中醫(yī)藥抗腫瘤血管生成研究現(xiàn)狀

張俊利（綜述），李宜放（審校）

（山西省中醫(yī)藥研究院，太原 030012）

腫瘤的發(fā)生、轉(zhuǎn)移與微血管的生成有密切關(guān)系。中醫(yī)治療腫瘤應(yīng)用辨證論治的方法，注重腫瘤患者的“證”，通過對(duì)證用藥，同病異治，但缺乏對(duì)不同功用中藥抗腫瘤作用機(jī)制的分析、歸納。中醫(yī)藥治療腫瘤獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，其機(jī)制之一抗微血管的形成。中醫(yī)藥多靶點(diǎn)、多方位抑制腫瘤血管生成，而且沒有西藥靶向藥物的不良反應(yīng)，因此，研究中藥抑制腫瘤微血管生成機(jī)制具有重要意義?，F(xiàn)將近年來抗腫瘤血管生成的中藥研究現(xiàn)狀予以綜述。

1 中藥抑制腫瘤血管生成機(jī)制

1.1 抑制內(nèi)皮細(xì)胞增殖 部分中藥可直接作用于內(nèi)皮細(xì)胞進(jìn)而抑制微血管生成。張妮娜等［1］通過實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，半枝蓮可阻斷內(nèi)皮細(xì)胞遷移、下調(diào)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）蛋白表達(dá)，進(jìn)而抑制Matrigel栓內(nèi)微管形成，阻斷腫瘤血管的生成。青蒿琥酯、烏索酸、木黃銅及雷公藤均能抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖［2-6］。參麥注射液及白藜蘆亦能抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖［7］。

1.2 抑制腫瘤微血管生成因子的轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑 一些抗腫瘤血管生成的中藥直接抑制生長(zhǎng)因子或生長(zhǎng)因子受體。潘子民等［8］建立小鼠卵巢癌模型，通過免疫組織化學(xué)檢測(cè)CD34和VEGF的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)人參皂苷Rg3可抑制卵巢癌組織微血管密度的表達(dá)，并降低VEGF的表達(dá)水平。蜂毒素通過抑制VEGF的表達(dá)水平，抑制腫瘤血管生成，進(jìn)而抑制骨肉瘤裸鼠移植瘤的生長(zhǎng)［9］。

1.3 抑制基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMPs）的活性 MMP-2和MMP-9與腫瘤發(fā)生及增殖有密切關(guān)系，張?jiān)掠⒌龋?0］研究發(fā)現(xiàn)，蝎毒多肽提取物能抑制DU-145細(xì)胞環(huán)加氧酶2和MMP-9在信使RNA的表達(dá)。

2 抗腫瘤血管生成單藥

2.1 扶正益氣類 扶正類中藥在抗腫瘤治療中主要通過中藥自身的抗腫瘤作用及調(diào)節(jié)機(jī)體的免疫力，增強(qiáng)機(jī)體對(duì)于腫瘤的免疫應(yīng)答，間接抗腫瘤。張麗莎［11］研究證實(shí)，人參中所含的人參皂苷Rg3在低氧、常氧條件下對(duì)人喉鱗癌細(xì)胞Hep-2的生長(zhǎng)均有抑制作用;人參皂苷Rg3下調(diào)缺氧誘導(dǎo)因子的表達(dá)，從而抑制VEGF的轉(zhuǎn)錄活性，阻礙新生血管的生成。Stanley等［12］研究表明，靈芝能抑制前列腺癌癌細(xì)胞分泌VEGF，致轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β表達(dá)下調(diào)，以抑制血管生成。

2.2 活血化瘀類 中醫(yī)認(rèn)為，腫瘤的發(fā)病與氣滯血瘀、瘀毒內(nèi)結(jié)有密切關(guān)系?；钛鲱愔兴幘哂卸喟悬c(diǎn)、多環(huán)節(jié)抑制腫瘤細(xì)胞分化、阻斷新生血管形成、改善供血、改善微循環(huán)的作用。1985年，Kuttan等［13］首次提出，姜黃及姜黃素具有抗腫瘤特性。王力強(qiáng)等［14］采用藻酸鹽實(shí)驗(yàn)檢測(cè)脂質(zhì)體姜黃素的抗血管生成作用，證實(shí)姜黃素能抑制血管生成。劉曉菲等［15］通過實(shí)驗(yàn)觀察證實(shí)，莪術(shù)油可逆轉(zhuǎn)血管生成相關(guān)因子VEGF的表達(dá)，影響血管生成，并可抑制或逆轉(zhuǎn)乳腺癌前病變組織的增生。劉菲等［16］經(jīng)研究證實(shí)，壁虎可抑制小鼠肉瘤S180生長(zhǎng)，促進(jìn)細(xì)胞凋亡，減少VEGF蛋白的表達(dá)，與促進(jìn)細(xì)胞凋亡、抗腫瘤血管新生有關(guān)。秦三海等［17］研究證實(shí)，地榆根部提取出的三萜類皂苷（地榆總皂苷）在體內(nèi)外均具有抗腫瘤活性，能抑制小鼠腫瘤組織微血管生成，且作用與抑制腫瘤組織VEGF表達(dá)水平有關(guān)。

2.3 清熱解毒類 蘆薈是百合科蘆薈屬植物，蘆薈多糖以甘露聚糖為主。盧碧玉和蔡小連［18］通過建立微血管模型證實(shí)了蘆薈多糖的抗血管生成作用?，F(xiàn)代藥理研究表明，黃芩屬植物的提取物及單體化合物（如黃芩苷、黃芩素等）具有抗腫瘤作用;體內(nèi)實(shí)驗(yàn)證實(shí)，黃芩提取物可抑制腫瘤的增生，而在體外實(shí)驗(yàn)中，黃芩提取物不僅對(duì)各種人腫瘤細(xì)胞株的增殖具有抑制作用，而且還有細(xì)胞毒活性;黃芩水提取物對(duì)雞胚胎的絨毛尿囊膜和牛主動(dòng)脈上皮細(xì)胞有較強(qiáng)的抗血管生成活性［19］。從金蕎麥中提取的單寧類化合物-威麥寧現(xiàn)已制成膠囊，吳學(xué)敏等［20］研究威麥寧對(duì)小鼠Lewis肺癌移植瘤的影響，發(fā)現(xiàn)其能阻斷腫瘤微血管形成。綠茶中主要含沒食子兒茶素沒食子酸酯，可抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng);研究發(fā)現(xiàn)，沒食子酸酯可阻滯細(xì)胞外蛋白調(diào)節(jié)激酶1/2激活，抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)，從而抑制血管生成［21］。

2.4 中藥復(fù)方制劑 目前，學(xué)者對(duì)中藥復(fù)方制劑的研究較少，因復(fù)方制劑通過多靶點(diǎn)、多途徑發(fā)揮作用，具體機(jī)制尚不明確，有待進(jìn)一步探索。陳達(dá)理［22］通過實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，張仲景所創(chuàng)鱉甲煎丸可顯著降低腫瘤的微血管計(jì)數(shù)，抑制腫瘤VEGF，進(jìn)而抑制腫瘤血管生成。散結(jié)抗瘤方（浙貝、半夏、蜈蚣、白花蛇舌草）能消癥化積、軟堅(jiān)散結(jié)，通過抑制VEGF及缺氧誘導(dǎo)因子的表達(dá)，抑制腫瘤血管的生成［23］。小柴胡湯在腫瘤內(nèi)科被廣泛加減應(yīng)用，對(duì)于乳腺癌、胃癌、肝癌、胰腺癌的療效確切。張豐華等［24］報(bào)道，小柴胡湯對(duì)S180荷瘤小鼠瘤體生長(zhǎng)有抑制作用;對(duì)小柴胡湯組荷瘤小鼠的腫瘤組織行微血管密度檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，瘤組織微血管密度降低，VEGF蛋白表達(dá)下降，且在量效上呈負(fù)相關(guān)，低劑量效果明顯。梁靚靚等［25］研究發(fā)現(xiàn)，小柴胡湯對(duì)Lewis肺癌的生長(zhǎng)抑制作用與下調(diào)腫瘤組織的VEGF表達(dá)有關(guān)。殷華芳［26］研究證實(shí)，參脈注射液聯(lián)合羥基喜樹堿可明顯抑制腫瘤的生長(zhǎng)，可能與下調(diào)VEGF的表達(dá)、干擾腫瘤血管形成有關(guān);同時(shí)還可提高小鼠免疫功能，減輕化療不良反應(yīng)。

3 小結(jié)

通過抑制血管的生成控制腫瘤的增殖、浸潤(rùn)、轉(zhuǎn)移為近年來腫瘤治療的熱點(diǎn)。但總的來說，療效與預(yù)期相差甚遠(yuǎn)，大多只能略微改善臨床癥狀和延長(zhǎng)緩解期，不能顯著延長(zhǎng)患者的生存期。研究指出，在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，抗血管生成方案在短暫改善癥狀的同時(shí)，卻可能促進(jìn)轉(zhuǎn)移、縮短患者的生存期［27-34］。中醫(yī)藥治療腫瘤的特點(diǎn)是辨證論治、整體觀念、扶正祛邪、調(diào)節(jié)功能、帶瘤生存，從而達(dá)到陰陽平和的狀態(tài)，進(jìn)而抑制腫瘤的生長(zhǎng)。如何很好地將中藥抗血管生成與中醫(yī)證候?qū)W有機(jī)結(jié)合，將成為中醫(yī)藥抗腫瘤研究的新課題。

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