原發(fā)性高血壓非糖尿病患者低血糖研究進展

竺　晶(綜述),何繼瑞(審校)

(1.蘭州大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院，蘭州 730000;2．蘭州大學(xué)第二醫(yī)院VIP內(nèi)科，蘭州 730030)

?

原發(fā)性高血壓非糖尿病患者低血糖研究進展

竺晶1△(綜述),何繼瑞2※(審校)

(1.蘭州大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院，蘭州 730000;2．蘭州大學(xué)第二醫(yī)院VIP內(nèi)科，蘭州 730030)

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.05.026

原發(fā)性高血壓是常見的慢性病，也是心腦血管病最主要的危險因素。在美國，29.3%的人患有原發(fā)性高血壓，而在這些原發(fā)性高血壓患者中只有36.8%的患者血壓得到了良好控制[1]。低血糖是指血漿葡萄糖水平<2.8 mmol/L，臨床上是以交感神經(jīng)興奮和腦細胞缺糖為主要特點的綜合征；低血糖反應(yīng)是指有與低血糖相應(yīng)的交感神經(jīng)興奮的癥狀和體征，血糖水平可<2.8 mmol/L,也可在正常范圍[2]。在臨床診療過程中，經(jīng)常會觀察到原發(fā)性高血壓非糖尿病患者出現(xiàn)心悸、出汗、無力、饑餓感等低血糖反應(yīng)，部分患者血糖水平<2.8 mmol/L,而其余患者血糖水平在正常范圍。有癥狀的低血糖，無論是輕微的低血糖反應(yīng)還是嚴重的低血糖，都可以增加腦卒中、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病等心腦血管疾病的風(fēng)險[3]。胰島素抵抗是指機體的胰島素靶組織對胰島素的敏感性下降，導(dǎo)致胰島素介導(dǎo)的葡萄糖利用減少，葡萄糖不能有效進入靶細胞導(dǎo)致其循環(huán)濃度升高，從而刺激胰島β細胞產(chǎn)生更多的胰島素[2]。目前大量研究已證實，胰島素抵抗及代償性高胰島素血癥與原發(fā)性高血壓密切相關(guān)[4-6]。原發(fā)性高血壓非糖尿病患者頻繁發(fā)生低血糖反應(yīng)多考慮為胰島素抵抗及代償性高胰島素血癥所致?，F(xiàn)對高血壓非糖尿病患者低血糖研究進展進行綜述。

1原發(fā)性高血壓與胰島素抵抗的相關(guān)性

Xun等[4]在美國青年人中進行的一項為期20年的隨訪研究顯示，胰島素水平高的人群患原發(fā)性高血壓的風(fēng)險更高，空腹胰島素每增加1U，患原發(fā)性高血壓的風(fēng)險就增加1.3倍。具有原發(fā)性高血壓家族史的健康子女，在其血壓升高前已存在較明顯的胰島素抵抗，推測胰島素抵抗可能是原發(fā)性高血壓的始動因素，而非繼發(fā)于高血壓[7]。在正常糖耐量人群中，隨著血壓的升高，胰島素敏感性逐漸下降，出現(xiàn)胰島素抵抗[8]。胰島素抵抗及代償性高胰島素血癥可以增加原發(fā)性高血壓患病風(fēng)險[6]，高血壓又可以加重胰島素抵抗[9]，兩者互為因果，形成惡性循環(huán)。大量臨床試驗已證實，改善胰島素敏感性，減輕胰島素抵抗，對于治療原發(fā)性高血壓有很好的療效[10-11]。但一些學(xué)者持相反的觀點，F(xiàn)ujita等[12]證實，胰島素瘤患者血漿胰島素水平顯著升高，但其收縮壓及舒張壓與正常人相比差異無統(tǒng)計學(xué)意義；胰島素瘤術(shù)后患者的胰島素水平下降，血糖水平升高，但血壓與術(shù)前相比并未下降，故認為胰島素水平與血壓無明顯相關(guān)性。

2胰島素抵抗導(dǎo)致原發(fā)性高血壓的發(fā)生機制

2.1胰島素抵抗與水鈉潴留胰島素可以減少尿鈉排泄，直接刺激腎小管引起鈉重吸收，導(dǎo)致血容量及心排血量增加，從而引起血壓升高[13]。胰島素抵抗及代償性高胰島素血癥可以激活腎臟交感神經(jīng)系統(tǒng)，引起血管收縮，腎血流量減少，進而引起腎素釋放，最終導(dǎo)致腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)活化，血液中醛固酮水平升高，導(dǎo)致水鈉潴留，而升高血壓[14]。

2.2胰島素抵抗與交感神經(jīng)系統(tǒng)活化胰島素抵抗及代償性高胰島素血癥可以提高交感神經(jīng)系統(tǒng)興奮性，引起交感神經(jīng)末梢去甲腎上腺素的釋放，導(dǎo)致血壓升高[15]。胰島素可以激活位于頸動脈體上的外周化學(xué)感受器，高胰島素血癥可以觸發(fā)頸動脈體誘導(dǎo)的交感神經(jīng)過度興奮，引起血壓升高；在胰島素抵抗的動物模型中，頸動脈體活動增強，頸動脈竇神經(jīng)切除術(shù)可以阻止頸動脈體的過度活化，減輕胰島素抵抗及降低血壓[16]。

2.3胰島素抵抗與內(nèi)皮功能紊亂胰島素具有擴張血管的作用，且臨床試驗顯示，此種作用能夠被一氧化氮合酶抑制劑L-單甲基精氨酸所抑制，提示胰島素擴血管作用是內(nèi)皮依賴性的；而高水平胰島素增強血管內(nèi)皮依賴性舒張作用是短暫的，實驗發(fā)現(xiàn)，胰島素促進內(nèi)皮細胞合成一氧化氮的作用主要在10 h內(nèi),此后一氧化氮的增加程度明顯降低,說明高水平胰島素長期作用后, 內(nèi)皮細胞對其反應(yīng)性降低[17]。胰島素可以激活磷脂酰肌醇3-激酶通路，調(diào)節(jié)內(nèi)皮細胞一氧化氮的生成；而胰島素抵抗可以損傷磷脂酰肌醇3-激酶信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，引起一氧化氮和內(nèi)皮素1失衡，導(dǎo)致內(nèi)皮功能紊亂，引起組織血流量減少，加重胰島素抵抗；而內(nèi)皮素1具有較強的血管收縮作用，一氧化氮與內(nèi)皮素1失衡可引起血壓升高[18]。合并胰島素抵抗的原發(fā)性高血壓患者與不存在胰島素抵抗的原發(fā)性高血壓患者相比，血清C反應(yīng)蛋白、可溶性細胞間黏附分子1、E選擇素水平明顯增高，提示胰島素抵抗與炎性因子相關(guān)[19]。胰島素抵抗還可以通過增加細胞因子(腫瘤壞死因子α、白細胞介素6等)的表達，提高非酯化脂肪酸水平，損傷內(nèi)皮一氧化氮合酶的活性，減少一氧化氮的生成而升高血壓[20]。

2.4胰島素抵抗與離子轉(zhuǎn)運胰島素抵抗及代償性高胰島素血癥可以刺激Na+-K+-ATP、Na+-H+和Na+-Ca2+離子交換系統(tǒng)，導(dǎo)致細胞內(nèi)Ca2+潴留，影響胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，引起血管收縮，而升高血壓[21]。胰島素可以通過直接刺激ATP酶而促進細胞內(nèi)K+吸收，其過度活化可導(dǎo)致細胞內(nèi)堿化，使細胞對生長因子更為敏感，促進平滑肌細胞生長及內(nèi)移，使管壁肥厚和管腔狹窄，導(dǎo)致血壓升高[22]。

3高血壓加重胰島素抵抗的機制

高血壓可以引起毛細血管通透性增加，胰島素在血管內(nèi)停留時間減少，從而使胰島素的代謝清除率下降，能利用的胰島素相對不足，致使胰島素分泌明顯增多，形成高胰島素血癥[23]。在高血壓的基礎(chǔ)上，由于微血管的痙攣，使外周組織對胰島素的敏感性下降，葡萄糖攝取作用減弱，腎臟對胰島素的血漿清除率下降，使胰島素抵抗更加顯著[24]。高血壓時，肌肉組織血管稀疏及毛細血管密度下降，影響胰島素和葡萄糖在靶細胞的傳輸和彌散，并引起血流分布不均勻，以致妨礙肌細胞對葡萄糖的攝取和利用，加重胰島素抵抗[9]。

4原發(fā)性高血壓與低血糖的相關(guān)性

在原發(fā)性高血壓患者中，胰島素抵抗的發(fā)生率為58%，明顯高于普通人[25]。原發(fā)性高血壓非糖尿病患者頻繁發(fā)生低血糖反應(yīng)，多考慮為胰島素抵抗及代償性高胰島素血癥所致。在一項對22例原發(fā)性高血壓非糖尿病患者低血糖的臨床分析中發(fā)現(xiàn)，年齡、原發(fā)性高血壓病程及體質(zhì)指數(shù)與胰島素抵抗、低血糖發(fā)生率呈正相關(guān)；原發(fā)性高血壓患者平均夜間低血糖發(fā)生率為25%，日間低血糖發(fā)生率為18%，日間低血糖發(fā)生以未按時進餐(68%)及運動過量(26%)多見；發(fā)生低血糖的原發(fā)性高血壓非糖尿病患者均存在高胰島素血癥及不同程度的胰島素抵抗；原發(fā)性高血壓患者可存在低血糖癥或低血糖反應(yīng)[26]。反之，低血糖也可以加速原發(fā)性高血壓的發(fā)生、發(fā)展，F(xiàn)eldman-Billard等[27]證實，低血糖可以導(dǎo)致血壓升高。Adler等[28]通過臨床試驗發(fā)現(xiàn)，與正常血糖人群相比，低血糖人群血漿腎素活性增加3倍，醛固酮水平明顯增高，且醛固酮水平的增高與低血糖的程度相關(guān)。低血糖是交感神經(jīng)系統(tǒng)的激活劑，可以增加交感神經(jīng)系統(tǒng)的活性，導(dǎo)致腎小球細胞上的β1腎上腺素受體活化，刺激腎素分泌[29]。低血糖引起血漿腎素水平升高，最終激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)，引起血管收縮、水鈉潴留，導(dǎo)致血壓升高[28]。Quadri等[30]證實，胰島素誘導(dǎo)的低血糖可以顯著增加平均動脈壓，低血糖可以引起血紅素加氧酶1水平的升高，促進內(nèi)源性一氧化碳水平的增加，導(dǎo)致一氧化碳介導(dǎo)的血管收縮，最終引起血壓升高。胰島素誘導(dǎo)的低血糖患者血漿中白細胞介素6水平增加，白細胞介素6可以激活下丘腦-垂體-腎上腺軸，增加皮質(zhì)醇、胰高血糖素水平，而升高血壓[31]。

5小結(jié)

原發(fā)性高血壓患者大多存在不同程度的胰島素抵抗及高胰島素血癥，而胰島素抵抗及代償性高胰島素血癥在原發(fā)性高血壓的發(fā)生發(fā)展中起著重要作用。原發(fā)性高血壓非糖尿病患者低血糖發(fā)生率較高，而高胰島素血癥為原發(fā)性高血壓非糖尿病患者發(fā)生低血糖的主要原因。原發(fā)性高血壓非糖尿病患者往往由于陣發(fā)性心悸、出汗、心前區(qū)不適等癥狀去心內(nèi)科就診，而在這些患者中有相當(dāng)一部分為低血糖反應(yīng)，臨床醫(yī)師若缺乏相關(guān)經(jīng)驗則易將其誤診為冠狀動脈粥樣硬化性心臟病，而延誤了治療。由于低血糖可以顯著增加心腦血管疾病的風(fēng)險，因此在原發(fā)性高血壓患者的治療過程中，要注意預(yù)防低血糖的發(fā)生，按時進餐并避免運動量過大。在藥物的選擇上應(yīng)多選用血管緊張素受體阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換取酶抑制劑等可改善胰島素敏感性的降壓藥物。

參考文獻

[1]Ong KL,Cheung BM,Man YB,etal.Prevalence,awareness,treatment,and Control of hypertension among United States adults 1999-2004[J].Hypertension,2007,49(1):69-75.

[2]陳灝珠,林果為.實用內(nèi)科學(xué)[M].13版.北京：人民衛(wèi)生出版社,2009:1071-1079.

[3]Hsu PF,Sung SH,Cheng HM,etal.Association of clinical symptomatic hypoglycemia with cardiovascular events and total mortality in type 2 diabetes:a nationwide population-based study[J].Diabetes Care,2013, 36(4):894-900.

[4]Xun P,Liu K,Cao W,etal.Fasting insulin level is positively associated with incidence of hypertension among American young adults:a 20-year follow-up study[J].Diabetes Care,2012,35(7):1532-1537.

[5]Petrie JR,Malik MO,Balkau B,etal.Euglycemic clamp insulin sensitivity and longitudinal systolic blood pressure:role of sex[J].Hypertension,2013,62(2):404-409.

[6]Park SE,Rhee EJ,Park CY,etal.Impact of hyperinsulinemia on the development of hypertension in normotensive,nondiabetic adults:a 4-year follow-up study[J].Metabolism,2013,62(4):532-538.

[7]楊忠璽,常瑜,傅增泮，等.高血壓患者之健康子女胰島素抵抗與血清瘦素相關(guān)性研究[J].臨床醫(yī)藥實踐雜志,2008,17(10):1011-1012.

[8]張杰,畢艷,沈山梅，等.正常糖耐量人群中血壓與胰島素抵抗及胰島素分泌關(guān)系研究[J].中國實用內(nèi)科雜志,2012,32(7):533-536.

[9]Laine H,Knuuti MJ,Ruotsalainen U,etal.Preserved relative dispersion but blunted stimulation of mean flow,absolute dispersion,and blood volume by insulin in skeletal muscle of patients with essential hypertension[J].Circulation,1998,97(21):2146-2153.

[10]Mori Y,Tanaka T,Matsuura K,etal.Influence of telmisartan on insulin response after glucose loading in obese patients with hypertension:ARB trial of hypertension in obese patients with hyperinsulinemia assessed by oral glucose tolerance test(ATHLETE)[J].Adv Ther,2011,28(8):698-706.

[11]柳立紅,盛惠玲,陳潤霞.吡格列酮對原發(fā)性高血壓伴代謝綜合癥患者的降壓療效觀察[J].農(nóng)墾醫(yī)學(xué),2012,34(2):129-131.

[12]Fujita N,Baba T,Tomiyama T,etal.Hyperinsulinaemia and blood pressure in patients with insulinoma[J].BMJ,1992,304(6835):1157.

[13]Brands MW,Manhiani MM.Sodium-retaining effect of insulin in diabetes[J].Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol,2012,303(11):1101-1109.

[14]Becton LJ,Shatat IF,Flynn JT.Hypertension and obesity:epidemiology,mechanisms and clinical approach[J].Indian J Pediatr, 2012,79(8):1056-1061.

[15]Zamami Y,Takatori S,Hobara N,etal.Hyperinsulinemia induces hypertension associated with neurogenic vascular dysfunction resulting from abnormal perivascular innervations in rat mesenteric resistance arteries[J].Hypertens Res,2011，34(11):1190-1196.

[16]Ribeiro MJ,Sacramento JF,Gonzalez C,etal.Carotid body denervation prevents the development of insulin resistance and hypertension induced by hypercaloric diets[J].Diabetes,2013,62(8):2905-2916.

[17]王宏宇,蘆娜.代謝綜合征與大血管病變[J].心血管病學(xué)進展,2008,29(4):511-513.

[18]Wang Y,Zeng FH,Long CL,etal.The novel ATP-sensitive potassium channel opener iptakalim prevents insulin resistance associated with hypertension via restoring endothelial function[J].Acta Pharmacol Sin,2011,32(12):1466-1474.

[19]Li H,Zhu X,Wang A,etal.Co-effect of insulin resistance and biomarkers of inflammation and endothelial dysfunction on hypertension[J].Hypertens Res,2012,35(5):513-517.

[20]Shoelson SE,Lee J,Goldfine AB.Inflammation and insulin resistance[J].J Clin Invest,2006,116(7):1793-1801.

[21]Hodgkin MN,Hills CE,Squires PE.The calcium-sensing receptor and insulin secretion:a role outside systemic control 15 years on[J].J Endocrinol,2008,199(1):1-4.

[22]牛萍.高胰島素血癥與高血壓關(guān)系的研究進展[J].中國綜合臨床,2003,19(4):300-301.

[23]Lender D,Arauz-Pacheco C,Adams-Huet B,etal.Essential hypertension is associated with decreased insulin clearance and insulin resistance[J].Hypertension,1997,29(1 Pt 1):111-114.

[24]李弘磊,汪平,王飛舟，等.高血壓病不同血壓水平與胰島素抵抗的相關(guān)性研究[J].醫(yī)學(xué)綜述,2012,18(4):618-620.

[25]趙力敏.胰島素抵抗與高血壓病相關(guān)進展的研究[J].新疆醫(yī)學(xué),2009, 39(2):90-93.

[26]徐坤,何繼瑞,胡彩虹，等.22例高血壓患者低血糖的臨床特點分析及預(yù)防措施[C].中華醫(yī)學(xué)會第十二次全國內(nèi)分泌學(xué)學(xué)術(shù)會議論文匯編, 西安，2013.北京：中華醫(yī)學(xué)會，2013:580-581.

[27]Feldman-Billard S,Massin P,Meas T,etal.Hypoglycemia-induced blood pressure elevation in patients with diabetes[J].Arch Intern Med,2010, 170(9):829-831.

[28]Adler GK,Bonyhay I,Curren V,etal.Hypoglycaemia increases aldosterone in a dose-dependent fashion[J].Diabet Med,2010,27(11):1250-1255.

[29]DiBona GF.Neural control of the kidney:past,present,and future[J].Hypertension,2003,41(3 Pt 2):621-624.

[30]Quadri S,Prathipati P,Jackson DW,etal.Haemodynamic consequences of recurrent insulin-induced hypoglycaemia[J].Clin Exp Pharmacol Physiol,2014,41(1):81-88.

[31]Dotson S,Freeman R,Failing HJ,etal.Hypoglycemia increases serum interleukin-6 levels in healthy men and women[J].Diabetes Care,2008,31(6):1222-1223.

摘要：原發(fā)性高血壓是常見的慢性病，也是心腦血管疾病最主要的危險因素。腦卒中、心肌梗死、心力衰竭及慢性腎臟疾病是其主要并發(fā)癥。在臨床治療過程中，經(jīng)常會觀察到原發(fā)性高血壓非糖尿病患者發(fā)生低血糖癥或低血糖反應(yīng)，進食后癥狀可明顯緩解。低血糖可誘發(fā)腦卒中、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病等心腦血管疾病，增加原發(fā)性高血壓患者的病死率。導(dǎo)致原發(fā)性高血壓非糖尿病患者頻繁出現(xiàn)低血糖癥狀的原因是研究的熱點。

關(guān)鍵詞：高血壓；胰島素抵抗；高胰島素血癥；低血糖

Research Progress on Hypoglycemia in Patients with Non-diabetic HypertensionZHUJing1,HEJi-rui2.(1.theSecondClinicalMedicineSchoolofLanzhouUniversity,Lanzhou730000，China; 2．VIPMedicalDepartment,theSecondAffiliatedHospitalofLanzhouUniversity，Lanzhou730030，China)

Abstract:Hypertension is a common chronic disease,and a major risk factor of cardiovascular disease.Stroke,myocardial infarction,heart failure and chronic kidney disease(CKD) are the main complications of hypertension.In the process of clinical treatment,it has been often observed that hypoglycemia or symptoms of low blood sugar occurs to patients with non-diabetic hypertension,and the symptoms can be relieved obviously after eating.Hypoglycemia can induce stroke,coronary heart disease and other cardiovascular diseases,increase mortality rate of hypertensive patients. Therefore,research on the reason for frequent incidence of hypoglycemia in patients with non-diabetic hypertension has become a hotspot.

Key words:Hypertension； Insulin resistance； Hyperinsulinemia； Hypoglycemia

收稿日期：2014-04-09修回日期：2014-08-14編輯：鄭雪

中圖分類號：R544.1

文獻標識碼：A

文章編號：1006-2084(2015)05-0838-03