顱內(nèi)動(dòng)脈瘤相關(guān)易患基因研究進(jìn)展

李 婷（綜述），李曉波（審校）

（三二〇一醫(yī)院檢驗(yàn)科，陜西漢中 723000）

顱內(nèi)動(dòng)脈瘤（Intracranial aneurysms，IAs）自然發(fā)病率為2%～5%，有0.7%～1.9% 的IAs患者發(fā)生瘤體破裂，80%破裂的IAs患者引發(fā)顱腦蛛網(wǎng)膜下腔出血（subarachnoid hemorrhage，SAH）［1-3］。IAs 具有高致殘 率（30%）和高 病死 率（50%）［4］。Zhang等［5］證明，中國(guó)人群中 IAs的發(fā)病率為6.2/10萬，其發(fā)病率略低于歐洲人群。另外，女性更容易患IAs［6］。遺傳因素在IAs中的作用已經(jīng)得到共識(shí)，IAs患者家系研究發(fā)現(xiàn)，發(fā)生SAH的風(fēng)險(xiǎn)是散發(fā)人群的4～7倍［7］。目前，IAs基因研究主要集中在血管平滑肌細(xì)胞增殖和分化相關(guān)基因、血壓調(diào)控基因和血管炎癥相關(guān)基因。IAs易患基因相關(guān)研究對(duì)早期診斷和預(yù)防控制IAs起重要作用?，F(xiàn)就近年來IAs易患基因研究現(xiàn)狀及遺傳特點(diǎn)予以綜述。

1 IAs相關(guān)易患基因

1.1 內(nèi)皮糖蛋白基因 內(nèi)皮糖蛋白基因定位在常染色體9q34.11編碼同型二聚體跨膜蛋白，這是一種血管內(nèi)皮細(xì)胞主要糖蛋白，是轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子受體β亞基的組成成分［8］。轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子在血管生長(zhǎng)和細(xì)胞分化增殖中發(fā)揮重要作用。Takenaka等［8］發(fā)現(xiàn)，內(nèi)皮糖蛋白基因第7號(hào)內(nèi)含子區(qū)，純合子插入導(dǎo)致的突變與IAs有關(guān)。Joo等［9］在韓國(guó)人群中也同樣驗(yàn)證了IAs與內(nèi)皮糖蛋白基因有關(guān)聯(lián)。但Peters等［10］在英國(guó)人群、Onda等［11］在日本人群中卻未能驗(yàn)證內(nèi)皮糖蛋白基因與IAs相關(guān)。最近，McColgan等［12］采用薈萃分析的2萬人中也未發(fā)現(xiàn)內(nèi)皮糖蛋白基因與IAs相關(guān)。

1.2 基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metallopeptidase，MMP）基因MMP是一種肽鏈內(nèi)切酶，通過降低細(xì)胞外基質(zhì)成分（如膠原蛋白和彈性蛋白）來調(diào)節(jié)血管重構(gòu)［13］。Kim 等［14］研究發(fā)現(xiàn)，IAs血管壁中MMP-9基因的蛋白表達(dá)水平明顯高于正常的腦動(dòng)脈血管壁表達(dá)水平，提示局部組織MMP-9基因的高表達(dá)可能與IAs形成有重要關(guān)系。Pannu 等［15］研 究 也 同 樣 驗(yàn) 證MMP-9基因與IAs相關(guān)性，但不支持 MMP-2基因與 IAs相關(guān)。最 近 Cheng 和 Wang［16］發(fā) 現(xiàn)，MMP-2基因和核因子KB基因在IAs血管組織中信使RNA表達(dá)量比正常腦動(dòng)脈血管組織高，其在IAs形成中有協(xié)同作用。然而，有實(shí)驗(yàn)證明，在波蘭人群中MMP-9基因1562C→T位點(diǎn)突變證明與 IAs無關(guān)［17］。血管壁損害誘導(dǎo)MMP高表達(dá)，此酶降低膠原蛋白和彈性蛋白表達(dá)水平;同時(shí)血管壁重構(gòu)導(dǎo)致新生動(dòng)脈壁變薄，在局部血流動(dòng)力增加等其他相關(guān)因素共同影響下，動(dòng)脈局部管壁膨出而形成 IAs［16］。

1.3 Ⅲ型膠原蛋白A1基因 Ⅲ型膠原蛋白A1基因定位在常染色體2q31位置，編碼Ⅲ型膠原蛋白α1鏈的前體，3條α1鏈的前體纏繞形成有生物活性的Ⅲ型膠原蛋白分子;同時(shí)，在中國(guó)人群發(fā)現(xiàn)Ⅲ型膠原蛋白基因，外顯子編碼區(qū)rs1800255單核苷酸多態(tài)性位點(diǎn)改變可引起氨基酸698位丙氨酸轉(zhuǎn)變?yōu)樘K氨酸（Ala698Thr），導(dǎo)致肽段熱穩(wěn)定性下降，與IAs形成有關(guān)［18］。Roder等［19］采用微陣列基因表達(dá)芯片技術(shù)，收集德國(guó)IAs患者動(dòng)脈瘤血管組織樣本，實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)Ⅰ型膠原蛋白A2基因、Ⅲ型膠原蛋白A1基因、Ⅴ型膠原蛋白A2基因與IAs有關(guān)。在荷蘭IAs家系研究中證實(shí)，2例女性堂姊妹患者共同存在Ⅲ型膠原蛋白A1基因缺陷，降低Ⅲ型膠原蛋白含量導(dǎo)致蛋白修飾改變和膠原蛋白新陳代謝功能障礙［20］，表明Ⅲ型膠原蛋白A1基因在IAs發(fā)病中起關(guān)鍵作用。

1.4 血管緊張素轉(zhuǎn)化酶（angiotensin-converting enzyme，ACE）基因 ACE基因定位在常染色體17q23.3，是腎素-血管緊張素系統(tǒng)中的關(guān)鍵酶［21］。在IAs相關(guān)研究中發(fā)現(xiàn)有3種基因型，即插入純合子型 II、雜合子型 ID、缺失純合子型 DD［22］。IAs患者的ACE基因純合子缺失發(fā)生率明顯低于正常對(duì)照組［23］，因此認(rèn)為，ACE基因純合子缺失可能在中國(guó)人群IAs發(fā)病中起到保護(hù)作用［24］。這種突變提示ACE基因可能與IAs發(fā)生、發(fā)展有著密切關(guān)系。Roks和Henning［25］研究發(fā)現(xiàn)，ACE基因純合子型缺失與血流動(dòng)力學(xué)和血管結(jié)構(gòu)改變，引起的閉塞性血管異常有關(guān)。另外，Staalsφ等［26］在對(duì)丹麥人群的研究中發(fā)現(xiàn)，ACE基因單倍體變化和插入或缺失與IAs破裂之間沒有相關(guān)性。

1.5 彈性蛋白基因 彈性蛋白基因定位在常染色體7q11位置，彈性蛋白基因編碼彈性蛋白質(zhì)，是血管壁細(xì)胞收縮延伸的關(guān)鍵性蛋白質(zhì)［27］。7q11還定位了膠原蛋白1A2，膠原蛋白纖維Ⅰ型與膠原蛋白Ⅲ型共同占血管壁膠原蛋白質(zhì)的90%，能增強(qiáng)血管壁對(duì)血流動(dòng)力的應(yīng)力［28］。Yang等［29］在中國(guó) IAs人群中證實(shí)，彈性蛋白基因單核苷酸多態(tài)性位點(diǎn)rs2071307位點(diǎn)、rs2856728位點(diǎn)和rs2071307位點(diǎn)與中國(guó)人群 IAs發(fā)病相關(guān)。

1.6 一氧化氮合酶基因 一氧化氮合酶基因定位在常染色體7q36位置，內(nèi)皮一氧化氮合酶催化生成一氧化氮在動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞中調(diào)節(jié)顱內(nèi)動(dòng)脈血流和血管平滑肌增殖［30］。一些研究在動(dòng)物大腦發(fā)現(xiàn)，一氧化氮信號(hào)通路損壞可增加腦脊液中一氧化氮水平，從而誘發(fā)SAH［12］，并且在IAs引起SAH患者的腦脊液中同樣發(fā)現(xiàn)一氧化氮水平升高［31］。內(nèi)皮一氧化氮合酶基因多個(gè)單核苷酸多態(tài)性位點(diǎn)改變，增加患IAs風(fēng)險(xiǎn)，T786C位置堿基突變證實(shí)增加患IAs風(fēng)險(xiǎn)［12］。

1.7 白細(xì)胞介素（interleukin，IL）6基因 IL-6基因定位在常染色體7p21位置，產(chǎn)生的IL是一種促炎細(xì)胞因子，參與多種免疫炎癥反應(yīng)［32］。IL與心肌細(xì)胞梗死和青少年慢性關(guān)節(jié)炎發(fā)病有密切關(guān)系［12］。IL-6等位基因572C位點(diǎn)突變能增加外周血漿中IL水平，從而增加IAs患病風(fēng)險(xiǎn);同時(shí)等位基因174C突變減少血漿IL-6水平，對(duì)減少IAs的發(fā)生起保護(hù)作用;增加血漿IL-6水平在IAs病理機(jī)制中是一個(gè)關(guān)鍵因素，IL-6可能通過促進(jìn)趨化因子和血管黏附分子引起內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂［33］。最近，Li等［34］在中國(guó) IAs人群中研究證實(shí)，IL-12A和IL-12B基因是IAs的易患基因。

1.8 PRDM6基因 PRDM6基因定位在常染色體5q23.2位置，PRDM6基因編碼一種表觀遺傳學(xué)調(diào)控蛋白在內(nèi)皮細(xì)胞調(diào)控轉(zhuǎn)錄［35］，與調(diào)控血管平滑肌細(xì)胞在動(dòng)脈壁中表達(dá)有關(guān);且PRDM6基因參與血管平滑肌細(xì)胞增殖和分化，通過抑制細(xì)胞分化和促進(jìn)細(xì)胞增殖來影響血管壁細(xì)胞排列［36］。過度增殖的血管平滑肌細(xì)胞是引起高血壓的重要病理機(jī)制。Gaál等［37］通過全基因組關(guān)聯(lián)研究發(fā)現(xiàn)，在芬蘭IAs人群中，收縮壓與PRDM6基因單核甘酸多態(tài)性改變及IAs發(fā)生有關(guān)。Gewies等［38］使用基因剔除技術(shù)在PRDM6基因剔除小鼠中發(fā)現(xiàn)，完全剔除PRDM6基因小鼠將導(dǎo)致小鼠模型心血管管壁發(fā)育異常，出現(xiàn)血管畸形和膨大，在小鼠胚胎期是致死因素，證明PRDM6基因在心血管發(fā)育中是必不可少的關(guān)鍵因素，可能與IAs成因有關(guān)。

1.9 CDKN2B-AS1基因 CDKN2B-AS1基因即ANRIL基因，位于常染色體 9p21.3位置［39］。Foroud等［40］通過全基因組關(guān)聯(lián)研究發(fā)現(xiàn)，CDKN2B-AS1基因 rs6475606 SNP位點(diǎn)與SOX17基因 rs1072737 SNP位點(diǎn)是 IAs的易患位點(diǎn)。CDKN2A基因功能是編碼兩種蛋白質(zhì)即p16INK4A蛋白質(zhì)和p14ARF蛋白質(zhì)，CDKN2A基因第1號(hào)外顯子周圍，不同剪切部位堿基突變可形成不同的閱讀框，可引起基因轉(zhuǎn)錄水平變化;另外，CDKN2B基因是一種調(diào)節(jié)基因，編碼p15INK4B蛋白質(zhì)，這種蛋白質(zhì)是細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶的抑制劑，能通過Rb和p53腫瘤抑制信號(hào)通路參與到血管壁細(xì)胞增殖周期中;這些基因位點(diǎn)突變很可能通過表觀遺傳修飾機(jī)制調(diào)控基因的表達(dá)水平［41］。Visel等［42］在剔除 CDKN2B-AS1 基因 3＇端的轉(zhuǎn)基因小鼠模型中發(fā)現(xiàn)，轉(zhuǎn)基因小鼠主動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞存在明顯過度增殖和衰老減緩跡象，而正常對(duì)照小鼠平滑肌細(xì)胞卻沒有變化，充分證明CDKN2B-AS1基因3'端單核苷酸多態(tài)性位點(diǎn)改變對(duì) IAs有影響。Yasuno等［43］研究顯示，CDKN2B-AS1基因單核苷酸多態(tài)性位點(diǎn)改變可影響細(xì)胞生長(zhǎng)周期，同時(shí)減弱心血管中CDKN2A基因和CDKN2B基因轉(zhuǎn)錄表達(dá)量，這種機(jī)制與動(dòng)脈粥樣硬化性血管疾病形成有關(guān)。

2 IAs家族遺傳特征及相關(guān)疾病

在對(duì)IAs家系連鎖分析研究中發(fā)現(xiàn)，染色體上有10個(gè)連鎖區(qū)域與 IAs有關(guān)，包括染色體 1p34.3～p36.13、5q23.2、7q11、19q13、Xp22［44-46］。另外，Kissela 等［47］通過連鎖分析發(fā)現(xiàn)，IAs發(fā)病有明顯的家族聚集性，IAs家系研究發(fā)現(xiàn)在第一代人群中IAs發(fā)病率為10%，在第二代人群中IAs發(fā)病率提高到了15%。Ronkainen等［48］研究散發(fā)SAH與家族性SAH人群，發(fā)現(xiàn)在SAH發(fā)病率中，第一代親緣家庭發(fā)病率相比普通散發(fā)人群SAH發(fā)病率高3～7倍;同樣，與普通人群相比在第二代親緣家庭中SAH發(fā)病率與第一代親緣關(guān)系家庭相類似。Torres等［49］在對(duì)IAs人群研究時(shí)發(fā)現(xiàn)，IAs患者查體時(shí)發(fā)現(xiàn)有10%患者伴有常染色體顯性多囊腎疾病;與之相關(guān)的兩個(gè)基因PKD1基因和PKD2基因已經(jīng)被定位在常染色體16p13.3位置和4q21位置，其中PKD1基因表達(dá)蛋白激酶D1，PKD2基因表達(dá)蛋白激酶D2;進(jìn)一步研究還發(fā)現(xiàn)，PKD1基因和PKD2基因與多囊肝疾病和血管異常有關(guān)，并且蛋白激酶D1比蛋白激酶D2作用要強(qiáng)。另外，研究表明，和IAs共同遺傳的疾病還分別有多發(fā)性神經(jīng)纖維瘤1型、馬方綜合征［50］、多發(fā)性內(nèi)分泌瘤1型［51］，彈性纖維假黃瘤和遺傳性毛細(xì)血管擴(kuò)張癥［52］?？梢姡琁As病理機(jī)制與多種疾病有相同點(diǎn)，不但在顱內(nèi)動(dòng)脈產(chǎn)生影響，還能引起其他重要器官血管異常。

3 小結(jié)

IAs發(fā)病形成的病理機(jī)制復(fù)雜，目前研究證實(shí)環(huán)境因素和遺傳因素共同決定IAs的形成。經(jīng)人群研究發(fā)現(xiàn)，遺傳因素在IAs形成中起很大作用，因此研究IAs相關(guān)易患基因可為該病預(yù)防、診斷提供新的方法。隨著第二代測(cè)序系統(tǒng)的應(yīng)用和全基因組關(guān)聯(lián)分析技術(shù)的發(fā)展，大量IAs相關(guān)報(bào)道發(fā)現(xiàn)，多個(gè)基因及大量單核苷酸多態(tài)性位點(diǎn)與IAs的發(fā)生、發(fā)展有密切關(guān)系。這些研究可為今后基因相關(guān)功能研究提供有力的理論依據(jù)。

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