亞砷酸治療急性早幼粒細(xì)胞白血病時(shí)肝功能損害的特點(diǎn)及保肝藥物應(yīng)用現(xiàn)狀

隋美娟，張　卓(綜述)，周　晉(審校)

(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院血液內(nèi)科，哈爾濱 150000)

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亞砷酸治療急性早幼粒細(xì)胞白血病時(shí)肝功能損害的特點(diǎn)及保肝藥物應(yīng)用現(xiàn)狀

隋美娟△，張卓(綜述)，周晉※(審校)

(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院血液內(nèi)科，哈爾濱 150000)

急性早幼粒細(xì)胞白血病(acute promyelocytic leukemia，APL)在臨床上有不同的治療方案，柔紅霉素+阿糖胞苷+全反式維甲酸(all-trans retinoic acid，ATRA)和全反式維甲酸+亞砷酸(arsenic trioxide，ATO)等都取得了較好的療效。近幾年ATO等藥物的應(yīng)用使得APL的完全緩解率超過了85%[1]。最近Lo-Coco等[2]在關(guān)于APL不同治療方案的不良反應(yīng)比較中提出，應(yīng)用ATRA+ATO比ATRA+化療的血液學(xué)毒性小、感染發(fā)生率低，但肝臟毒性大。這就使得在APL的治療過程中，肝臟毒性和保肝藥應(yīng)用等問題再次引起重視。現(xiàn)將ATO治療APL中肝臟酶學(xué)的相關(guān)特點(diǎn)進(jìn)行總結(jié)，以使ATO治療APL的效果達(dá)到最佳，肝臟的不良反應(yīng)最小。

1ATO在肝臟中的代謝

ATO可以治療多種腫瘤，通過不同的凋亡誘導(dǎo)途徑來促進(jìn)不同腫瘤細(xì)胞的凋亡。有研究稱在人類肝癌HepG2細(xì)胞系中，三價(jià)砷靶向于生長阻滯和DNA損傷45α基因激活c-Jun氨基端激酶/活化蛋白1(JNKS/AP-1)途徑引起細(xì)胞凋亡[3]；而在APL細(xì)胞系中三價(jià)砷的作用位點(diǎn)位于早幼粒白血病基因，其內(nèi)富含編碼半胱氨酸殘基區(qū)域[4]。臨床上ATO治療APL中的砷原型是無機(jī)砷(iASⅢ)，進(jìn)入血液后的砷劑在多種器官進(jìn)行甲基化，肝臟是主要場所，在肝臟其經(jīng)過一系列的氧化還原代謝轉(zhuǎn)變成有機(jī)砷(包括三價(jià)一甲基砷MMAⅢ、五價(jià)一甲基砷MMAⅤ和三價(jià)二甲基砷DMAⅢ、五價(jià)二甲基砷DMAⅤ)，然后進(jìn)一步分布到身體各處發(fā)揮持續(xù)作用。Chen等[5]對砷劑治療與肝臟毒性之間關(guān)系的機(jī)制進(jìn)行了體外實(shí)驗(yàn)研究，研究證實(shí)經(jīng)肝臟甲基化后的砷優(yōu)先積聚在NB4細(xì)胞(APL細(xì)胞系)，進(jìn)一步證實(shí)iASⅢ 的促APL細(xì)胞凋亡是通過肝臟對iASⅢ的甲基化后實(shí)現(xiàn)的。

2ATO治療APL患者肝功異常的特點(diǎn)

關(guān)于APL患者肝功能異常的報(bào)道不一，研究者的著眼點(diǎn)也不同。有研究者研究證實(shí)，在經(jīng)ATO治療的初發(fā)APL患者中可見到較嚴(yán)重的肝臟損害，而再次治療的患者肝功能損害較重[6]。針對ATO在肝臟中的代謝，研究者們對ATO的治療劑量與肝臟毒性做了相關(guān)研究。有研究者提出肝臟是砷劑甲基化代謝的主要場所，也是砷劑潛在毒性發(fā)揮的主要器官，并且越來越多的證據(jù)顯示砷劑可以通過氧化應(yīng)激過程導(dǎo)致肝臟的損傷[7]。Hao等[8]證實(shí),ATO的短期積聚與肝臟毒性出現(xiàn)的相關(guān)性之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但是當(dāng)肝臟毒性出現(xiàn)時(shí)，停用ATO或者加用保肝藥物，這種肝損傷可以得到改善。Mathews等[9]對不同治療時(shí)期的ATO與肝臟毒性發(fā)生比例進(jìn)行了研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，ATO單劑治療新發(fā)的初治APL患者，在誘導(dǎo)期、鞏固期、維持治療期的肝臟毒性發(fā)生率分別為65.5%、10.3%、20.7%，肝臟毒性主要表現(xiàn)在肝酶水平的升高，約占所有肝臟毒性的96.6%；此外，該研究還證實(shí)肝臟毒性的出現(xiàn)對于完全緩解率、總體生存率、無事件生存率、無病生存率等的影響差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.1生物化學(xué)酶學(xué)特點(diǎn)以往也有研究者對肝臟酶學(xué)升高的特點(diǎn)進(jìn)行了研究，主要集中在時(shí)間和增長幅度上[7-8]。一些研究表明，在ATO治療后的第10日，丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶和天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶與開始相比，均顯著增高，分別是初始的4.57倍和3.81倍；但在第20日兩者又顯著下降，降至第10日的36%和46%[7]，說明血清酶學(xué)的增高是短暫且能夠逆轉(zhuǎn)的。Hao等[8]的研究則證實(shí)了丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶和γ谷氨酰轉(zhuǎn)移酶3項(xiàng)肝酶指標(biāo)的增高，它們的增高主要集中在誘導(dǎo)期的第1~3周，在第4周時(shí)大致恢復(fù)正常，提示第1~3周是監(jiān)測肝功能的關(guān)鍵時(shí)期。

2.2基因?qū)W特點(diǎn)Mathews等[9-10]對ATO治療APL導(dǎo)致的肝臟毒性相關(guān)因素進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，亞甲基四氫葉酸還原酶1298基因突變導(dǎo)致的基因多態(tài)性與肝臟毒性的發(fā)生具有相關(guān)性，這可能是由于亞甲基四氫葉酸還原酶突變導(dǎo)致了ATO生物轉(zhuǎn)化過程發(fā)生改變，相對危險(xiǎn)度為3.5，說明存在以基因突變?yōu)榛A(chǔ)的個(gè)體化差異，進(jìn)而影響了ATO與肝臟毒性之間的關(guān)系。谷胱甘肽硫轉(zhuǎn)移酶M1基因型的APL患者肝臟毒性增加了3.28倍，而谷胱甘肽S轉(zhuǎn)移酶基因型的APL患者肝臟毒性增加了0.53倍，即谷胱甘肽硫轉(zhuǎn)移酶M1基因型的肝臟毒性更大；Mathews等[9]還提出，谷胱甘肽硫轉(zhuǎn)移酶M1基因型的APL患者，ATO治療后出現(xiàn)的肝臟毒性可能與疾病本身相關(guān)，也可能與ATO相關(guān)，但還沒有足夠的證據(jù)來證明。

3ATO治療APL的現(xiàn)狀

在APL患者中，較嚴(yán)重的肝功能異常會(huì)迫使醫(yī)師對化療強(qiáng)度及療程進(jìn)行改變，因?yàn)槠鋾?huì)使得機(jī)體不能很好地消滅白血病細(xì)胞，因此對ATO治療導(dǎo)致的肝功能異常的防治顯得尤為重要，但是在何時(shí)應(yīng)用何種劑量的改善肝功能的藥物，到目前為止并未達(dá)成一致意見。

Mershiba等[11]進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)表明,ATO誘導(dǎo)的肝臟毒性表現(xiàn)為血清膽紅素、肝酶(丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶、堿性磷酸酶)的升高，肝組織血清過氧化脂質(zhì)水平及谷胱甘肽相關(guān)酶類活性降低，當(dāng)給予NRG(一種天然存在的柑橘黃酮類)共治療，NRG能夠阻止ATO導(dǎo)致的肝臟毒性。另有研究者對兒童APL患者研究發(fā)現(xiàn)，三氧化二砷導(dǎo)致的肝臟損傷，在應(yīng)用了谷胱甘肽及甘草酸類保肝藥物后可以逆轉(zhuǎn)，并總結(jié)出了各項(xiàng)ATO相關(guān)肝臟指標(biāo)異常在誘導(dǎo)治療過程中出現(xiàn)的相對時(shí)間[8]。Mathews等[12]研究證實(shí)，使用ATO治療APL，谷胱甘肽在肝臟的降低使ATO易于在肝臟積聚，導(dǎo)致細(xì)胞膜損傷，使肝酶漏出，而ω-3脂肪酸能夠?qū)笰TO對肝臟的這種損傷。

一些學(xué)者提出不同的觀點(diǎn)，認(rèn)為保肝藥的非必要應(yīng)用會(huì)消減ATO的療效[13-16]。在腫瘤治療過程中，細(xì)胞中谷胱甘肽水平的增高會(huì)影響治療的效果。有研究者證實(shí)，在生理pH下，谷胱甘肽S轉(zhuǎn)移酶可催化谷胱甘肽與砷的活性產(chǎn)物結(jié)合,使砷活性產(chǎn)物更快、更容易排至體外，抑制砷劑的治療療效[13]。Kann等[14]進(jìn)行的細(xì)胞實(shí)驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn)，調(diào)節(jié)谷胱甘肽的水平可以改變細(xì)胞對ATO誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡的敏感性。Akao等[15]在NB4細(xì)胞中證實(shí)，當(dāng)細(xì)胞內(nèi)的谷胱甘肽水平>40 mmol/L時(shí)，實(shí)驗(yàn)中的ATO并不能誘導(dǎo)NB4的凋亡，嚴(yán)重影響殺傷腫瘤細(xì)胞的效果，對砷劑耐藥的APL細(xì)胞株NB4/As細(xì)胞內(nèi)谷胱甘肽水平顯著高于NB4細(xì)胞株，谷胱甘肽合成抑制劑可以完全恢復(fù)NB4/As對三氧化二砷的敏感性。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞內(nèi)谷胱甘肽水平可以影響細(xì)胞對ATO的敏感性，谷胱甘肽水平高會(huì)增強(qiáng)其對ATO的耐藥性，因此細(xì)胞中谷胱甘肽水平可能是三氧化二砷用于治療腫瘤的最好指示劑[16]。對細(xì)胞內(nèi)谷胱甘肽進(jìn)行干預(yù)，或許可以改善對ATO療效的制約。血液病患者藥物性肝損傷的預(yù)防和規(guī)范化治療專家共識(shí)也曾指出，外源性谷胱甘肽治療肝病的療效仍值得商榷；谷胱甘肽本身對肝細(xì)胞再生具有抑制作用[17]。

4小結(jié)

在APL治療的研究領(lǐng)域中，任何一個(gè)指南(包括美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)指南)和專家共識(shí)都不曾把保肝藥物的應(yīng)用列為必需，也就說明保肝藥物的應(yīng)用尚存在爭議，至少還不存在確切的證據(jù)支持或反對保肝藥物的應(yīng)用，因此在臨床APL的治療中，應(yīng)進(jìn)一步地深入研究并結(jié)合具體治療藥物和方案來使保肝藥物的應(yīng)用或不用有理有據(jù)，使藥物的使用效果達(dá)到最佳。雖然ATO的療效顯著，但其應(yīng)用帶來的肝臟毒性也不容忽視，對這種肝臟毒性的特點(diǎn)進(jìn)行總結(jié)和研究可以使得在臨床APL的治療過程中及時(shí)采取干預(yù)措施，使ATO治療APL的效果最好且肝臟毒性盡量減少。

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摘要：急性早幼粒細(xì)胞白血病(APL)是急性髓細(xì)胞白血病中的一種特殊類型，99%的APL有染色體t(15;17)(q22;q12)易位和早幼粒白血病基因與維甲酸受體基因融合基因的形成。近年來，由于亞砷酸等靶向藥物的應(yīng)用，APL的治療效果大大提高。但亞砷酸應(yīng)用的同時(shí)所帶來的不良反應(yīng)也引起了越來越多的關(guān)注，尤其是對肝臟，進(jìn)而影響著亞砷酸在肝臟轉(zhuǎn)化為活性產(chǎn)物中的療效。該文針對亞砷酸治療APL的肝功損害特點(diǎn)以及保肝藥物應(yīng)用的現(xiàn)狀進(jìn)行了綜述，旨在合理化監(jiān)測肝功能及保肝藥物的應(yīng)用，以使亞砷酸的療效達(dá)到最佳。

關(guān)鍵詞：白血病，早幼粒細(xì)胞，急性；亞砷酸鹽類；肝疾病

Characteristics of Hepatic Impairment in APL Patients Treated by Arsenite and the Application of Hepatoprotective DrugsSUIMei-juan,ZHANGZhuo,ZHOUJin.(DepartmentofHematology,theFirstAffiliatedHospital,HarbinMedicalUniversity,Harbin150000,China)

Abstract:The acute promyelocytic leukemia(APL) is a special kind of acute myelogenous leukemia,99% of which is characterized with t (15; 17)(q22;q12)chromosomal translation，leading to the synthesis of a fusion protein PML-RARα.Since the application of targeted drug like arsenite,the outcome of the APL has improved dramatically.However,arsenite has a toxicity profile that is mainly reflected in liver.In recent years,the increasing attentions are focused on side effects brought by arsenite application especially in liver,the toxicity of which further effects its efficacy.Here is to make a review of the characteristics of hepatic impairment and application of hepatoprotective drugs in APL treated by arsenite in order to obtain better therapeutic effect.

Key words：Leukemia,promyelocytic,acute; Arsenites; Liver diseases

收稿日期:2013-12-16修回日期:2014-06-25編輯:孫洪芳

基金項(xiàng)目：高等學(xué)校博士學(xué)科點(diǎn)專項(xiàng)科研基金(2012230713003)；哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院科研基金(2013B07)

中圖分類號(hào)：R733.71
doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.05.023

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

文章編號(hào)：1006-2084(2015)05-0831-03