膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白抑制藥的研究進(jìn)展

王美芹，張建志，郭藝芳

(1.河北省衡水市哈勵(lì)遜國際和平醫(yī)院家庭病床科，衡水 053000；2.河北省衡水市疾病預(yù)防控制中心，衡水 053000；3.河北省人民醫(yī)院心內(nèi)科，石家莊 050051)

膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白抑制藥的研究進(jìn)展

王美芹1，張建志2，郭藝芳3

(1.河北省衡水市哈勵(lì)遜國際和平醫(yī)院家庭病床科，衡水 053000；2.河北省衡水市疾病預(yù)防控制中心，衡水 053000；3.河北省人民醫(yī)院心內(nèi)科，石家莊 050051)

動(dòng)脈粥樣硬化是多種心血管疾病的病理基礎(chǔ)，高密度脂蛋白膽固醇降低與三酰甘油升高是構(gòu)成這種風(fēng)險(xiǎn)的主要因素。因此，升高高密度脂蛋白膽固醇水平或可成為調(diào)脂治療的重要靶點(diǎn)。多項(xiàng)研究顯示：膽固醇轉(zhuǎn)移蛋白抑制藥可顯著升高高密度脂蛋白膽固醇水平。該文綜述幾種臨床研究階段的膽固醇轉(zhuǎn)移蛋白抑制藥研究進(jìn)展。

膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白抑制藥；動(dòng)脈粥樣硬化；調(diào)脂藥物

動(dòng)脈粥樣硬化(atherosclerosis，AS)是多種心腦血管疾病的病理基礎(chǔ)，其中血脂異常在AS的發(fā)生、發(fā)展中起著決定性的作用。一直以來低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterol，LDL-C)常被視為調(diào)脂藥物干預(yù)的主要靶點(diǎn)。他汀類藥物對降低心血管病患者LDL-C水平效果明顯，進(jìn)而顯著降低心血管事件的發(fā)生率[1]。然而近年來研究發(fā)現(xiàn)，冠心病(coronary heart disease，CHD)及其高危患者經(jīng)過他汀類藥物充分治療后雖然LDL-C指標(biāo)降低，但仍存在較高的心血管殘余風(fēng)險(xiǎn)[2-3]。高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein cholesterol，HDL-C)降低與三酰甘油(triglyeerides，TG)升高仍是構(gòu)成心血管病殘余風(fēng)險(xiǎn)的主要因素[4-5]。因此，升高血漿HDL-C水平或可成為血脂異常藥物干預(yù)的另一潛在靶點(diǎn)。初步研究發(fā)現(xiàn)，膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白(cholesteryl ester transfer protein，CETP)抑制藥可明顯升高HDL-C水平，但其能否在升高HDL-C的同時(shí)降低CHD風(fēng)險(xiǎn)尚有待充分論證。筆者通過綜述CETP抑制藥研究進(jìn)展，探討其臨床意義。

1 HDL-C抗AS的可能作用機(jī)制

在自然人群中，HDL-C水平與CHD的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)呈負(fù)相關(guān)關(guān)系。因此，國內(nèi)外學(xué)者進(jìn)行一系列相關(guān)研究，對HDL-C抗AS的機(jī)制進(jìn)行較為深入的探討。

1.1 HDL-C在膽固醇逆轉(zhuǎn)運(yùn)中的作用 高密度脂蛋白(high density lipoprotein，HDL)可與受體相互作用，介導(dǎo)游離膽固醇(free cholesterol，F(xiàn)C)從動(dòng)脈壁內(nèi)膜及外周組織細(xì)胞中逆向形成膽固醇酯(cholesterol ester，CE)后轉(zhuǎn)運(yùn)至肝臟，并通過膽汁及糞便排出體外。這一過程稱為膽固醇逆向轉(zhuǎn)運(yùn)(reverse cholesterol transport，RCT)[6]。該過程可促進(jìn)外周組織細(xì)胞內(nèi)FC清除，降低血漿HDL-C水平，產(chǎn)生成熟HDL-C，具有抗AS的重要作用。研究表明與其濃度相比，HDL促進(jìn)細(xì)胞FC外流的能力與AS病變的關(guān)系更緊密[7]。在膽固醇逆向轉(zhuǎn)運(yùn)過程中，不同的HDL類型及成分對細(xì)胞FC的清除作用也不一樣。β-HDL前體接受人血管平滑肌細(xì)胞FC的能力明顯高于α-HDL[8-9]。脂蛋白A-1(apoA-1)是HDL-C的主要蛋白質(zhì)成分之一。研究發(fā)現(xiàn)，apoA-1過度表達(dá)時(shí)AS病變的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)隨之降低。靜脈輸注人工合成的apoA-1可縮小或減少冠狀動(dòng)脈斑塊[10]。

1.2 其他可能機(jī)制 近年來，關(guān)于HDL-C是否RTC以外的其他抗AS作用機(jī)制備受關(guān)注，國內(nèi)外學(xué)者對此進(jìn)行一系列研究。研究顯示，HDL-C可抑制LDL-C的氧化，降低氧化LDL-C水平及其所導(dǎo)致的動(dòng)脈內(nèi)皮損傷，進(jìn)而發(fā)揮保護(hù)作用。此外，HDL還可能抑制單核細(xì)胞黏附，刺激內(nèi)皮細(xì)胞修復(fù)，促進(jìn)血管內(nèi)皮一氧化碳(NO)生成和釋放，對維護(hù)血管內(nèi)皮功能產(chǎn)生有益的作用。

LDL-C氧化修飾與AS的發(fā)生發(fā)展相關(guān)。不同類型的HDL-C，抗AS作用機(jī)制也不一樣。HDL主要的蛋白質(zhì)成分apoA-1[9]和對氧磷酶-1能夠通過多種途徑減少脂質(zhì)過氧化物在LDL-C上的堆積，減少LDL和HDL的氧化修飾，因此降低AS病變的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[11]。與顆粒較小的HDL-3和HDL前體相比，顆粒較大的HDL-2中apoA-1含量較高，對血管保護(hù)作用也較強(qiáng)[12]。炎癥是AS病變進(jìn)展的核心機(jī)制，貫穿于CHD整個(gè)病理生理過程。體外研究表明，HDL-C能抑制血管細(xì)胞黏附分子-1、細(xì)胞間黏附分子和內(nèi)皮白細(xì)胞黏附分子-1的表達(dá)，從而降低炎癥反應(yīng)水平[7]。此外，有研究報(bào)道：HDL-C還可能增加血管內(nèi)皮NO的產(chǎn)生和釋放，這可能是HDL-C心血管保護(hù)作用的又一種機(jī)制[13]。

由于HDL-C可通過上述不同機(jī)制對心血管系統(tǒng)發(fā)揮有益作用，因此一些學(xué)者堅(jiān)信可以將升高HDL-C水平作為降低心血管風(fēng)險(xiǎn)的另一種潛在治療目標(biāo)。目前臨床常用的調(diào)脂藥物主要包括他汀類、貝特類、煙酸類、膽固醇吸收抑制藥以及膽酸螯合劑等。其中他汀類和貝特類藥物可使HDL-C提高約10%，依折麥布和膽汁酸螯合劑升高HDL-C的作用更小。需要指出的是，干預(yù)血脂異常的主要目的在于減少不良心血管事件的發(fā)生。AIM-HIGH研究結(jié)果顯示，雖然在他汀類藥物治療基礎(chǔ)上接受煙酸治療的患者HDL-C水平有明顯升高，且TG及LDL-C水平有所降低，但患者CHD事件發(fā)生率并未減少，甚至缺血性卒中發(fā)生率有輕度增加，該研究因此被提前終止[14]。此外，煙酸的不良反應(yīng)發(fā)生率較高，70%～80%患者出現(xiàn)面部潮紅等不良反應(yīng)，使其臨床應(yīng)用受到很大限制[15]。在此背景下，人們一直期待研發(fā)一種能夠有效升高HDL-C水平又對心血管患者預(yù)后產(chǎn)生積極影響的藥物?；A(chǔ)研究顯示，CETP抑制藥對于HDL-C水平具有明顯升高作用，但關(guān)于其對心血管終點(diǎn)事件的防治作用仍有待更多臨床研究論證。

2 CETP與AS關(guān)系

CETP是脂肪組織或肝臟分泌的一種疏水性糖蛋白，其主要功能表現(xiàn)在RCT中。當(dāng)CETP活性增強(qiáng)時(shí)，HDL與VLDL和LDL進(jìn)行CE和TG交換，使HDL-C水平降低，LDL-C和VLDL-C水平升高。這一變化過程可使富含CE的LDL-C顆粒和VLDL-C殘粒聚集在動(dòng)脈管壁細(xì)胞內(nèi)，導(dǎo)致CE沉積于動(dòng)脈壁內(nèi)，加速AS發(fā)生發(fā)展[16]。然而，CETP還可促進(jìn)HDL-C中apoA-1分解，從而降低HDL-C介導(dǎo)RCT能力，減弱HDL-C的抗AS作用[8]。臨床研究顯示，CETP活性越高，CHD發(fā)生危險(xiǎn)也越大[17]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也發(fā)現(xiàn)CETP具有明顯致AS作用。小鼠體內(nèi)先天缺乏CETP基因，血漿HDL-C水平較高，則不易發(fā)生AS病變。在小鼠體內(nèi)轉(zhuǎn)染CETP基因后，其血漿HDL-C濃度下降，發(fā)生AS病變的危險(xiǎn)也隨之增高[18]?；A(chǔ)研究證實(shí)，低密度脂蛋白顆粒(SD-LDL)由CETP介導(dǎo)產(chǎn)生，與LDL比較，SD-LDL在動(dòng)脈內(nèi)膜中持續(xù)更長時(shí)間，且清除較慢[9，19]，因而具有高風(fēng)險(xiǎn)的致AS作用。

在AS形成過程中，CETP發(fā)揮的作用極為復(fù)雜，當(dāng) CETP活性升高可通過降低HDL-C水平而促進(jìn)AS形成。然而，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，當(dāng)CETP過度表達(dá)時(shí)是否增加AS病變的風(fēng)險(xiǎn)主要取決于高膽固醇血癥的誘導(dǎo)，而不是CETP活性。在人體內(nèi)，CETP基因突變可導(dǎo)致CET的缺乏。通過藥物或分子生物學(xué)技術(shù)可大幅度升高HDL-C水平，但由此誘發(fā)的HDL-C水平升高是否降低CVD發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)尚不明確[20]。CETP缺乏癥患者的血循環(huán)內(nèi)存在大型富含膽固醇的HDL-C顆粒，可降低其從巨噬細(xì)胞清除膽固醇能力[9]。

一項(xiàng)針對家族性高HDL-C血癥患者的研究顯示，CETP基因突變可以導(dǎo)致CETP介導(dǎo)的CE轉(zhuǎn)移能力的明顯下降，使HDL-C水平升高。這一結(jié)果提示通過藥物抑制CETP的活性可能成為升高HDL-C水平一種有效手段，或可作為降低CHD風(fēng)險(xiǎn)的新治療靶點(diǎn)[21]。

3 CETP抑制藥相關(guān)研究

近年來，關(guān)于CETP抑制藥的研發(fā)一直是國外血脂研究領(lǐng)域的熱點(diǎn)之一。目前已進(jìn)入后期臨床研究的藥物主要包括torcetrapib、dalcetrapib、evacetrapib和anacetrapib。如前所述，此類藥物的主要作用機(jī)制可能是通過抑制CETP活性而升高血漿HDL-C水平，降低血漿LDL-C水平，減少LDL的氧化修飾，促進(jìn)HDL攜帶CE至肝臟進(jìn)行代謝，維持血漿中apoA-1濃度，起到抗AS作用[4]。

3.1 torcetrapib torcetrapib為首個(gè)CETP抑制藥，由輝瑞公司研發(fā)，在各期臨床試驗(yàn)中，因可以顯著升高HDL-C水平曾被國內(nèi)外學(xué)者寄予希望。其最高劑量200 mg·d-1，可升高HDL-C達(dá)90%，同時(shí)降低LDL-C達(dá)40%。然而，在其臨床終點(diǎn)事件的研究中所得出結(jié)果卻不盡人意。不但未產(chǎn)生較好的調(diào)脂作用，還使心血管事件發(fā)生率及病死率增加。在大型臨床試驗(yàn)ILLUMINATE研究中，torcetrapib可使HDL-C升高72.1%，使LDL-C降低 29.4%。然而在中期評估時(shí)發(fā)現(xiàn)，torcetrapib聯(lián)合阿托伐他汀組終點(diǎn)事件發(fā)生率及死亡率高于阿托伐他汀組，該研究在進(jìn)行約1年后提前結(jié)束。事后分析表明，torcetrapib治療可使收縮壓及血漿醛甾酮水平均增高，引發(fā)鈉潴留、血鉀降低等不良反應(yīng)。這些不良反應(yīng)屬于torcetrapib自身的副作用，與CETP抑制作用無關(guān)[22]。在有效性終點(diǎn)方面，該研究顯示，聯(lián)合應(yīng)用torcetrapib與阿托伐他汀未能更為有效地抑制頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度的進(jìn)展[23]。RADIANCE研究旨在評價(jià)torcetrapib和阿托伐他汀聯(lián)用的有效性和安全性，結(jié)果顯示聯(lián)合torcetrapib與阿托伐他汀可顯著升高HDL-C并降低LDL-C水平，但本研究同樣未能證實(shí)聯(lián)合用藥組患者AS進(jìn)程得到控制，甚至torcetrapib治療組患者的AS病變程度有所加重。與此同時(shí)，本研究再次提示torcetrapib可使血壓輕度升高[24]。由于上述研究受挫，torcetrapib的研發(fā)工作被迫提前終止。

3.2 dalcetrapib dalcetrapib是一種新型CETP抑制藥，其化學(xué)結(jié)構(gòu)與torcetrapib有所不同。在臨床前期所進(jìn)行的dal-PLAQUE研究中，顯示dalcetrapib無嚴(yán)重不良反應(yīng)，且還能減少CHD事件發(fā)生，并改善動(dòng)脈影像學(xué)檢查結(jié)果[25]。隨后完成的dal-VESSEL研究則發(fā)現(xiàn)，對于冠心病或冠心病高?；颊撸瑧?yīng)用dalcetrapib治療的耐受性和安全性良好，且可以顯著升高HDL-C水平[26]。然而，在隨后公布的dal-OUTCOMES研究卻發(fā)現(xiàn)，在新發(fā)心肌梗死或因胸痛住院的患者中，dalcetrapib雖能明顯升高HDL-C，但未能減少心血管事件的發(fā)生。該研究共納入15 871例患者，隨機(jī)分為dalcetrapib組或安慰藥組。平均隨訪約31個(gè)月后結(jié)果顯示，與安慰藥組比較，dalcetrapib組可使HDL-C升高30%，但主要不良心血管事件發(fā)生率并未降低(95%可信區(qū)間為0.93～1.16，P=0.52)。該研究同時(shí)發(fā)現(xiàn)，與安慰藥組比較，dalcetrapib治療可使C反應(yīng)蛋白水平增高0.2 mg·L-1(P<0.01)，平均收縮壓升高0.6 mmHg(P<0.01)[27]。這一研究結(jié)果使得國內(nèi)外學(xué)者對于此類新藥的應(yīng)用前景產(chǎn)生廣泛質(zhì)疑。

3.3 evacetrapib evacetrapib是另外一種新型CETP抑制藥，由美國禮來制藥公司研發(fā)，目前處于Ⅲ期臨床研究階段。其作用特點(diǎn)與torcetrapib和dalcetrapib顯然不同。evacetrapib降低LDL-C和升高HDL-C醇的能力均優(yōu)于其他兩種藥物。evacetrapibⅡ期隨機(jī)試驗(yàn)表明，該藥單用或與他汀類聯(lián)用均具有明顯降脂效果，且未見嚴(yán)重不良反應(yīng)。該研究共納入LDL-C升高或HDL-C降低的患者398例，隨機(jī)接受安慰藥、evacetrapib、他汀類藥物或他汀類聯(lián)合evacetrapib(100 mg·d-1)治療。結(jié)果顯示：evacetrapib單藥治療升高HDL-C和降低LDL-C的水平呈劑量依賴性。聯(lián)合他汀類治療組，LDL-C水平進(jìn)一步降低32%～42%(P<0.01)。與聯(lián)用他汀類組比較，evacetrapib單藥治療組對血壓的影響及腎臟、肌肉或肝毒性相關(guān)生化指標(biāo)方面均未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)事件。也未出現(xiàn)類似torcetrapib對皮質(zhì)醇水平或醛甾酮的不良反應(yīng)[28]。此結(jié)果對CETP抑制藥研發(fā)是一種極大的鼓舞，但能否有效抑制AS進(jìn)展及降低CHD風(fēng)險(xiǎn)尚有待臨床預(yù)后試驗(yàn)確認(rèn)。

3.4 anacetrapib anacetrapib是一種與evacetrapib 作用機(jī)制相似的CETP抑制藥。由美國默克公司研發(fā)，目前也進(jìn)入Ⅲ期臨床研究。其在Ⅰ期和Ⅱ期臨床試驗(yàn)中均表現(xiàn)出很好的調(diào)脂潛能，在隨訪8周后，治療組LDL-C和HDL-C水平均顯著改變，與安慰藥組比較，單藥治療使血漿脂蛋白(a)和apoe上升40%，所以成為Ⅲ期臨床試驗(yàn)用藥。DEFINE研究是一項(xiàng)國際多中心、雙盲、隨機(jī)對照的Ⅲ期臨床試驗(yàn)，共納入冠心病或冠心病高?；颊? 623例。該研究結(jié)果顯示，anacetrapib組受試者血液中LDL-C水平降低39.8%(P<0.01)，HDL-C水平升高138.1%(P<0.01)。在主要安全性指標(biāo)上，anacetrapib對血壓、電解質(zhì)及血清醛甾酮水平無影響，也未增加不良心血管事件的發(fā)生率[29]。在停藥12周后，有持續(xù)的降血脂作用[30]。所有臨床試驗(yàn)證實(shí)anacetrapib的安全性，所有受試者不良反應(yīng)輕微。正在進(jìn)行中的REVEALⅢ期臨床研究將納入3萬例高危心血管病患者，預(yù)計(jì)歷時(shí)4年。該研究將有助于進(jìn)一步明確CETP抑制藥的臨床作用及其地位。

目前，還有處于Ⅱ期臨床研究試驗(yàn)當(dāng)中的CETP抑制藥，DRL-17822，JTT-302，AT-103，而AT-103和TA-8995兩種針對CETP的疫苗制劑也在實(shí)驗(yàn)室研究階段[31]。

由于CETP抑制藥的主要作用在于提高血液循環(huán)中HDL-C水平，研究發(fā)現(xiàn)dalcetrapib可增加倉鼠排泄物中性膽固醇和膽汁酸總量，說明此藥可作用于RCT過程，有效清除體內(nèi)多余膽固醇。而torcetrapib這種作用則較弱，而anacetrapib對RCT全過程無明顯影響。這可能是anacetrapib和dalcetrapib在抑制CETP作用機(jī)制不同所在。dalcetrapib的獨(dú)特作用在于其可引起CETP分子構(gòu)象變化而降低人體內(nèi)CETP活性，但對由CETP誘導(dǎo)人血漿中β-HDL前體的生成無影響，而torcetrapib和anacetrapib抑制β-HDL前體形成[32]。4種CETP抑制藥的作用機(jī)制不同，使其臨床作用也不盡相同。

4 結(jié)束語

雖然流行病學(xué)研究顯示，HDL-C降低與心血管風(fēng)險(xiǎn)增高密切相關(guān)，但通過藥物治療升高HDL-C能否改善患者心血管預(yù)后尚不明確。以升高HDL-C為主要作用特點(diǎn)的CETP抑制藥的研發(fā)為血脂異常及心血管疾病的防治提供新希望[33]，然而迄今仍無證據(jù)表明應(yīng)用此類新藥可以降低心血管疾病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)與不良心血管事件發(fā)生率。在此背景下，他汀類藥物仍應(yīng)作為血脂異常的主要治療藥物。相信隨著更多臨床研究的完成，將會進(jìn)一步明確HDL-C與心血管疾病之間的內(nèi)在聯(lián)系、以及CETP抑制藥的臨床地位。

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DOI 10.3870/yydb.2015.06.022

2014-06-13

2014-09-11

王美芹(1966-)，女，河北衡水人，副主任醫(yī)師，學(xué)士，從事老年慢性病研究。電話：0318-2858669，E-mail：wmq13081808209@163.com。

張建志(1966-)，男，河北衡水人，副主任醫(yī)師，學(xué)士，從事慢性病研究。電話：0318-2811028，E-mail：zhangjianzhi99@163.com。

R972.6

A

1004-0781(2015)06-0780-05