子癇前期的遺傳學及分子生物學研究進展

胡志英（綜述），童曉文（審校）

（同濟大學附屬第十人民醫(yī)院婦產(chǎn)科，上海 200072）

子癇前期是妊娠期高血壓疾病中的一種，是孕產(chǎn)婦發(fā)病率和病死率高的重要原因，子癇前期的早期診斷對孕產(chǎn)婦的預后十分重要。但近年來僅僅只提出一些假說（如免疫假說、遺傳假說等），只有當子癇前期孕產(chǎn)婦出現(xiàn)癥狀時才能被診斷，使臨床醫(yī)師無法對子癇前期疾病的早期篩查及早期診斷做出準確的預測?，F(xiàn)在通過分子生物學技術的研究，大量的遺傳疾病、基因突變的產(chǎn)前篩查及產(chǎn)前診斷成為可能。臨床觀察顯示子癇前期有明顯的家族遺傳傾向，說明子癇前期與基因存在一定的相關性，這使子癇前期早期篩查和早期診斷成為可能。現(xiàn)就遺傳學及分子生物學在子癇前期的研究進展予以綜述。

1 子癇前期的遺傳基礎

1.1 子癇前期的遺傳方式及遺傳因子 子癇前期的遺傳方式一直是個有爭議的問題。在20世紀60～80年代，有學者提出了子癇前期的常染色體隱性遺傳機制，認為重度子癇前期的母體表型歸因于母體基因型或胎兒基因型［1］。在20世紀90年代早期，有報道母體和胎兒體內(nèi)單隱性基因的純合性使子癇前期在普通人群中的發(fā)病率增加3%～6%［2］。而在20世紀90年代，一項針對冰島人開展的大型研究發(fā)現(xiàn)，隱性遺傳和顯性遺傳均會發(fā)生子癇前期［3］。在子癇前期中，由于家族聚集性的情況并不常見，這就使應用全基因組連鎖分析成為可能，通過分析可識別出易患位點和可能的候選基因。Arngrímsson 等［4］首次針對343例子癇前期患者進行了全基因組檢測，結果發(fā)現(xiàn)了1個位于染色體2p13的易患位點。隨后，F(xiàn)itzpatrick 等［5］發(fā)現(xiàn)，子癇前期的遺傳易患位點除了位于染色體的2p11～12，還位于染色體的2q23。2001 年，Lachmeijer等［6］在 對38個荷蘭子癇前期家族進行的研究分析發(fā)現(xiàn)，染色體10q22上有1個基因座具有親源效應，并識別出STOX1（storkhead box 1）基因外顯子2上有一種母性遺傳變異，該變異可引起STOX1-Y153H的氨基酸替換。而Iglesias-Platas等［7］發(fā)現(xiàn)，母系和父系等位基因均在血壓正常和子癇前期孕婦的胎盤中進行了表達;且研究認為，沒有足夠的證據(jù)顯示Y153H的變異會選擇性地從子癇前期或胎兒宮內(nèi)發(fā)育遲緩的女性遺傳給其子女。p57KIP2（CDKN1C）是p21CIP1/p27KIP1家族中與細胞周期調控相關的成員，其帶有父系印記，并且在大鼠模型中p57KIP2的功能缺失與子癇前期發(fā)生有關［8］。Romanelli等［9］發(fā)現(xiàn)，子癇前期患者（其子女為Beckwith-Wiedemann綜合征）與其CDKN1C等位基因上的變異有關。雖然目前有不少研究表明子癇前期存在遺傳傾向，但尚無強有力的證據(jù)證明子癇前期是一種孟德爾遺傳病。盡管如此，學者仍將子癇前期描述為一種復雜的疾病，認為其與基因改變及環(huán)境因素有關［1］。

1.2 胎盤特異性嵌合體（confined placental mosaicism，CPM）與子癇前期 CPM指胎兒與胎盤絨毛細胞染色體核型不一致;產(chǎn)前診斷為CPM的孕婦，其胎兒及新生兒圍生期不良后果的發(fā)生率較高［10］。除了第13、18或21號染色體的情況外，所有三體綜合征受孕都傾向于自然流產(chǎn)［11］。根據(jù)三體綜合征的組織類型，可將CPM分為3種類型:Ⅰ型為局限于細胞滋養(yǎng)層的CPM;Ⅱ型為局限于間質核心的CPM;還有兩種類型均涉及的Ⅲ型CPM［12］。Ⅰ型是最常出現(xiàn)的CPM類型，但與子癇前期相關的則是Ⅲ型CPM，通常因早期減數(shù)分裂時的染色體不分離而引起三體胚胎［11］。已有文獻報道，Ⅲ型胎盤三體綜合征會引起宮內(nèi)生長遲緩或子癇前期［11］。且有研究表明，第13號染色體三體綜合征產(chǎn)婦血清中的可溶性Fms樣酪氨酸激酶1（soluble fms-like tyrosine kinase 1，sFlt1）蛋白水平比正常孕婦高35%;同時，對未孕大鼠使用sFlt1能引發(fā)類子癇前期的癥狀［13］。研究結果均顯示，sFlt1對子癇前期的發(fā)病具有基因劑量效應。

2 與子癇前期病理生理學相關的基因

2.1 血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）及其受體 VEGF及其受體在內(nèi)皮的正常和病理生理功能中起重要作用;VEGF的增加會引起孕婦的胎盤缺氧和局部缺血，進而導致血管痙攣、血管通透性增加和高血壓［14］。Celik等［15］發(fā)現(xiàn)，子癇前期患者血清VEGF水平顯著高于正常孕婦［（314.45± 260.74）pg/mL 比（14.20± 14.54）pg/mL］。VEGF受體1也稱為Flt1，是一種具有包括胎盤生長因子、VEGF-A和VEGF-B等多種配體的跨膜酪氨酸激酶型受體，這些受體的最終激活在血管生成中起關鍵作用［14］。由于胎盤的形成不全和缺氧可使胎盤生成的抗血管生成因子sFlt1在母體血循環(huán)中水平增加;目前認為sFlt1能結合胎盤生長因子和VEGF，將這些因子在循環(huán)中的游離水平降低到臨界閾值之下，并阻斷它們的功能［16］。有臨床研究發(fā)現(xiàn)，sFlt1/胎盤生長因子的比值對子癇前期的診斷具有一定的價值［17］。與其他組織相比，胎盤具有最高的Flt1信使RNA表達水平，其表達水平在缺氧環(huán)境下直接經(jīng)由Flt1基因啟動子中的缺氧誘導增強子元件上調［18］。但 Jebbink等［19］發(fā)現(xiàn)，胎盤 Flt1轉錄水平不僅在子癇前期上升，在血壓正常的懷孕小胎齡胎兒中也出現(xiàn)上升，提示這兩種情況下可能涉及共同的通路。

2.2 轉化生長因子 β（transforming growth factor beta，TGF-β）TGF-β與血管內(nèi)平衡密切相關。Ozkan等［20］研究表明，與正常孕婦相比，子癇前期患者母體胎盤中的TGF-β水平顯著增高。Feizollahzadeh等［21］認為，TGF-β在血清中的水平增高與子癇前期的發(fā)生有關。

2.3 缺氧誘導因子（hypoxia-inducible factor，HIF） 在缺氧環(huán)境下，HIF-1α可通過上調靶基因的轉錄調節(jié)缺氧對基因表達的影響。研究顯示，兒茶酚-O-甲基轉移酶可將雌二醇代謝為2甲氧基-雌二醇，這種雌二醇代謝物能促使HIF-1α不穩(wěn)定［22］。而兒茶酚-O-甲基轉移酶維持氧平衡的作用表明其可能以某種方式，通過對氧化應激的反應參與子癇前期的發(fā)生［23］。目前研究表明，母體兒茶酚-O-甲基轉移酶等位基因的純質性可能會增加子癇前期易患性;其也顯示與亞甲基四氫葉酸還原酶相互作用，后者調節(jié)兒茶酚-O-甲基轉移酶輔助因子腺苷甲硫胺酸的活性;同時，胎兒和母體亞甲基四氫葉酸還原酶變化也與子癇前期相關［24］。

2.4 炎性細胞因子 腫瘤壞死因子α（tumour necrosis factoralpha，TNF-α）、白細胞介素（interleukin，IL）6 和 IL-10 等炎性細胞因子在促成子癇前期的病理炎癥過程中起重要作用。de Groot等［25］研究發(fā)現(xiàn)，具有IL-10-2849A等位基因純合子的婦女患子癇前期的危險比對照組低3倍。這一現(xiàn)象說明，存在一種遺傳決定機制來保護母親抵制患子癇前期疾病。也有報道，母體 TNF-α-308G→A、IL-6-174G→C和 IL-10-1082A→G多態(tài)性與子癇前期無關;另一方面，子癇前期患者血清中的這3種炎性細胞因子的水平均比對照組高很多;這些結果證明子癇前期伴隨著過度性炎癥反應，但是不能證明TNF-α-308G→A、IL-6-174G→C和 IL-10-1082A→G 為子癇前期易患基因點［26］。

2.5 其他 Chappell和Morgan［27］報道，血管緊張素、血管緊張素受體1、血管緊張素受體2、凝血因子Ⅴ、亞甲基四氫葉酸還原酶、一氧化氮合酶3和TNF-α占先兆子癇遺傳學文獻的70%。血管緊張素原和血管緊張素受體是腎素-血管緊張素系統(tǒng)的一部分，F(xiàn)alcao等［28］在過度表達人腎素和血管緊張素的轉基因小鼠中發(fā)現(xiàn)了疊加產(chǎn)生的先兆子癇。凝血因子Ⅴ是部分凝血途徑的一部分，早發(fā)性重度先兆子癇明顯與繼發(fā)血栓形成有關［29］。另外，TNF-α是一種重要的細胞凋亡誘導劑因子，并且其血清水平的高低可能是孕中期診斷子癇前期的潛在重要標志物［30］。

3 小結

自20世紀60年代DNA被發(fā)現(xiàn)以來，科學家們已經(jīng)為闡明先兆子癇的遺傳背景作出了許多努力，但目前尚未完全確定先兆子癇的基因型與表型的關系。子癇前期是一種很復雜的疾病，不僅與胎兒及胎盤基因有關，還與孕婦自身對生殖的應變能力有關。隨著研究的深入以及新技術的誕生，對子癇前期遺傳學及分子生物學的研究必將有更多的突破，為今后早期診斷和治療提供新的重要靶點。

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