卵巢癌中SOCS-1基因的研究進(jìn)展

吳猛猛，蔡小繼，唐慧子，李菲菲（綜述），韓 旭（審校）

（哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院婦科腔鏡科，哈爾濱 150001）

卵巢癌是婦產(chǎn)科常見(jiàn)的三大惡性腫瘤之一，由于早期臨床癥狀不明顯且無(wú)有效篩查手段，多數(shù)患者就診時(shí)已為晚期，失去根治的機(jī)會(huì);其5年生存率低于30%，病死率高居?jì)D科癌癥首位，但發(fā)病原因目前尚不明確［1］。細(xì)胞因子信號(hào)抑制物（suppressor of cytokine signaling，SOCS）家族是一類由細(xì)胞產(chǎn)生并反饋性阻斷細(xì)胞因子信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程的負(fù)性調(diào)節(jié)因子，是酪氨酸激酶-信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)子和轉(zhuǎn)錄激活子（Janus kinase/signal transducer and activator of transcription，JAK/STAT）信號(hào)通路的主要抑制介質(zhì)［2］。SOCS-1是最早發(fā)現(xiàn)的 SOCS家族成員，SOCS-1高表達(dá)通過(guò)其功能區(qū)域能競(jìng)爭(zhēng)性的占據(jù)STAT3的位點(diǎn)從而可調(diào)節(jié)STAT3的表達(dá)降低，對(duì)抗STAT3在腫瘤中產(chǎn)生的負(fù)面作用［3］。通過(guò)一些實(shí)驗(yàn)方法研究SOCS-1的特點(diǎn)及其在卵巢癌細(xì)胞中的表達(dá)，從一個(gè)新的角度探討卵巢癌的發(fā)病機(jī)制，為卵巢癌靶向治療藥物的研發(fā)提供理論支持?，F(xiàn)就卵巢癌中SOCS-1基因的研究進(jìn)展予以綜述。

1 細(xì)胞因子信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制因子基本結(jié)構(gòu)及功能

1.1 結(jié)構(gòu) SOCS-1是由白細(xì)胞介素（interleukin，IL）6誘導(dǎo)的小鼠單核白血病細(xì)胞M1系的分泌體系產(chǎn)生的，是SOCS家族中最早被發(fā)現(xiàn)的因子;SOCS家族包括SOCS1-7和CIS（細(xì)胞因子誘導(dǎo)的含SH2的結(jié)構(gòu)蛋白）8個(gè)成員;SOCS家族成員共享中心Src同源2域和SOCS盒中的C端，其在結(jié)合相關(guān)的蛋白酶體降解過(guò)程中起重要作用［4］。SOCS-1蛋白由 C端的 SOCS盒、中心SH2區(qū)域和N端區(qū)3個(gè)結(jié)構(gòu)域組成;其基因位于染色體16p12～p13.1，又稱JAB（JAK結(jié)合蛋白）或SSI1（STAT誘導(dǎo)的STAT抑制劑1），該基因含有2個(gè)外顯子和轉(zhuǎn)錄的1215-NT信使RNA編碼211個(gè)氨基酸殘基的蛋白質(zhì)［5］。

1.2 功能 SOCS-1負(fù)調(diào)控JAK/STAT信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，通過(guò)其SH2結(jié)構(gòu)域結(jié)合靶蛋白磷酸化的酪氨酸殘基，使JAK激酶的N端失去活性從而抑制信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程;此外，SOCS-1的N端含有激酶抑制區(qū)能直接抑制JAK的活性［6］。SOCS-1基因的高甲基化會(huì)使JAK/STAT轉(zhuǎn)導(dǎo)通路失去抑制，從而導(dǎo)致JAK激酶的持續(xù)活化［7］。腫瘤細(xì)胞的增殖及凋亡與JAK的持續(xù)活化密切相關(guān)。目前的研究認(rèn)為，SOCS-1對(duì)細(xì)胞因子信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路進(jìn)行調(diào)節(jié)還可通過(guò)另外兩種方式:①SOCS盒能與RING-box-2（RBX2）、cullin-5、延伸因子B及延伸因子C相互作用，通過(guò)對(duì)E2泛素轉(zhuǎn)移酶的募集而促進(jìn)所結(jié)合的蛋白降解;②SOCS-1啟動(dòng)子含有STAT的結(jié)合位點(diǎn)可抑制STAT與受體位點(diǎn)的結(jié)合［8］。

2 SOCS-1與細(xì)胞因子相互作用

在IL-6刺激M1細(xì)胞后，SOCS-1基因是由活化的STAT3所誘導(dǎo)表達(dá)的;其產(chǎn)物SOCS-1蛋白可干擾IL-6的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)子STAT3和gp130磷酸化，從而抑制M1細(xì)胞的分化和凋亡;此外，SOCS-1還可抑制 IL-2、IL-3、白血病抑制因子、抑瘤素M、干擾素和生長(zhǎng)激素等多種細(xì)胞因子的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)［9］。IL-6和IL家族蛋白被認(rèn)定是參與宿主的防御機(jī)制以及癌癥發(fā)生的因子［10］。IL-6信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的激活包括結(jié)合的跨膜受體和隨后JAK的激活，其次是磷酸化的STAT（STAT1/3）的后續(xù)激活，然后磷酸化的STAT轉(zhuǎn)位到細(xì)胞核參與靶基因的激活［11］。SOCS-1和其家族的抑制劑包含與JAK相互作用并阻止活化STAT的SH2結(jié)構(gòu)域以及下調(diào)JAK/STAT信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的蛋白質(zhì);具體來(lái)說(shuō)，SOCS-1可迅速上調(diào)IL-6和參與IL-6誘導(dǎo)的STAT3的活化下調(diào)［6］。

3 SOCS-1在多種惡性腫瘤中的表達(dá)

SOCS-1在免疫調(diào)節(jié)中起重要作用，與多種惡性腫瘤的發(fā)生及機(jī)體的免疫平衡失調(diào)有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，SOCS-1通過(guò)下調(diào)細(xì)胞周期蛋白及細(xì)胞周期蛋白依賴酶的表達(dá)，抑制前列腺癌細(xì)胞的增長(zhǎng)，且SOCS-1蛋白表達(dá)在前列腺癌中呈下降趨勢(shì)［12］。相似地，在肝細(xì)胞癌［13］、結(jié)直腸癌［7］及宮頸癌［14］中也發(fā)現(xiàn)了SOCS-1表達(dá)的降低。

3.1 SOCS-1在前列腺癌發(fā)揮抑制作用 前列腺癌發(fā)生和發(fā)展強(qiáng)烈地依賴于激活的雄激素受體，但前列腺慢性炎癥也可能起重要作用［15］。因此，促炎細(xì)胞因子IL-6在前列腺癌的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中也具有舉足輕重的作用。IL-6是一種多功能的細(xì)胞因子，以細(xì)胞特異性的方式通過(guò)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路激活JAK/STAT、絲裂原活化蛋白激酶和（或）磷脂酰肌醇3-激酶;在前列腺癌細(xì)胞中，對(duì)IL-6的親分化和生存影響均進(jìn)行了描述［16］。IL-6在前列腺腫瘤細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的激活機(jī)制正在研究中。據(jù)推測(cè)，STAT3磷酸化的各種調(diào)節(jié)劑，特別是SOCS和活化STAT的蛋白抑制劑，能確定此轉(zhuǎn)錄因子的激活狀態(tài)。SOCS-1包含激酶抑制區(qū)域，其具有拮抗JAK激酶活性的關(guān)鍵功能，實(shí)驗(yàn)研究證明了SOCS-1通過(guò)負(fù)調(diào)控JAK/STAT信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路在前列腺癌發(fā)生和發(fā)展過(guò)程中起抑制作用［12］。

3.2 SOCS-1基因沉默與肝細(xì)胞癌的發(fā)生 肝癌的主要風(fēng)險(xiǎn)因素是丙型肝炎病毒感染、乙型肝炎病毒感染以及肝硬化隨后的病毒感染。根據(jù)病因?qū)W研究，肝硬化被認(rèn)為是肝癌的一種癌前病變［17］。最近，Yoshikawa等［18］表明，SOCS-1 基因通常是通過(guò)在人類肝癌的CpG島甲基化而沉默。為定義SOCS-1在肝臟腫瘤的通路作用，Okochi等［17］研究了甲基化介導(dǎo)的基因沉默在50例肝細(xì)胞癌患者腫瘤SOCS-1;結(jié)果與臨床病理方面進(jìn)行比較，在50例標(biāo)本中有30例（60%）肝細(xì)胞癌標(biāo)本中檢測(cè)到SOCS-1基因異常甲基化，沒(méi)有相應(yīng)的癌旁肝組織中呈SOCS-1的甲基化;隨后的Northern分析證明，甲基化的啟動(dòng)子翻譯失活，減少了SOCS-1表達(dá)SOCS-1信使RNA;并分析了臨床病理資料和SOCS-1基因異常甲基化，發(fā)現(xiàn)肝癌肝硬化與SOCS-1基因甲基化有顯著的關(guān)系（P=0.0207）。SOCS蛋白負(fù)性調(diào)控JAK/STAT信號(hào)通路，是肝癌的生長(zhǎng)抑制因子。生長(zhǎng)因子和細(xì)胞因子是維持肝臟體積和生理作用的重要因子，JAK/STAT通路通過(guò)這些活化因子與肝細(xì)胞的增殖相關(guān);腫瘤壞死因子α和IL-6是導(dǎo)致肝臟再生的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中的重要組成部分［19］。與未患肝硬化的患者相比，肝硬化患者血漿中腫瘤壞死因子α和IL-6水平明顯升高，IL-6高值水平與肝硬化的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)［20］。這種現(xiàn)象被認(rèn)為是通過(guò)降低細(xì)胞因子肝臟清除以及增強(qiáng)內(nèi)源性內(nèi)毒素水平而引起的。肝硬化患者血漿腫瘤壞死因子α和IL-6水平高會(huì)導(dǎo)致JAK/STAT通路活化;激活細(xì)胞因子通路和滅活負(fù)調(diào)節(jié)因子（如SOCS-1）可導(dǎo)致肝細(xì)胞無(wú)限制的增殖;SOCS-1基因啟動(dòng)子甲基化與肝癌患者肝硬化的發(fā)病機(jī)制密切相關(guān);此外，SOCS-1的甲基化在肝癌的早期階段被檢測(cè)到，而在相應(yīng)的非腫瘤性肝組織則呈陰性結(jié)果［17］。這些結(jié)果表明，SOCS-1可能是一個(gè)新的腫瘤抑制劑，而其異常甲基化可能是肝硬化結(jié)節(jié)肝癌轉(zhuǎn)型的關(guān)鍵因子。

3.3 宮頸癌中SOCS-1表達(dá)水平的研究 組織學(xué)上，子宮頸癌是由正常上皮細(xì)胞通過(guò)一系列定義良好的浸潤(rùn)性前期病變發(fā)展而來(lái)［21］。多項(xiàng)流行病學(xué)研究表明，感染高危型人乳頭狀瘤是宮頸癌進(jìn)展的主要病因［22］。但事實(shí)證明，人乳頭狀瘤病毒只有一小部分感染宮頸上皮內(nèi)瘤病變進(jìn)展為浸潤(rùn)性癌，表明除了人乳頭狀瘤，其他的宿主遺傳因素，如腫瘤抑制基因的基因突變和表觀遺傳改變?cè)诎┣安∽冝D(zhuǎn)化為前浸潤(rùn)性癌過(guò)程中發(fā)揮至關(guān)重要的作用［23］。細(xì)胞轉(zhuǎn)化的過(guò)程包括癌基因的激活和抑癌信號(hào)被壓制，以調(diào)節(jié)信號(hào)持續(xù)的時(shí)間和強(qiáng)度［24］。研究已經(jīng)證明，STAT-3的過(guò)度表達(dá)在宮頸癌或在宮頸癌發(fā)展中起重要作用［25］。然而，導(dǎo)致更多的STAT-3在宮頸上皮癌變表達(dá)的分子機(jī)制尚不清楚。SOCS-1在子宮頸癌中作為STAT家族轉(zhuǎn)錄因子的負(fù)調(diào)節(jié)因子，對(duì)STAT-3和STAT-5有特別的抑制作用［14］。SOCS-1基因可通過(guò)SH2域與JAK相互作用，并可抑制STAT激活以及下調(diào)JAK/STAT信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路［6］?？紤]到SOCS-1基因在多種癌癥中的重要作用，通過(guò)分析其在宮頸癌病例的表達(dá)模式和SOCS-1信使RNA水平和蛋白質(zhì)，并通過(guò)反轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(yīng)和免疫印跡實(shí)驗(yàn)表明，SOCS-1在宮頸癌前病變和癌癥病變的差異表達(dá)，與正常對(duì)照組相比，SOCS-1在腫瘤組織中處于一個(gè)非常低的或可忽略不計(jì)的表達(dá)水平［14］。

4 SOCS-1與卵巢癌的關(guān)系

調(diào)節(jié)腫瘤的發(fā)生、發(fā)展和免疫系統(tǒng)功能的細(xì)胞因子同樣誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生腫瘤相關(guān)癥狀［26］。卵巢癌患者由于機(jī)體細(xì)胞免疫系統(tǒng)崩潰導(dǎo)致免疫功能嚴(yán)重受損，是與血清中促炎細(xì)胞因子IL-1、IL-6、腫瘤壞死因子α和急性時(shí)相反應(yīng)蛋白（纖維蛋白原和C反應(yīng)蛋白）高水平表達(dá)相關(guān)聯(lián)［27］。IL-6是卵巢癌細(xì)胞生長(zhǎng)的自分泌控制部分，可促進(jìn)卵巢癌的敏感性、抗凋亡調(diào)控因子表達(dá)的增殖（如Bcl-2和Bcl-xL），也可改變細(xì)胞周期分布［28］。此外，IL-6通過(guò)誘導(dǎo)基質(zhì)金屬蛋白酶9的分泌，增加致瘤潛能和卵巢癌細(xì)胞侵襲能力［29］;并通過(guò)誘導(dǎo)腫瘤血管生成在卵巢癌腹水形成和發(fā)展過(guò)程中發(fā)揮重要作用［30］。IL-6是已知的通過(guò)多個(gè)下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，包括JAK/STAT和絲裂原活化蛋白激酶級(jí)聯(lián)的活化直接促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的附著、增殖和遷移［31］。STAT3可通過(guò)抑制凋亡、促進(jìn)細(xì)胞增殖、轉(zhuǎn)移等作用參與細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化及進(jìn)展，該通路直接參與卵巢癌的發(fā)生及進(jìn)展［32］。而SOCS-1參與IL-6誘導(dǎo)的STAT3的活化下調(diào)，抑制JAK/STAT轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，抑制IL-6的表達(dá)活性［6］。SOCS-1抑制IL-6信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)可間接抑制致癌潛能及腫瘤血管生成，可能對(duì)卵巢癌發(fā)生腹水及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移起重要作用，從分子水平上對(duì)卵巢癌的靶向治療提供了新的方向。

5 小結(jié)

SOCS-1通過(guò)對(duì)JAK/STAT轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的抑制作用及自身異常表達(dá)在多種惡性疾病發(fā)生、發(fā)展中起關(guān)鍵作用。IL-6在免疫應(yīng)答及多種疾病發(fā)生過(guò)程中有重要調(diào)節(jié)作用，特別是在卵巢癌中。而SOCS-1作為多種惡性疾病中的抑制性基因，其在卵巢癌中的作用機(jī)制尚不明確。希望通過(guò)不同層面深入研究SOCS-1的特點(diǎn)，進(jìn)一步明確卵巢癌的發(fā)病機(jī)制，為以SOCS-1為靶點(diǎn)的腫瘤基因靶向治療開(kāi)辟新的道路。

［1］李留霞，張建好，喬玉環(huán)，等.卵巢上皮性腫瘤患者血漿溶血磷脂酸水平測(cè)定［J］.鄭州大學(xué)學(xué)報(bào):醫(yī)學(xué)版，2007，42（2）:226-228.

［2］Qiu X，Guo G，Chen K，et al.A requirement for SOCS-1 and SOCS-3 phosphorylation in Bcr-Abl-induced tumorigenesis［J］.Neoplasia，2012，14（6）:547-558.

［3］張榮貴，臧國(guó)慶，湯正好，等.肝細(xì)胞癌組織SOCS1和STAT3蛋白的表達(dá)意義［J］.世界華人消化雜志，2007，15（31）:3310-3314.

［4］Larsen L，Ropke C.Suppressors of cytokine signalling:SOCS［J］.APMIS，2002，110（12）:833-844.

［5］Yandava CN，Pillari A，Drazen JM.Radiation hybrid and cytogenetic mapping of SOCS1 and SOCS2 to chromosomes 16p13 and 12q，respectively［J］.Genomics，1999，61（1）:108-111.

［6］Endo TA，Masuhara M，Yokouchi M，et al.A new protein containing an SH2 domain that inhibits JAK kinases［J］.Nature，1997，387（6636）:921-924.

［7］Slattery ML，Lundgreen A，Kadlubar SA，et al.JAK/STAT/SOCS-signaling pathway and colon and rectal cancer［J］.Mol Carcinog，2013，52（2）:155-166.

［8］張奇，吳健，于波.SOCS1與免疫調(diào)節(jié)的研究進(jìn)展［J］.免疫學(xué)雜志，2010，26（11）:1008-1011.

［9］Starr R，Willson TA，Viney EM，et al.A family of cytokine-inducible inhibitors of signalling［J］.Nature，1997，387（6636）:917-921.

［10］Giri D，Ozen M，Ittmann M.Interleukin-6 is an autocrine growth factor in human prostate cancer［J］.Am J Pathol，2001，159（6）:2159-2165.

［11］O'Shea JJ，Gadina M，Schreiber RD.Cytokine signaling in 2002:new surprises in the Jak/Stat pathway［J］.Cell，2002，109 Suppl:121-131.

［12］Neuwirt H，Puhr M，Santer FR，et al.Suppressor of cytokine signaling（SOCS）-1 is expressed in human prostate cancer and exerts growth-inhibitory function through down-regulation of cyclins and cyclin-dependent kinases［J］.Am J Pathol，2009，174（5）:1921-1930.

［13］Chu PY，Yeh CM，Hsu NC，et al.Epigenetic alteration of the SOCS1 gene in hepatocellular carcinoma［J］.Swiss Med Wkly，2010，140:13065.

［14］Sobti RC，Singh N，Hussain S，et al.Aberrant promoter methylation and loss of suppressor of cytokine signalling-1 gene expression in the development of uterine cervical carcinogenesis［J］.Cell Oncol（Dordr），2011，34（6）:533-543.

［15］DeMarzo AM，Nelson WG，Isaacs WB，et al.Pathological and molecular aspects of prostate cancer［J］.Lancet，2003，361（9361）:955-964.

［16］Culig Z，Steiner H，Bartsch G，et al.Interleukin-6 regulation of prostate cancer cell growth［J］.J Cell Biochem，2005，95（3）:497-505.

［17］Okochi O，Hibi K，Sakai M，et al.Methylation-mediated silencing of SOCS-1 gene in hepatocellular carcinoma derived from cirrhosis［J］.Clin Cancer Res，2003，9（14）:5295-5298.

［18］Yoshikawa H，Matsubara K，Qian GS，et al.SOCS-1，a negative regulator of the JAK/STAT pathway，is silenced by methylation in human hepatocellular carcinoma and shows growth-suppression activity［J］.Nat Genet，2001，28（1）:29-35.

［19］Cressman DE，Greenbaum LE，DeAngelis RA，et al.Liver failure and defective hepatocyte regeneration in interleukin-6-deficient mice［J］.Science，1996，274（5291）:1379-1383.

［20］Giannitrapani L，Soresi M，Giacalone A，et al.IL-6-174G/C polymorphism and IL-6 serum levels in patients with liver cirrhosis and hepatocellular carcinoma［J］.OMICS，2011，15（3）:183-186.

［21］Das BC，Hussain S，Nasare V，et al.Prospects and prejudices of human papillomavirus vaccines in India［J］.Vaccine，2008，26（22）:2669-2679.

［22］Wheeler CM.Advances in primary and secondary interventions for cervical cancer:human papillomavirus prophylactic vaccines and testing［J］.Nat Clin Pract Oncol，2007，4（4）:224-235.

［23］Ferenczy A，F(xiàn)ranco E.Persistent human papillomavirus infection and cervical neoplasia［J］.Lancet Oncol，2002，3（1）:11-16.

［24］Kamio M，Yoshida T，Ogata H，et al.SOCS1［corrected］inhibits HPV-E7-mediated transformation by inducing degradation of E7 protein［J］.Oncogene，2004，23（17）:3107-3115.

［25］Sobti RC，Singh N，Hussain S，et al.Overexpression of STAT3 in HPV-mediated cervical cancer in a north Indian population［J］.Mol Cell Biochem，2009，330（1/2）:193-199.

［26］Bennani-Baiti N，Davis MP.Cytokines and cancer anorexia cachexia syndrome［J］.Am J Hosp Palliat Care，2008，25（5）:407-411.

［27］Maccio A，Lai P，Santona MC，et al.High serum levels of soluble IL-2 receptor，cytokines，and C reactive protein correlate with impairment of T cell response in patients with advanced epithelial ovarian cancer［J］.Gynecol Oncol，1998，69（3）:248-252.

［28］Wang Y，Li L，Guo X，et al.Interleukin-6 signaling regulates anchorage-independent growth，proliferation，adhesion and invasion in human ovarian cancer cells［J］.Cytokine，2012，59（2）:228-236.

［29］Rabinovich A，Medina L，Piura B，et al.Regulation of ovarian carcinoma SKOV-3 cell proliferation and secretion of MMPs by autocrine IL-6［J］.Anticancer Res，2007，27（1A）:267-272.

［30］Nilsson MB，Langley RR，F(xiàn)idler IJ.Interleukin-6，secreted by human ovarian carcinoma cells，is a potent proangiogenic cytokine［J］.Cancer Res，2005，65（23）:10794-10800.

［31］Kamimura D，Ishihara K，Hirano T.IL-6 signal transduction and its physiological roles:the signal orchestration model［J］.Rev Physiol Biochem Pharmacol，2003，149:1-38.

［32］Saydmohammed M，Joseph D，Syed V.Curcumin suppresses constitutive activation of STAT-3 by up-regulating protein inhibitor of activated STAT-3（PIAS-3）in ovarian and endometrial cancer cells［J］.J Cell Biochem，2010，110（2）:447-456.