃多糖誘導(dǎo)下轉(zhuǎn)分化為神經(jīng)元樣細(xì)胞［20］；也有研究利用病毒轉(zhuǎn)導(dǎo)髓鞘轉(zhuǎn)錄因子樣1（myelin transcription factor-like 1，Myt1l，ABM）將小鼠和人的成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化為功能性神經(jīng)元［21］。這些實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明了直接轉(zhuǎn)分化技術(shù)已經(jīng)成熟。而且，其與間接轉(zhuǎn)分化相比，避開了生成神經(jīng)干細(xì)胞的階段，縮短了轉(zhuǎn)分化時間，降低了過程的復(fù)雜性和致瘤性。但是，直接轉(zhuǎn)分化神經(jīng)元的方法也有一定的自限性。例如：轉(zhuǎn)分化為神經(jīng)元的效率低；新生的神經(jīng)元增殖和遷移能力有限；最重要的一點(diǎn)是，被轉(zhuǎn)分化的細(xì)胞來自異體細(xì)胞，避免不了排斥反應(yīng)。

3 As轉(zhuǎn)分化為神經(jīng)元

神經(jīng)系統(tǒng)疾病如阿爾茨海默病、癲癇等的發(fā)生發(fā)展以及腦血管病或腦外傷的發(fā)生均伴隨膠質(zhì)瘢痕的形成。雖然成人SVZ和海馬齒狀回的顆粒下層（sub granular zone，SGZ）存在成熟的神經(jīng)干細(xì)胞，但數(shù)量和遷移能力有限，很難到達(dá)病灶區(qū)產(chǎn)生功能性神經(jīng)元［22］。想要解決這些問題，就要發(fā)現(xiàn)既能控制膠質(zhì)瘢痕的形成，又能轉(zhuǎn)分化為神經(jīng)元的細(xì)胞。因此，研究人員開始對膠質(zhì)瘢痕中的主要細(xì)胞即As進(jìn)行研究，誘導(dǎo)As轉(zhuǎn)分化為神經(jīng)元。將As轉(zhuǎn)分化為神經(jīng)元技術(shù)，既解決了免疫排斥反應(yīng)，因?yàn)锳s是自體細(xì)胞；又解決了轉(zhuǎn)分化的數(shù)量問題，雖然效率低，但是基數(shù)大；同時也解決了遷移的問題，因?yàn)锳s本身具有遷移能力，它可以遷移到病變部位發(fā)生轉(zhuǎn)分化。

3.1 As間接轉(zhuǎn)分化為神經(jīng)元 在研究胚胎干細(xì)胞分化為其他各類細(xì)胞的基礎(chǔ)之上，研究人員發(fā)現(xiàn)成年小鼠大腦的As在以病毒為媒介導(dǎo)入轉(zhuǎn)錄因子Sox2時，Sox2的強(qiáng)制性異位表達(dá)可以使As表現(xiàn)出神經(jīng)母細(xì)胞的特性，但這不是最終目的。隨后再利用BDNF和頭蛋白或者利用組蛋白去乙?；种苿⑸窠?jīng)母細(xì)胞誘導(dǎo)分化為神經(jīng)元［23］。不僅在成年小鼠的大腦As中發(fā)現(xiàn)這種現(xiàn)象，也有研究人員發(fā)現(xiàn)在成年小鼠脊髓損傷中分離的As也可以在Sox2的表達(dá)下轉(zhuǎn)分化為雙皮質(zhì)素陽性（dual cortisol positive，DCX-positive）的神經(jīng)母細(xì)胞，同樣利用組蛋白去乙酰化抑制劑——丙戊酸分化為神經(jīng)元［24］。脊髓不同于大腦的SVZ和SGZ區(qū)，沒有神經(jīng)發(fā)生，因此更能證明神經(jīng)元是轉(zhuǎn)分化的結(jié)果，也為脊髓損傷的治療開創(chuàng)了新的途徑。以上方法需要手術(shù)移植，最佳治療時間是在損傷的亞急性期。但是間接轉(zhuǎn)分化為神經(jīng)元需要的時間較長，步驟繁瑣，培養(yǎng)出神經(jīng)元時已經(jīng)是損傷的慢性期。而且，干細(xì)胞有致瘤性，神經(jīng)母細(xì)胞也不例外。手術(shù)移植也會有后遺癥，如產(chǎn)生的神經(jīng)元可能形成神經(jīng)回路，導(dǎo)致神經(jīng)傳導(dǎo)不能通過。

3.2 As直接轉(zhuǎn)分化為神經(jīng)元

3.2.1 As體外直接轉(zhuǎn)分化為神經(jīng)元 隨著研究的深入，Berninger等［25］在體外利用逆轉(zhuǎn)錄病毒分別攜帶轉(zhuǎn)錄因子Pax6、Neurog2和Mash1導(dǎo)入小鼠的As，在合適的培養(yǎng)基條件下As成功被轉(zhuǎn)分化為神經(jīng)元，用綠色熒光和時間推移呈像技術(shù)檢測出神經(jīng)元是由As轉(zhuǎn)分化而來，通過膜片鉗技術(shù)發(fā)現(xiàn)有動作電位的產(chǎn)生。這項實(shí)驗(yàn)證明了功能性神經(jīng)元可以在體外產(chǎn)生。Torper等［21］將小鼠紋狀體或人胚胎分離的As中導(dǎo)入用慢病毒攜帶的轉(zhuǎn)錄因子Ascl1、Brn2a和Myt1l，前者被轉(zhuǎn)分化為誘導(dǎo)性神經(jīng)元。將誘導(dǎo)性神經(jīng)元移植入小鼠腦組織，發(fā)現(xiàn)存在神經(jīng)電傳導(dǎo)，證明了體外培養(yǎng)的神經(jīng)元在小鼠體內(nèi)可以存活并具有功能。Ding等［26］利用攜帶單一基因Mash1的重組質(zhì)粒導(dǎo)入As，1周后發(fā)現(xiàn)As表現(xiàn)出神經(jīng)元的形態(tài)，并通過免疫熒光和Western blot技術(shù)發(fā)現(xiàn)被轉(zhuǎn)分化的As具有神經(jīng)元的特性。Potts等［27］也用單一基因——混合系白血病-1（Mll1）直接將As成功轉(zhuǎn)分化為神經(jīng)元。

神經(jīng)元可以根據(jù)釋放的遞質(zhì)分為膽堿能神經(jīng)元、胺能神經(jīng)元、氨基酸能神經(jīng)元和肽能神經(jīng)元。Heinrich等［28］從小鼠大腦皮質(zhì)中分離出As，并將攜帶轉(zhuǎn)錄因子的逆轉(zhuǎn)錄病毒導(dǎo)入As，一組病毒攜帶背側(cè)端腦決定因子Neurog2，另一組病毒攜帶腹側(cè)端腦決定因子-DLX2，結(jié)果表明，導(dǎo)入Neurog2的As主要轉(zhuǎn)分化為谷氨酸能神經(jīng)元（興奮性神經(jīng)元），而導(dǎo)入DLX2的As主要轉(zhuǎn)分化為γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid，GABA）能神經(jīng)元（抑制性神經(jīng)元）。該實(shí)驗(yàn)證明不同的轉(zhuǎn)錄因子可以使As轉(zhuǎn)分化為不同亞型的神經(jīng)元。但是，以上研究結(jié)果是在體外實(shí)現(xiàn)的，雖然體外培養(yǎng)基模仿了體內(nèi)環(huán)境，但是體內(nèi)的微環(huán)境是不斷變化的。

3.2.2 As體內(nèi)直接轉(zhuǎn)分化為神經(jīng)元 體內(nèi)進(jìn)行直接轉(zhuǎn)分化，不僅操作簡單、降低了手術(shù)風(fēng)險性，細(xì)胞可以根據(jù)體內(nèi)的環(huán)境進(jìn)行生長分化，優(yōu)于以往的實(shí)驗(yàn)方法。但是，成功率低，因此這方面的研究也很少。Guo等［29］建立腦損傷和阿爾茨海默病的小鼠模型，用攜帶轉(zhuǎn)錄因子NeuroD1的逆轉(zhuǎn)錄病毒注入小鼠的大腦皮質(zhì)中，免疫熒光檢測發(fā)現(xiàn)As轉(zhuǎn)分化為谷氨酸能神經(jīng)元；該研究同時證明了瘢痕組織中的另一類細(xì)胞NG2既可以轉(zhuǎn)分化為谷氨酸能神經(jīng)元，也可以轉(zhuǎn)分化為GABA能神經(jīng)元，并且利用電生理皮質(zhì)切片記錄技術(shù)證明了新生神經(jīng)元有突觸形成。該研究說明直接轉(zhuǎn)分化在動物體內(nèi)可以實(shí)現(xiàn)。

4 展望

As直接轉(zhuǎn)分化為神經(jīng)元雖然提高了安全性、減少了治療時間窗，解決了存活數(shù)量有限、牽引能力不足等問題，但是依舊存在一定的致瘤性；雖然解決了數(shù)量問題，但是轉(zhuǎn)分化的效率依然很低。而且，顱腦創(chuàng)傷后損傷處以As為主的膠質(zhì)瘢痕組織中還有很多其他外周細(xì)胞，例如表達(dá)血小板衍生生長因子受體-β（platelet-derived growth factor receptor-β，PDGFRβ）細(xì)胞、平滑肌肌動蛋白、CD146、CD13陽性的少突膠質(zhì)細(xì)胞等。Karow等［30］以外科手術(shù)的方法從患者的大腦皮質(zhì)病灶處提取標(biāo)本，利用攜帶轉(zhuǎn)錄因子Sox2和Mash1的逆轉(zhuǎn)錄病毒導(dǎo)入標(biāo)本中培養(yǎng)一段時間后，可以得到功能性神經(jīng)元，但效率依舊很低。因此，同時解決細(xì)胞的致瘤性和轉(zhuǎn)分化的效率問題成為了研究人員的研究方向。目前，所有的研究均尚未用于臨床實(shí)踐，只是在體外或者小鼠神經(jīng)組織中檢測有神經(jīng)發(fā)生，至于用于臨床患者的肢體功能或者認(rèn)知能力是否能夠得到恢復(fù)還是未知數(shù)。這些問題的解決將為神經(jīng)系統(tǒng)疾病的臨床治療帶來曙光。

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（2014-10-31收稿 2015-01-22修回）

（本文編輯 李鵬）

Research progress of transforming astrocytes into neurons

KANG Wenbo，ZHANG Sai，LIANG Haiqian△
Department of Brain of Affiliated Hospital of Logistics University of Chinese people′s Armed Police Forces，The Key Laboratory of Tianjin Neurotrauma Repair，Tianjin 300162，China
△Corresponding Author E-mail:13502071825@163.com

In recent years，the rapid development of stem cell transforming technology and regeneration pose great research value.With maturation of transformation induction，other cell lineages were shown to be able to transform into neurons.In addition，astrocytes are widely distributed in the gray and white matter of the central nervous system，whose excessive proliferation contribute to glial fibrillary scar formation，which is the key obstacle in recovery of neurological function.Therefore，the study of transforming astrocytes into neurons draw attention from many scientists.Astrocytes transformation not only prevent the formation of glial scar，but also generate new neurons.This article summarized relevant studies that report function of astrocytes and its transformation into neurons.

cell tranformation；neurons；astrocytes

R741.05

A DOI:10.11958/j.issn.0253-9896.2015.06.031

國家自然科學(xué)基金資助項目（81271392，81301050）

武警后勤學(xué)院附屬醫(yī)院腦科醫(yī)院，天津市神經(jīng)創(chuàng)傷修復(fù)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室（郵編300162）

康文博（1988），男，碩士在讀，主要從事神經(jīng)外科方面研究

△E-mail:13502071825@163.com