抗N-甲基-D-天冬氨酸受體腦炎的診治及預(yù)后進展

曲葉為(綜述)，李國忠(審校)

(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，哈爾濱 150001)

抗N-甲基-D-天冬氨酸受體腦炎的診治及預(yù)后進展

曲葉為△(綜述)，李國忠※(審校)

(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，哈爾濱 150001)

摘要：抗N-甲基-D-天冬氨酸受體腦炎是近年來新認識的一種特異性抗原(抗體)相關(guān)性自身免疫性腦炎。絕大多數(shù)呈一種綜合征樣表現(xiàn)，具有一系列復(fù)雜的神經(jīng)精神癥狀，早期多因精神癥狀而誤診，因此該病的診斷對臨床醫(yī)師是一項巨大挑戰(zhàn)，其診斷需要結(jié)合臨床特點及輔助檢查進行綜合分析。盡早的確診該病和多學(xué)科團隊的積極綜合治療，能更大程度促進神經(jīng)功能恢復(fù)并獲得長期良好的預(yù)后。

關(guān)鍵詞：腦炎；抗N-甲基-D-天冬氨酸受體；診斷；治療；預(yù)后

自身免疫性腦炎泛指一大類由于免疫系統(tǒng)針對中樞神經(jīng)系統(tǒng)抗原產(chǎn)生反應(yīng)而導(dǎo)致的疾病?？筃-甲基-D-天冬氨酸受體(N-methyl-D-aspartate-receptor,NMDAR)腦炎是近年來新認識的一種特異性抗原抗體相關(guān)性自身免疫性腦炎[1]，患者最初表現(xiàn)為一系列精神癥狀，后期隨病情進展出現(xiàn)運動障礙、抽搐、自主神經(jīng)功能紊亂、意識水平下降、緊張癥、中樞性通氣不足，甚至需要呼吸機支持[2]。2005年，Vitaliani等[3]首次在一組患有卵巢畸胎瘤的女性身上確診了抗NMDAR腦炎?，F(xiàn)將抗NMDAR腦炎的診治及預(yù)后予以綜述。

1診斷

目前針對抗NMDAR腦炎尚未提出明確的診斷標準。臨床上主要依據(jù)患者的臨床表現(xiàn)、血清及腦脊液抗NMDAR抗體的檢測、腦電圖及神經(jīng)影像學(xué)檢查進行診斷。

1.1臨床表現(xiàn)根據(jù)近年的病例報道發(fā)現(xiàn)，抗 NMDAR 腦炎的發(fā)病年齡可從1歲以內(nèi)至90歲，且男女均有發(fā)生[4]。國際多中心隨訪研究表明，典型抗 NMDAR 腦炎多呈綜合征樣表現(xiàn)。一項577例抗NMDAR患者的研究顯示，約90%患者于起病后1個月內(nèi)出現(xiàn)8種癥狀(行為/認知功能障礙、記憶缺陷、語言障礙、抽搐、運動障礙、意識障礙、自主神經(jīng)功能紊亂、通氣不足)中至少4項[5]。典型的抗NMDAR腦炎按病程發(fā)展順序分為以下5期[6]，但各期無明顯界限。①前驅(qū)期：早期癥狀不典型，82例患者中72例(86%)患者有類感冒樣前驅(qū)癥狀，如頭痛、發(fā)熱、惡心、嘔吐、乏力等[7]。②精神癥狀期：該階段的共同特點包括認知功能障礙(錯亂、遺忘)，精神癥狀(偏執(zhí)、幻覺、激動、攻擊、抑郁、焦慮、自殘行為)，抽搐(全面性或復(fù)雜部分性發(fā)作)[8]。③無反應(yīng)期：隨病情發(fā)展，患者意識水平下降、對刺激反應(yīng)減弱、部分出現(xiàn)喃喃自語或有模仿語言，亦可有無動癥狀與激惹狀態(tài)交替[2]。④不隨意運動期：主要表現(xiàn)為異常運動和自主神經(jīng)功能紊亂。以口面部運動障礙最常見，其他如手足徐動、肌張力不全、間歇性眼偏斜或協(xié)同障礙等；自主神經(jīng)功能紊亂可導(dǎo)致高血壓或低血壓、心動過緩、心動過速，多涎，尿失禁等[2]。持續(xù)性心動過速或過緩，或兩者交替間期出現(xiàn)心臟停頓的患者，需要安裝心臟臨時起搏器[9]。⑤逐漸恢復(fù)期：大多數(shù)患者逐漸康復(fù)，少數(shù)遺留后遺癥或死亡。

值得關(guān)注的是，約77%的病例最初由精神科醫(yī)師發(fā)現(xiàn)[7]，且多誤診為新發(fā)的精神分裂癥或是雙向情感障礙(躁郁癥)。因此精神科醫(yī)師對突發(fā)的伴有精神癥狀，且抗精神病藥物治療效果不敏感的患者應(yīng)高度重視其是否有腦炎的可疑病因。

此外，12歲以下兒童在早期臨床表現(xiàn)上與青少年和成人略有不同[5]。兒童最初以行為改變和抽搐最常見，同時也有多數(shù)兒童存在運動障礙。其中復(fù)雜部分性抽搐和運動障礙具有相似的臨床特征，因兩者治療措施不同，臨床醫(yī)師需注意區(qū)分。抽搐持續(xù)時間相對短，約數(shù)分鐘，運動障礙則持續(xù)更久；抽搐可在睡眠期發(fā)生，而運動障礙一般不會；部分案例中持續(xù)視頻腦電監(jiān)測對兩者鑒別有一定價值。青少年和成人早期多表現(xiàn)為突然的行為及精神異常。該病的晚期特點是反應(yīng)力及意識水平下降、睡眠障礙、通氣不足、自主神經(jīng)功能紊亂、緊張癥等。相比兒童，成人出現(xiàn)記憶缺失和中樞性通氣不足更頻繁[2]。

1.2輔助檢查

1.2.1血和腦脊液在腦脊液抗體檢測得到結(jié)果前，25%~60%的病例腦脊液的細胞計數(shù)、糖、蛋白、寡克隆帶存在變化，從而為診斷自身免疫性腦炎提供一定支持依據(jù)，有助于縮小診斷范圍[7,10]。該病的腦脊液早晚期表現(xiàn)大相徑庭，早期僅侵及皮質(zhì)的階段，腦脊液的淋巴細胞增多且無寡克隆帶；晚期則無淋巴細胞增多但寡克隆帶出現(xiàn)[11]。確定診斷仍以在血清或腦脊液中檢測到抗NMDAR抗體為標準,但Titulaer等[5]對577例抗NMDAR腦炎患者展開研究，顯示有15%的患者只在腦脊液中檢測到了抗體，并且合并腫瘤的患者抗體滴度相對更高。

1.2.2腦電圖577例的抗NMDAR腦炎患者中約90%的患者腦電圖表現(xiàn)異常，多數(shù)為非特異性廣泛慢波[5]。2012年，Pennsylvania大學(xué)醫(yī)學(xué)中心的Schmitt等[12]對23例抗NMDAR腦炎患者的臨床及腦電圖表現(xiàn)進行了研究，發(fā)現(xiàn)其中7例(30.4%)具有特征性的異常δ刷波形，是一種類似早產(chǎn)兒腦電圖的β-δ復(fù)合波，由1~3 Hz的節(jié)律活動和20~30 Hz的節(jié)律活動相重疊構(gòu)成。

1.2.3神經(jīng)影像學(xué)普通磁共振成像對發(fā)現(xiàn)抗NMDAR腦炎不敏感，僅有1/3的患者檢查異常[5]。應(yīng)用彌散張量成像序列可顯示普通磁共振成像未能顯示的廣泛腦白質(zhì)缺損，這種暫時性改變類似脫髓鞘樣變。功能性磁共振成像可提示患者海馬及其他結(jié)構(gòu)靜息態(tài)功能連通性的減低[13]。

1.2.4腦組織活檢國外醫(yī)院對有些患者進行了腦組織活檢，發(fā)現(xiàn)其顯示為正常組織或非特異性炎癥改變(腦實質(zhì)內(nèi)非特異性散在T細胞浸潤和血管周圍形成B細胞套)[7,14]。

2治療

抗NMDAR腦炎的治療主要包括腫瘤切除、免疫治療、精神癥狀治療、重癥監(jiān)護、支持治療、康復(fù)鍛煉和物理治療等多個方面[2,15]。盡管該病存在致死風(fēng)險，但在多學(xué)科團隊協(xié)作下，至少80%的患者經(jīng)腫瘤切除及免疫治療后有顯著的神經(jīng)功能改善[5]。

2.1腫瘤相關(guān)問題Damlau等[6]在對400例患者的調(diào)查研究中得出抗NMDAR腦炎患者多合并卵巢畸胎瘤，僅7例(2%)合并其他腫瘤，且伴發(fā)腫瘤的患者多為12～45歲的女性，而腫瘤在青春期前的兒童中少見。同樣，一項包含577例抗 NMDAR 腦炎患者的隊列研究也顯示了腫瘤與性別的可能相關(guān)性，其中 46%的女性患者合并腫瘤，而男性患者僅6%[5]。此外有報道腫瘤相關(guān)性抗 NMDAR 腦炎更多被發(fā)現(xiàn)于黃種人及黑種人中[5,8]。也有個別報道中提到患者合并神經(jīng)母細胞瘤和霍奇金淋巴瘤[16-17]。

臨床中患者一旦確診，需進行全身篩查是否有潛在腫瘤，如發(fā)現(xiàn)腫瘤應(yīng)盡早切除，否則免疫治療難以取得好的效果。一些未查到腫瘤的患者雖然由于現(xiàn)階段影像技術(shù)的限制，但在顯微鏡下可見到干細胞畸胎瘤[6]。因此女性或好發(fā)年齡區(qū)間的人群應(yīng)注意定期腫瘤篩查，曾有報道部分患者在最初發(fā)病的幾年后發(fā)現(xiàn)自身患有卵巢畸胎瘤[2]。目前雖然尚無明確指南推薦，但有研究建議年齡>12歲的女性應(yīng)連續(xù)4年每半年復(fù)查1次腹腔及盆腔磁共振成像[18]。

2.2免疫治療目前一線治療主要包括靜脈應(yīng)用甲潑尼龍或免疫球蛋白，血漿置換及以上方法的聯(lián)合應(yīng)用。Dalmau等[6]報道更傾向于連續(xù)5 d甲潑尼龍1 g/d和免疫球蛋白0.4 g/(kg·d)聯(lián)合應(yīng)用。由于血漿置換要求患者較好的配合度，對于不能合作或不自主運動的患者、兒童其應(yīng)用相對困難。他們同時又提出最積極的治療策略，即如患者10 d后癥狀無改善，則轉(zhuǎn)向二線治療。二線治療包括利妥昔單抗及環(huán)磷酰胺。其推薦首劑利妥昔單抗375 mg/m2聯(lián)合環(huán)磷酰胺750 mg/m2。之后利妥昔單抗持續(xù)應(yīng)用4周，而環(huán)磷酰胺則每月給藥，直到臨床癥狀好轉(zhuǎn)和血清、腦脊液抗體滴度下降。期間需要臨床經(jīng)驗豐富的風(fēng)濕免疫科、神經(jīng)免疫科和神經(jīng)腫瘤科醫(yī)師對藥物劑量進行調(diào)整，并監(jiān)控藥物帶來的不良反應(yīng)。未查到腫瘤的患者因其存在一定復(fù)發(fā)傾向，考慮應(yīng)用硫唑嘌呤或麥考酚酯繼續(xù)免疫抑制治療。此類患者推薦的治療時間為至少1年[2]。

2.3精神癥狀治療激越、不穩(wěn)定情緒、沖動、幻覺、失眠、自殘行為，這些精神癥狀都是團隊治療抗NMDAR腦炎過程中需要面對的共同問題。這類癥狀的頻繁發(fā)生大大降低了患者在口服、靜脈及肌內(nèi)注射藥物治療方面的依從性。對此有學(xué)者在抗精神癥狀治療方面做了深入研究，得出一些相關(guān)結(jié)論[2,4]。多巴胺受體拮抗劑不能明顯改善患者的攻擊性、激越、幻覺癥狀，反而會掩蓋患者復(fù)雜的病情或加重患者原有癥狀，如氟哌啶醇會加劇患者運動障礙方面的問題。曾有提到一些精神科醫(yī)師偏愛給予患者晚間小劑量低效能的非典型抗精神病藥物(喹硫平)幫助緩解失眠、激越癥狀[2]。此外H1受體阻斷劑(苯海拉明)可用于失眠的患者，苯二氮艸卓類或其他類型鎮(zhèn)靜催眠藥也用于控制患者的不穩(wěn)定情緒[4,19-21]，對于緊張癥加重的患者可給予苯二氮艸卓類藥物靜脈注射，如勞拉西泮2 mg,每6小時1次。部分兒童精神科醫(yī)師發(fā)現(xiàn)金剛烷胺在治療緊張癥方面有一定效果[2]。

當患者突然對增加劑量的苯二氮艸卓類藥物不敏感，或有出現(xiàn)極高熱、僵直等癥狀時，要高度警惕惡性緊張癥的出現(xiàn)。電驚厥治療是有效治療惡性緊張癥的金標準。曾有報道2~4周內(nèi)7或8次的雙向電驚厥治療能有效改善與腦炎相關(guān)的緊張癥[4,22-23]。且對于運動障礙及意識障礙逐漸加重伴一線治療失敗者，可考慮電驚厥治療作為附加治療[2]。

2.4對癥支持治療伴有中樞性通氣不足患者需要在重癥監(jiān)護室內(nèi)進行呼吸機輔助[24]；一對一的護理人員要嚴密監(jiān)視患者的行為狀態(tài)，防止患者做出突發(fā)激越的行為(拔掉輸液管路、企圖逃跑、咬舌等)；意識狀態(tài)不佳或有吞咽困難的患者需要留置胃管，并由營養(yǎng)科醫(yī)師給予合理的攝入熱量推薦[2]；在病程的逐漸恢復(fù)期應(yīng)進行針對性體能和技能訓(xùn)練，降低致殘率，減少后遺癥。

3預(yù)后

改良Rankin量表是一個非常簡單易行且被業(yè)界廣泛認同的評估量表[25]。醫(yī)師在疾病治療及恢復(fù)過程中可反復(fù)用其對患者狀況進行評估，0~2分者視為結(jié)果良好[2]?？筃MDAR腦炎的恢復(fù)是一個逐漸而緩慢的過程，需要數(shù)月的康復(fù)訓(xùn)練、語言訓(xùn)練、物理治療。252例中203例(81%)患者2年內(nèi)預(yù)后良好(改良Rankin量表：0~2分)[5]。但仍有一些患者存在認知(理解力、記憶力、注意力、表達能力)及運動功能(步態(tài)、自理能力、吞咽)的問題[5,26]。部分人可能需要更長時間才會有改善[5,27]。366例成年抗NMDAR腦炎患者(≥18歲)在2年內(nèi)復(fù)發(fā)45例(12%)，其中未合并腫瘤的患者更多[5]。復(fù)發(fā)癥狀一般不嚴重，好發(fā)于早期未給予免疫抑制治療的患者。該病2年內(nèi)病死率約7%[5]。

4結(jié)語

抗 NMDAR 腦炎作為第二常見的自身免疫性腦炎[2]，已越發(fā)受到醫(yī)師們的重視。但其臨床診治仍存在一定挑戰(zhàn)，診斷延誤會導(dǎo)致免疫治療延遲，從而引發(fā)更嚴重的綜合征，如低通氣、昏迷、癲癇持續(xù)狀態(tài)[10]。既往體健的年輕女性出現(xiàn)快速進展的精神癥狀、抽搐、認知和運動障礙且無發(fā)熱，應(yīng)引起注意，考慮其是否存在抗NMDAR腦炎的潛在病程，敦促臨床醫(yī)師盡快完善檢查，盡早確診，早期積極治療，這些對于患者的神經(jīng)功能恢復(fù)及獲得良好的預(yù)后十分關(guān)鍵。

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Diagnosis,Treatment and Prognosis of Anti-N-methyl-D-aspartate-receptor EncephalitisQUYe-wei,LIGuo-zhong. (DepartmentofNeurology,theFirstAffiliatedHospitalofHarbinMedicalUniversity,Harbin150001,China)

Abstract:Anti-N-methyl-D-aspartate-receptor encephalitis is a recently recognized specific antigen(or antibody) associated autoimmune encephalitis,most evolving towards a similar syndrome with a series of complex neuropsychiatric symptoms.As a consequence of psychiatric symptoms in initial stage,many are misdiagnosed.Therefore，it is indeed a great challenge for clinical physicians.The diagnosis is a comprehensive analysis combined clinical features with auxiliary examinations.In order to achieve significant neurological improvements and a favorable long-term prognosis with the help of a timely and active multidisciplinary team,it should be diagnosed definitively as soon as possible.

Key words:Encephalitis； Anti-N-methyl-D-aspartate-receptor； Diagnosis； Treatment； Prognosis

收稿日期：2014-11-03修回日期：2015-01-28編輯：相丹峰

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.17.030

中圖分類號：R742

文獻標識碼：A

文章編號：1006-2084(2015)17-3152-03