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    靶向干預(yù)骨髓微環(huán)境治療急性淋巴細(xì)胞白血病的研究進(jìn)展

    2015-02-10 14:58:35何玉嬋綜述王曉桃審校
    醫(yī)學(xué)綜述 2015年8期
    關(guān)鍵詞:白血病骨髓靶向

    何玉嬋(綜述),王曉桃(審校)

    (1.桂林醫(yī)學(xué)院,桂林 541001;2.桂林醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院血液科,桂林 541001)

    急性淋巴細(xì)胞白血?。╝cute lymphoblastic leukemia,ALL)是一種以原始和幼稚淋巴細(xì)胞克隆性增生為主的惡性疾病,是嚴(yán)重危害人類健康的一類常見的造血系統(tǒng)惡性腫瘤。ALL患者中兒童占80%,成人占20%,隨著治療手段的提高,經(jīng)治療后兒童長期無病生存率已超過80%,而成人只有 30% ~40%[1]。細(xì)胞毒藥物聯(lián)合化療以及造血干細(xì)胞移植是目前治療ALL的主要方法,但細(xì)胞毒藥物聯(lián)合化療的毒性作用、嚴(yán)重并發(fā)癥、造血干細(xì)胞移植排斥反應(yīng)及移植相關(guān)死亡等仍是亟待解決的難題。隨著研究的深入,只殺傷腫瘤細(xì)胞而不損害正常細(xì)胞的白血病靶向治療成為近幾年研究的熱點(diǎn)。研究表明,白血病異常的造血微環(huán)境及其對白血病細(xì)胞的保護(hù)作用是白血病治療效果差、耐藥、微小殘留灶存在以及復(fù)發(fā)的原因[2]。通過改造或調(diào)控異常的骨髓造血微環(huán)境來治療ALL有望成為一個(gè)新的治療策略?,F(xiàn)對靶向干預(yù)骨髓微環(huán)境治療ALL的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

    1 基質(zhì)細(xì)胞衍生因子1/CXC趨化因子受體4軸

    CXC趨化因子受體 4(CXC chemokine receptors 4,CXCR4)是一個(gè)7次跨膜G蛋白偶聯(lián)的趨化因子受體,在淋巴細(xì)胞、造血干細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、上皮細(xì)胞和癌細(xì)胞中均有表達(dá)。骨髓基質(zhì)細(xì)胞(bone marrow stromal cells,BMSCs)可分泌基質(zhì)細(xì)胞衍生因子1(stromal derived factor-1,SDF-1),其是CXCR4的配體,與CXCR4結(jié)合后可啟動(dòng)多條信號(hào)通路。在ALL中,通過SDF-1/CXCR4介導(dǎo)的趨化作用,白血病細(xì)胞遷移到骨髓微環(huán)境壁龕,導(dǎo)致其生存和增殖增加;CXCR4的高表達(dá)可能預(yù)示著白血病的預(yù)后不良,其可能增加了骨髓基質(zhì)對白血病細(xì)胞的保護(hù)作用[3-5]。Sipkins等[6]報(bào)道,在體內(nèi)試驗(yàn)中,ALL細(xì)胞表達(dá)的CXCR4對其歸巢至骨髓起關(guān)鍵作用。Pillozzi等[7]發(fā)現(xiàn),將 ALL 細(xì)胞系(Reh,RS4;11,697)與BMSCs共培養(yǎng)可促發(fā)形成介導(dǎo)ALL細(xì)胞耐藥的復(fù)合體,該復(fù)合體含人類 eag相關(guān)基因 1(human ether-a`-go-go-related gene 1,hERG1)、CXCR4和β1整合素亞基,其通過激活細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶1/2和磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B通路介導(dǎo)耐藥。此外,在分子水平,SDF-1/CXCR4軸還可通過激活絲裂原蛋白激酶途徑來調(diào)節(jié)白血病細(xì)胞的生存和增殖[8]。細(xì)胞核因子κB也可通過激活SDF-1促進(jìn)可溶性因子,如基質(zhì)金屬蛋白酶、白細(xì)胞介素8和血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)的產(chǎn)生,這些可溶性因子有助于降解細(xì)胞外基質(zhì),并誘導(dǎo)血管生成[8-9]。

    抑制SDF-1/CXCR4信號(hào)通路可作為靶向治療ALL的有效方法,干預(yù)SDF-1/CXCR4信號(hào)通路的藥物有CXCR4拮抗劑如 plerixafor(AMD3100)和T140類似物,其可阻斷SDF-1/CXCR4的相互作用,阻礙ALL細(xì)胞黏附于骨髓微環(huán)境,并將白血病細(xì)胞從對其有保護(hù)作用的基質(zhì)中動(dòng)員出來,使常規(guī)藥物對其也有效。體外實(shí)驗(yàn)中,在前 B-ALL使用 T140、TC140012、T134和AMD3100可抑制SDF-1介導(dǎo)的白血病細(xì)胞趨化和遷移到骨髓基質(zhì)層的作用[10]。Sison等[11]在非肥胖糖尿病/重癥聯(lián)合免疫缺陷小鼠實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn),通過阻斷CXCR4受體可克服混合譜系白血病(mixed lineage leukemia,MLL)基因重排陽性的ALL耐藥。AMD3100聯(lián)合Fms樣酪氨酸激酶3(Fms-like tyrosine kinase 3,F(xiàn)LT3)抑制劑(CEP-701)及粒細(xì)胞集落刺激因子(G-colony stimulating factor,G-CSF)可顯著提高FLT3抑制劑對抗MLL重排ALL白血病干細(xì)胞的效果,與單獨(dú)使用CEP-701或動(dòng)員劑相比,白血病負(fù)擔(dān)明顯降低[12]。達(dá)沙替尼聯(lián)合 AMD3100可增加達(dá)沙替尼誘導(dǎo)的BCR-ABL融合基因陽性ALL細(xì)胞株的凋亡[13]。CXCR4抑制劑聯(lián)合酪氨酸激酶抑制劑有望成為BCR-ABL融合基因陽性的ALL患者新的治療策略。由此可見,針對SDF-1/CXCR4軸的靶向藥物是一種吸引人的、新穎的治療途徑。

    2 缺氧誘導(dǎo)因子1α/VEGF途徑

    缺氧誘導(dǎo)因子1(hypoxia-inducible factor-1,HIF-1)屬于轉(zhuǎn)錄因子,其對腫瘤進(jìn)展和腫瘤基質(zhì)形成至關(guān)重要。HIF-1由α和β亞單位組成,α是主要的功能亞單位。HIF-1α的生物學(xué)功能廣泛,如調(diào)節(jié)細(xì)胞的生存和增殖、血管生成及重建等[14-16]。已經(jīng)證實(shí),HIF-1α在多種消化道腫瘤(結(jié)腸癌、胰腺癌、胃癌)以及其他系統(tǒng)腫瘤(肺癌、皮膚癌、乳腺癌)等中存在過表達(dá)[17]。HIF-1α的異常表達(dá)在白血病細(xì)胞中同樣存在[18],表明低氧誘導(dǎo)同樣存在于白血病微環(huán)境中。白血病微環(huán)境在缺氧條件下可誘導(dǎo)HIF-1α的表達(dá)增加,通過HIF-1α/VEGF途徑調(diào)節(jié)VEGF的表達(dá),增加白血病微環(huán)境中血管的生成,從而為白血病細(xì)胞的生存和增殖提供營養(yǎng)。

    抑制HIF-1α/VEGF途徑可作為靶向治療ALL的新方法,干預(yù)HIF-1α/VEGF途徑的藥物有HIF-1α抑制劑,目前其已進(jìn)入Ⅰ期臨床試驗(yàn)。Welsh等[19]在體外實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn),無論是在常氧還是缺氧環(huán)境中,HIF-1α抑制劑PX-478能抑制多種腫瘤細(xì)胞系HIF-1α蛋白的積聚、轉(zhuǎn)錄激活及VEGF靶基因的表達(dá),并在多種人腫瘤細(xì)胞建立的小鼠移植瘤模型中表現(xiàn)出有效的抗腫瘤作用。Yeo等[20]用 HIF-1α特異性抑制劑YC-1作用于 Hep3B、NCI-H87、Caki-1、SiHa以及 SK-N-MC 等5種細(xì)胞的裸鼠移植瘤模型后,腫瘤體積縮小,血管生成較對照組也明顯減少。這說明YC-1可能通過減少血管新生來發(fā)揮抗腫瘤效應(yīng)。拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ抑制劑——托泊替康能抑制HIF-1α的活性及蛋白翻譯,目前其已作為肺癌和卵巢癌的二線治療藥物。針對托泊替康能否抑制重度惡性腫瘤中HIF-1α的表達(dá),美國腫瘤協(xié)會(huì)開展的臨床實(shí)驗(yàn)?zāi)壳罢谶M(jìn)行,該實(shí)驗(yàn)結(jié)果將對HIF-1抑制劑的開發(fā)起重要作用,而其在ALL中的應(yīng)用亦需進(jìn)一步研究。

    3 Notch信號(hào)通路

    Notch信號(hào)通路由Notch受體、配體和細(xì)胞內(nèi)效應(yīng)分子CSL蛋白等3部分組成,介導(dǎo)細(xì)胞間的通訊以及影響細(xì)胞增殖、分化和凋亡。造血干細(xì)胞表達(dá)Notch受體,而BMSCs表達(dá)Notch配體,機(jī)體正常造血功能的維持得益于兩者的正常表達(dá)及相互作用,表達(dá)異常則可造成惡性血液病。Weng等[21]和Breit等[22]研究發(fā)現(xiàn),至少有50%~60%的T-ALL患者中存在Notch1信號(hào)通路的活化,甚至由Notch1基因突變而導(dǎo)致的Notch1信號(hào)通路異?;罨?。

    Notch1是一類跨膜受體,胞外單位N端由表皮生長因子樣重復(fù)序列LIN/Notch重復(fù)序列(Lin/Notch repeats,LNRs)和異二聚體區(qū)域(heterodimerization domain,HD)構(gòu)成,胞內(nèi)單位C端包含 RAM 域(recombination binding protein-Jκassociated moleculares,RAM)、錨蛋白重復(fù)序列、轉(zhuǎn)錄激活域和PEST域(proline、glutamate、serine threonine rich region,PEST)[23]。LNRs和 HD組成負(fù)向調(diào)節(jié)域(negative regulatory region,NRR),避免配體獨(dú)立激活[24]。PEST調(diào)節(jié)Notch1細(xì)胞內(nèi)部分(intracellular portion of Notch1,ICN1)的翻轉(zhuǎn)[25]。NRR 與PEST對Notch1在T-ALL中的異常激活起重要作用。Notch1信號(hào)通路各階段功能突變均可引起Notch1的異常激活。LNR、HD及近膜結(jié)構(gòu)域突變擾亂NRR的功能,使配體獨(dú)立分裂,增加ICN1釋放,PEST域突變引起ICN1降解減少,ICN1釋放增加或降解減少均增加目標(biāo)基因的表達(dá)引起Notch1持續(xù)激活,從而導(dǎo)致 T-ALL 發(fā)生[21,26-27]。

    抑制Notch信號(hào)通路途徑可作為靶向治療ALL的有效方法,干預(yù)Notch信號(hào)通路的藥物有:①γ-分泌酶抑制劑:其可阻斷Notch信號(hào)通路中ICN1的產(chǎn)生。有學(xué)者采用Mrk-0752口服治療7例復(fù)發(fā)/難治T-ALL患者發(fā)現(xiàn),其產(chǎn)生的治療效果有限,但胃腸道毒性反應(yīng)包括惡心、嘔吐、腹瀉嚴(yán)重[28]。為減少胃腸道毒性,已有選擇性靶向Notch1信號(hào)通路抑制劑,但關(guān)于這些藥物的臨床試驗(yàn)尚未見報(bào)道。②小干擾RNA(small interfering RNA,siRNA):針對Notch1受體的siRNA可使Notch1受體失活,但不影響或較小影響Notch1受體表達(dá)正?;蜉^少的細(xì)胞,對Notch受體的其他類型影響也較小。郭冬梅[29]通過實(shí)驗(yàn)證實(shí),siRNA可有效阻斷 T-ALL細(xì)胞系SuPT1及Jurkat細(xì)胞Notchl的表達(dá),且siRNA介導(dǎo)的 Notchl表達(dá)下調(diào)能引起SuPT1及Jurkat細(xì)胞周期阻滯和細(xì)胞凋亡率增加,從而抑制T-ALL細(xì)胞的增殖。

    4 血管細(xì)胞黏附分子1及其配體極遲抗原4

    血管細(xì)胞黏附分子1(vascular cell adhesion molecule-1,VCAM-1)在平滑肌細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞及BMSCs等表面均有表達(dá),其是免疫球蛋白超家族中的成員,具有廣泛的生物學(xué)作用。VCAM-1在血液系統(tǒng)中可維持造血干細(xì)胞的增殖能力,保留造血干/祖細(xì)胞在骨髓內(nèi),支持 B淋巴細(xì)胞的產(chǎn)生。VCAM-1的配體極遲抗原4(very late antigen-4,VLA-4)在造血干細(xì)胞或白血病細(xì)胞中表達(dá)。VCAM-1與VLA-4結(jié)合后成為活化狀態(tài)的黏附分子。急性白血病患者骨髓中高表達(dá)的VCAM-1可通過參與白血病細(xì)胞間、白血病細(xì)胞與BMSCs間的黏附,減弱對白血病細(xì)胞的免疫殺傷,提高白血病細(xì)胞抗凋亡及增殖能力,其通過增強(qiáng)白血病細(xì)胞與血管內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)合的能力,從而使白血病細(xì)胞更易轉(zhuǎn)移,導(dǎo)致疾病復(fù)發(fā)[30]。李朝霞等[31]通過實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),ALL細(xì)胞浸潤與表面黏附分子VLA-4的CD49d亞基的表達(dá)水平明顯相關(guān),提示高表達(dá)VLA-4的白血病細(xì)胞透過血管內(nèi)皮細(xì)胞的能力大大增強(qiáng),其極強(qiáng)的侵襲能力易導(dǎo)致白血病細(xì)胞的髓外器官浸潤和轉(zhuǎn)移。此外,VCAM-1在腫瘤血管的生成過程起重要作用。有研究發(fā)現(xiàn),細(xì)胞的黏附可促進(jìn)血管生成,VCAM-1通過與VLA-4相互作用而直接促進(jìn)腫瘤微血管的生成,為腫瘤的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移提供條件[32]。Walter等[33]用 VLA-4 抗體處理前 B-ALL 細(xì)胞后,再植入非肥胖糖尿病/重癥聯(lián)合免疫缺陷小鼠發(fā)現(xiàn),歸巢至骨髓基質(zhì)的白血病細(xì)胞顯著減少。李朝霞等[31]用CD49d抗體及VCAM-1抗體分別處理白血病細(xì)胞及人靜脈內(nèi)皮細(xì)胞后發(fā)現(xiàn),兩者黏附抑制率分別為29%和34%,而兩種抗體共同作用的黏附抑制率達(dá)45%。無論是抗VLA-4抗體還是抗VCAM-1抗體,均可阻擋白血病細(xì)胞與骨髓基質(zhì)黏附,其不僅可增加白血病細(xì)胞的凋亡率,還可防止白血病細(xì)胞髓外浸潤和轉(zhuǎn)移。

    5 結(jié)語

    ALL的靶向治療是目前國內(nèi)外學(xué)者研究的熱點(diǎn),針對ALL細(xì)胞的靶向治療目前已取得了一定的成果,但ALL的發(fā)病機(jī)制非常復(fù)雜,目前尚未找到一種徹底而有效的根治方法。以上幾種方法從靶向干預(yù)白血病細(xì)胞與骨髓微環(huán)境方面探討了ALL治療的新方法,為白血病的治療尋求新突破。隨著研究的不斷深入,白血病異常骨髓微環(huán)境對白血病細(xì)胞的庇護(hù)作用越來越受到重視,靶向骨髓微環(huán)境的研究可能會(huì)為白血病的治療提供新途徑。

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