肝硬化合并門(mén)靜脈血栓的發(fā)病機(jī)制及診治

張丹丹(綜述)，袁　捷(審校)

(南京醫(yī)科大學(xué)附屬南京醫(yī)院消化科，南京 210006)

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肝硬化合并門(mén)靜脈血栓的發(fā)病機(jī)制及診治

張丹丹△(綜述)，袁捷※(審校)

(南京醫(yī)科大學(xué)附屬南京醫(yī)院消化科，南京 210006)

摘要：門(mén)靜脈血栓(PVT)是肝硬化失代償期門(mén)靜脈高壓癥并發(fā)癥之一。隨著診斷技術(shù)的進(jìn)步，PVT的檢出率不斷提高，但其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，目前的研究結(jié)果傾向于多種因素共同作用。對(duì)于已經(jīng)確診的PVT，除了全身抗凝、溶栓及手術(shù)治療外，介入治療也有較大價(jià)值。迄今為止，尚未形成正式的指南來(lái)指導(dǎo)肝硬化門(mén)靜脈高壓癥患者PVT的治療。該文就目前PVT的發(fā)病機(jī)制、臨床表現(xiàn)、診斷方法及治療的研究進(jìn)展予以綜述。

關(guān)鍵詞：門(mén)靜脈血栓；肝硬化；發(fā)病機(jī)制；診斷；治療

門(mén)靜脈血栓(portal vein thrombosis，PVT)指形成在門(mén)靜脈主干或者累及腸系膜上靜脈、脾靜脈及腸系膜下靜脈的血栓,是一種臨床較少見(jiàn)的深部血管阻塞性病變。PVT是肝硬化失代償期門(mén)靜脈高壓癥并發(fā)癥之一[1]。Yerdel等[2]按照血栓阻塞血管的程度將PVT分為4級(jí)，Ⅰ級(jí)指血栓累及門(mén)靜脈，輕微累及腸系膜上靜脈，阻塞程度<50%門(mén)靜脈直徑；Ⅱ級(jí)指血栓累及門(mén)靜脈，輕微累及腸系膜上靜脈，阻塞程度≥50%門(mén)靜脈直徑；Ⅲ級(jí)指血栓完全阻塞門(mén)靜脈，伴近端腸系膜上靜脈血栓，但遠(yuǎn)端通暢；Ⅳ級(jí)指門(mén)靜脈、腸系膜上靜脈全程完全阻塞?，F(xiàn)主要就肝硬化門(mén)靜脈高壓癥且不伴有腫瘤的PVT研究新進(jìn)展予以綜述。

1流行病學(xué)

PVT的發(fā)病率與地區(qū)分布及病因有關(guān)。一項(xiàng)針對(duì)日本及美國(guó)普通人群的尸解報(bào)告顯示，PVT的發(fā)病率分別為0.055%和0.05%～0.5%[3]。在西方國(guó)家，PVT占門(mén)靜脈高壓的5%～10%，而在發(fā)展中國(guó)家門(mén)靜脈高壓中PVT占40%[4]。國(guó)外報(bào)道，PVT發(fā)生的最常見(jiàn)的病因是肝硬化，肝硬化并發(fā)PVT的發(fā)病率為0.6%～26%[3]。不伴有腫瘤、一般情況較好的肝硬化患者PVT的發(fā)生率較低；若當(dāng)肝硬化門(mén)靜脈高壓并行斷流、脾切除術(shù)或肝移植后，PVT的發(fā)病率會(huì)增高；骨髓增生性疾病及惡性腫瘤以及特發(fā)性、腹部感染或炎癥性疾病等高凝狀態(tài)PVT的發(fā)病率也較高[5]。

2發(fā)病機(jī)制

血栓性疾病發(fā)病機(jī)制可歸納為三要素，即血流動(dòng)力學(xué)改變、血管壁的破壞、促凝作用與抗凝作用的失衡-高凝狀態(tài)形成[6]。肝硬化患者凝血機(jī)制異常，肝臟合成各種凝血因子障礙，易出血難凝血，且其并發(fā)PVT的病因并不十分清楚，目前傾向于多種因素共同作用導(dǎo)致PVT形成[7]。

2.1血流動(dòng)力學(xué)改變隨著肝硬化病程的進(jìn)展，正常肝小葉結(jié)構(gòu)改建、纖維瘢痕組織于肝臟沉積及再生結(jié)節(jié)形成對(duì)門(mén)靜脈和中央靜脈血管產(chǎn)生機(jī)械擠壓，肝竇毛細(xì)血管化的改變使門(mén)靜脈血管阻力增加；肝硬化門(mén)靜脈高壓癥時(shí)腸系膜上靜脈及脾靜脈的血流量之和大于門(mén)靜脈的血流量，并且門(mén)靜脈血流量的增加以脾靜脈血流量增加為主，說(shuō)明門(mén)靜脈高壓癥時(shí)內(nèi)臟處于高動(dòng)力循環(huán)狀態(tài)即“前向血流”機(jī)制[8]；門(mén)靜脈阻力增高和門(mén)靜脈系統(tǒng)高動(dòng)力循環(huán)同時(shí)存在，肝臟的血供逐步減少，肝功能逐漸受損[9]。肝硬化患者病程前期的血流動(dòng)力學(xué)表現(xiàn)為門(mén)靜脈、腸系膜上靜脈及脾靜脈代償性增寬，血流量的絕對(duì)值增多，但由于存在大量分流、流速減慢，實(shí)際入肝血流量是減少的；終末期門(mén)靜脈向肝臟灌注量顯著減少，門(mén)靜脈壓力逐步升高，側(cè)支分流量不斷增加，肝臟代償機(jī)制失調(diào)[10]。肝硬化患者門(mén)靜脈血流是一個(gè)由增多、淤滯、分流、減少到逆向的變化過(guò)程[11]。有學(xué)者研究結(jié)果顯示，PVT的形成與血流速度有很大關(guān)系，門(mén)靜脈的血流速度<15 cm/s的患者PVT形成的概率明顯高于對(duì)照組，且認(rèn)為血流速度是PVT形成中的唯一獨(dú)立變量[12]。

2.2血管壁的破壞血管內(nèi)皮細(xì)胞是構(gòu)成血管壁通透性的重要屏障，其襯附于血管內(nèi)壁，能合成分泌調(diào)節(jié)凝血-纖凝系統(tǒng)的物質(zhì)和調(diào)節(jié)血管張力因子，并且參與免疫反應(yīng)；有報(bào)道，肝硬化時(shí)血管內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)生凋亡，內(nèi)皮細(xì)胞表面凝血-抗凝系統(tǒng)平衡失調(diào)，內(nèi)皮下組織暴露，從而激活凝血系統(tǒng)，促進(jìn)血栓形成[13]。

2.3血液高凝狀態(tài)有觀點(diǎn)認(rèn)為，在肝硬化患者體內(nèi)的抗凝系統(tǒng)與促凝系統(tǒng)是相互平衡的，遺傳性或獲得性血栓形成傾向因素可造成全身凝血功能紊亂，增加肝硬化PVT發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)[14]。其中遺傳件因素包括抗凝血酶Ⅲ缺乏 、蛋白C缺乏、蛋白S缺乏[15]、第V因子Leiden突變、凝血酶原G20210A基因突變[4]、亞甲基四氫葉酸還原酶突變(MTHFR C677→T)等；獲得性因素包括骨髓以及外骨髓增殖紊亂(紅細(xì)胞增多癥、血小板增多癥、各種血紅蛋白病以及骨髓纖維化化生)所致的高凝狀態(tài)[16]以及高同型半胱氨酸血癥、抗磷脂綜合征、妊娠、產(chǎn)后及口服避孕藥、夜間陣發(fā)性血紅蛋白尿等[17]。

2.4腹部手術(shù)肝硬化門(mén)脈高壓癥脾切除術(shù)后PVT發(fā)生率高達(dá)22.2%～37.5%[18]。目前對(duì)于門(mén)靜脈高壓癥術(shù)后形成PVT的認(rèn)識(shí)并未達(dá)成共識(shí)，現(xiàn)主要?dú)w納幾個(gè)方面。

2.4.1肝硬化的病理基礎(chǔ)肝硬化門(mén)靜脈高壓時(shí)內(nèi)皮受損、血流緩慢及凝血與抗凝血因子異常均易導(dǎo)致PVT形成。

2.4.2腹部手術(shù)本身不利因素的影響腹部手術(shù)中出血時(shí)微循環(huán)不足，由于局部缺氧、缺血及酸中毒致紅細(xì)胞變形性下降，血液黏稠度增高；術(shù)中鉗夾、閉合不當(dāng)時(shí)損傷血管內(nèi)膜，暴露膠原纖維，激活凝血系統(tǒng)，血小板易發(fā)生聚合；術(shù)中出血、補(bǔ)液不充足時(shí)全身循環(huán)血量下降，致使門(mén)靜脈系統(tǒng)血流速度變慢；脾切除術(shù)后門(mén)靜脈血流量減少、血流速度減慢及脾靜脈的殘部形成盲端，血流可能形成湍流。這些不利因素均可使PVT形成的概率升高。

2.4.3脾切除術(shù)后血小板功能異常正常情況下脾臟儲(chǔ)存了全身約30%的血小板，肝硬化脾大的情況下脾臟大量破壞血小板，脾臟切除后，血小板的生成無(wú)明顯變化但脾臟對(duì)其破壞減少，使血液中血小板含量急劇升高[19]。一般來(lái)說(shuō)，術(shù)后24 h內(nèi)約75%的患者血小板數(shù)量增多，術(shù)后10～14 d達(dá)頂峰，1個(gè)月內(nèi)血小板數(shù)量恢復(fù)正常[20]。研究顯示，血小板功能異常在血栓形成過(guò)程中較血小板數(shù)量增多發(fā)揮更重要的作用，血液中循環(huán)活化血小板數(shù)量的升高表明更易形成血栓性疾??；P選擇素即血小板膜表面蛋白CD62P是一種在活化血小板膜表面表達(dá)的糖蛋白，由于其能反映血小板的功能狀態(tài)及活化程度，故可能成為反映肝硬化門(mén)靜脈高壓癥患者凝血情況的有效、敏感指標(biāo)[21-22]。

2.4.4術(shù)后治療不合理原有原發(fā)性凝血功能障礙的患者，術(shù)后補(bǔ)液量不足或者不恰當(dāng)?shù)厥褂弥寡幬镏赂吣隣顟B(tài)時(shí)，PVT形成的可能性較大[20]。

2.4.5脾切除術(shù)后抗凝血酶活性降低凝血因子Ⅷ[23]及其相關(guān)抗原含量增高，血液處于高凝狀態(tài)，易形成PVT。此外，有研究發(fā)現(xiàn)，肝硬化門(mén)靜脈高壓癥術(shù)后D-二聚體及膽固醇水平是術(shù)后PVT形成的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[24]。

2.5其他炎癥性病變(如細(xì)菌內(nèi)毒素、各種腹腔感染)、解剖畸形(如門(mén)靜脈先天性狹窄、閉鎖)、門(mén)靜脈系統(tǒng)結(jié)構(gòu)改變(如靜脈內(nèi)海綿竇樣變)等，均可由于不同程度損傷血管內(nèi)皮、凝血功能發(fā)生異常并使門(mén)靜脈內(nèi)血流速度緩慢致血栓形成[20]。

3臨床表現(xiàn)

由于PVT的臨床表現(xiàn)主要與血栓形成的部位、時(shí)間、范圍及側(cè)支循環(huán)是否開(kāi)放等因素有關(guān)，故其表現(xiàn)一般無(wú)明顯特異性且各不相同。PVT可分為急性和慢性血栓，目前認(rèn)為以典型癥狀出現(xiàn)的時(shí)間≤60 d為急性血栓，>60 d為慢性血栓[25]，但實(shí)際上將兩者分開(kāi)并不容易。

3.1急性PVT急性PVT表現(xiàn)為突然發(fā)作的腹痛、發(fā)熱、惡心、腹脹、腹瀉等。非肝硬化患者發(fā)生PVT多為血栓突然形成導(dǎo)致門(mén)靜脈系統(tǒng)完全或部分阻塞，部分門(mén)靜脈阻塞時(shí)，若血栓累及范圍較小，可無(wú)明顯癥狀；完全阻塞時(shí)，腸道淤血水腫，嚴(yán)重者可出現(xiàn)腸壞死[5]。有肝硬化基礎(chǔ)疾病的患者，原有肝纖維化及再生結(jié)節(jié)對(duì)肝靜脈及肝竇壓迫造成門(mén)靜脈壓力升高，PVT的形成加重了肝前性阻塞，肝功能損傷更加嚴(yán)重，使門(mén)靜脈系統(tǒng)的壓力進(jìn)一步升高，流入肝門(mén)靜脈的血流量進(jìn)一步減少，側(cè)支循環(huán)開(kāi)放導(dǎo)致肝性腦病、腹水、食管胃底靜脈曲張出血，肝硬化合并食管胃底靜脈曲張破裂出血量大且不易控制，病死率高[20]。急性血栓形成局限于腸系膜上靜脈時(shí)，可表現(xiàn)為腹脹、血便、嘔吐及難以忍受的腹痛等，腹痛程度較重但無(wú)明顯的反跳痛及肌衛(wèi)體征，即癥狀與體征不一致的表現(xiàn)；此種情況較易誤診，若不能得到及時(shí)、正確的診斷、治療使病情繼續(xù)發(fā)展，甚至出現(xiàn)腸壞死、腹膜炎的情況(表現(xiàn)為腹膜刺激征陽(yáng)性及腸鳴音消失等，腹腔穿刺可抽出血性腹水)，此時(shí)病情較兇險(xiǎn)，病死率可達(dá)50%[26]。一旦發(fā)現(xiàn)急性血栓發(fā)生腸缺血及腸梗阻等并發(fā)癥時(shí)，應(yīng)立即進(jìn)行外科手術(shù)處理。2009年，美國(guó)肝病研究協(xié)會(huì)肝臟血管疾病指南指出，對(duì)于持續(xù)腹痛超過(guò)24 h的患者，不論是否伴有發(fā)熱或腸梗阻，應(yīng)考慮急性PVT形成的可能[27]。

3.2慢性PVT慢性PVT若門(mén)靜脈分支未受損、無(wú)門(mén)靜脈高壓存在時(shí)大多沒(méi)有明顯的臨床癥狀。如果存在門(mén)靜脈高壓則表現(xiàn)為門(mén)靜脈高壓癥(如脾功能亢進(jìn)、食管胃底靜脈曲張、肝性腦病及腹水等)，其中脾功能亢進(jìn)致全血細(xì)胞減少比較常見(jiàn)，肝性腦病較少見(jiàn)。當(dāng)發(fā)生胃腸道淤血時(shí)可出現(xiàn)不容易緩解的上腹部隱痛、腹脹、腹瀉等，有些患者還可出現(xiàn)發(fā)熱。

4診斷方法

影像學(xué)檢查包括彩色多普勒超聲(colour doppler ultrasound，CDUS)、磁共振血管造影(magnetic resonance angiography，MRA)及CT血管造影(computed tomographic angiography，CTA)。CDUS被認(rèn)為是最經(jīng)濟(jì)、有效、無(wú)創(chuàng)性的一線檢查，其可作為PVT篩查的首選影像檢查方法；有報(bào)道，其特異度和靈敏度分別達(dá)99%和73%，能清楚地顯示門(mén)靜脈內(nèi)的血流變化，但CDUS在門(mén)靜脈系統(tǒng)處于較深部組織時(shí)不易檢出，不能全面反映門(mén)靜脈及其屬支的信息，門(mén)靜脈不完全阻塞時(shí)很容易造成誤診，且CDUS受患者個(gè)體差異和操作者的經(jīng)驗(yàn)影響較大。MRA可觀察血管的走形、狹窄和阻塞的部位及通暢情況等，且能反映側(cè)支循環(huán)形成時(shí)膽管結(jié)構(gòu)的變化[28]。有報(bào)道顯示，血管造影與MRA相比，準(zhǔn)確率96%比99%,特異度為100%比98%，靈敏度91%比100%，但是MRA受信號(hào)采集時(shí)間長(zhǎng)、呼吸運(yùn)動(dòng)偽影、成像范圍局限等因素的影響；CTA掃描可以在一次屏氣時(shí)間內(nèi)完成，其具有運(yùn)動(dòng)偽影少、成像速度快、掃描時(shí)間短的優(yōu)點(diǎn)，然而CTA也有其不良反應(yīng)(如造影劑過(guò)敏、腎功能損害等)[29]。有觀點(diǎn)認(rèn)為，CTA協(xié)同MRA可作為PVT診斷的金標(biāo)準(zhǔn)[30]。血管造影是評(píng)估門(mén)靜脈系統(tǒng)情況的一種有創(chuàng)性檢查，包括直接、間接門(mén)靜脈造影兩類；其既是一種檢查方法，也可作為血管溶栓的治療手段，可直接提供動(dòng)態(tài)影像學(xué)表現(xiàn)及血流動(dòng)力學(xué)信息。但因其是有創(chuàng)性檢查，故較多用于治療，較少作為單純檢查手段。

5治療

PVT治療的原則為治療原發(fā)病、及時(shí)清除血栓、通暢血管及防治并發(fā)癥[31]。首先，確定是否存在原發(fā)性疾病，門(mén)靜脈炎患者應(yīng)立刻開(kāi)始抗凝治療及使用廣譜的抗生素；口服避孕藥患者者應(yīng)立即停服；判斷有無(wú)血液系統(tǒng)疾病。其次，區(qū)分急、慢性PVT，立即采取積極有效的治療措施，確定治療的方案主要是溶解血栓還是要治療血栓所造成的并發(fā)癥。開(kāi)通堵塞的門(mén)靜脈目前尚無(wú)明確指南，方法主要有全身抗凝、溶栓、血管介入及外科手術(shù)治療。

5.1抗凝治療對(duì)于急性血栓，抗凝治療可完全或大部分再通80%以上的阻塞門(mén)靜脈，是有效的的治療方法[32]；對(duì)有明確血栓形成因素的PVT患者抗凝治療應(yīng)持續(xù)6個(gè)月以上[33]；對(duì)于慢性血栓，抗凝治療不可盲目，首要考慮安全問(wèn)題。急性PVT患者、高凝狀態(tài)的患者、近期行門(mén)體分流術(shù)的患者適合行抗凝治療?？鼓委熆捎行У仡A(yù)防血栓再次發(fā)生，治療期間應(yīng)監(jiān)測(cè)活化部分凝血活酶時(shí)間、凝血酶原時(shí)間及國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值。

5.2溶栓療法主要用于急性PVT形成，應(yīng)在發(fā)病24 h內(nèi)進(jìn)行，最晚不應(yīng)超過(guò)5 d[34]。溶栓療法可減少急性PVT形成所致出血和感染并發(fā)癥的發(fā)生。

5.3介入治療急性PVT利用經(jīng)皮經(jīng)肝穿刺門(mén)靜脈、經(jīng)股動(dòng)脈的腸系膜上動(dòng)脈、經(jīng)頸內(nèi)靜脈的門(mén)靜脈直接插管技術(shù)，聯(lián)合溶栓和(或)機(jī)械性碎栓抽吸清除血栓，對(duì)殘存狹窄進(jìn)行球囊擴(kuò)張并植入內(nèi)支架，取得了較高的再通率，使直接插管溶栓技術(shù)成為治療急性PVT的重要治療手段，且介入治療可直接開(kāi)通阻塞的門(mén)靜脈，通過(guò)建立門(mén)體分流道降低門(mén)靜脈的壓力[35]。但其操作有一定的風(fēng)險(xiǎn)，操作過(guò)程中可能造成門(mén)靜脈血管壁的破壞，引起血栓再次形成[36]。有報(bào)道，雖然介入治療血栓溶解有效率為75%，但卻有出血等嚴(yán)重的并發(fā)癥[37]。

5.4手術(shù)治療對(duì)于廣泛血栓形成或合并腸管壞死、大出血的患者，常采用手術(shù)取栓、結(jié)扎出血?jiǎng)用}及切除壞死腸管等治療手段，其病死率可達(dá)50%[38]，現(xiàn)已較少使用。

6小結(jié)

PVT是肝硬化門(mén)靜脈高壓患者一個(gè)較嚴(yán)重的并發(fā)癥，其對(duì)肝硬化病程發(fā)展的影響越來(lái)越受到人們重視，其治療較復(fù)雜且效果不佳，因此預(yù)防其發(fā)生、早期診斷具有重要意義。隨著CDUS、MRA及CTA在臨床上的廣泛應(yīng)用，PVT的診斷率不斷提高。對(duì)于確診的PVT患者，除了全身抗凝、溶栓及手術(shù)治療外，介入治療也有較大價(jià)值。肝硬化PVT的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，目前仍未形成統(tǒng)一的診療指南來(lái)指導(dǎo)臨床工作，亟待更深入的研究。

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Study on the Pathogenesis,Diagnosis and Treatment of Cirrhosis Complicated by Portal Vein Thrombosis

ZHANGDan-dan，YUANJie.

(DepartmentofGastroenterology,NanjingHospitalAffiliatedtoNanjingMedicalUniversity,Nanjing210006,China)

Abstract:Portal vein thrombosis is one of the complications of decompensated cirrhosis.Along with the progress of diagnosis technology,the detection rate of portal vein thrombosis is constantly improving.But its pathogenesis is complex,the current study results tend to reveal that multiple factors are involved in it.For confirmed portal vein thrombosis,besides systemic anti-coagulation,thrombolysis therapy and surgery,interventional therapy also has great value,yet there has not been any widely accepted guideline for the treatment of liver cirrhosis patients with portal vein thrombosis and portal hypertension.Here is to make a review of research progress on the pathogenesis，clinical manifestations，diagnostic methods and treatment of portal vein thrombosis．

Key words:Portal vein thrombosis； Cirrhosis； Pathogenesis； Diagnosis； Treatment

收稿日期：2014-02-08修回日期：2014-09-18編輯：鄭雪

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.08.026

中圖分類號(hào)：R575.2

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

文章編號(hào)：1006-2084(2015)08-1411-04