吲哚胺2，3雙加氧酶對(duì)免疫的調(diào)節(jié)作用

趙智成

（天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院 普外科，天津300052）

·綜述·

吲哚胺2，3雙加氧酶對(duì)免疫的調(diào)節(jié)作用

趙智成

（天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院 普外科，天津300052）

1　IDO的生物學(xué)特性

1963年，Shimizu等［1］分離出IDO，發(fā)現(xiàn)其在哺乳動(dòng)物體內(nèi)分布廣泛，在各種肝外組織中都有IDO的存在，尤以胎盤和肺中表達(dá)最多。IDO與肝內(nèi)的L-色氨酸2，3-雙加氧酶（TDO）催化的反應(yīng)相同。IDO以超氧陰離子（O2-）作為輔助因子，酶解吡咯環(huán)，生成N-甲酰犬尿氨酸和犬尿氨酸。其底物主要包括D-色氨酸、5-羥色氨、5-羥-L-色氨酸和L-色氨酸，動(dòng)力學(xué)研究表明其最適底物是L-色氨酸。TDO僅表達(dá)在哺乳動(dòng)物肝臟，底物僅限于色氨酸［2］。人類IDO分子量約42kD，pI=6.9，由403個(gè)氨基酸殘基組成［3］。IDO基因啟動(dòng)子長(zhǎng)1245bp，含有2個(gè)干擾素刺激反應(yīng)元件（ISRE），這2個(gè)ISRE陽(yáng)序列間隔1kb它們?cè)贗FN-γ誘導(dǎo)IDO基因轉(zhuǎn)錄中必不可少。

2　IDO與自身免疫性疾病

色氨酸被認(rèn)為是唯一與自身免疫系統(tǒng)紊亂有關(guān)的氨基酸，與一些自身免疫性疾病的發(fā)病相關(guān)聯(lián)。如接受5-羥色胺的神經(jīng)紊亂患者會(huì)出現(xiàn)硬皮病樣癥狀；而在小鼠中，應(yīng)用IDO可以誘導(dǎo)其發(fā)生類似于人類多發(fā)性硬化的實(shí)驗(yàn)性自身免疫性腦脊髓炎［4］。此外，在系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者中同樣存在色氨酸代謝的顯著增加［5］。

3　IDOIDO與生殖生理

在人類子宮內(nèi)膜腺體和表面上皮細(xì)胞、螺旋動(dòng)脈和毛細(xì)血管內(nèi)皮、宮頸腺上皮和輸卵管上皮均存在IDO［6］。妊娠是一個(gè)復(fù)雜的生理過(guò)程，作為半同種移植物的胎兒能在母體內(nèi)發(fā)育，直至分娩而不被母體排斥，實(shí)際上反映了母體對(duì)胎兒的免疫耐受。Munn等［7］的研究證實(shí)，IDO在胎盤中的表達(dá)對(duì)于保護(hù)胎兒免遭母體排斥的妊娠過(guò)程至關(guān)重要。已有實(shí)驗(yàn)證實(shí)，人類胚胎一旦著床并且與母體血供建立聯(lián)系后，位于胎盤的胎兒來(lái)源的細(xì)胞即可產(chǎn)生IDO［8］。雖然在小鼠孕6.5～7.5d的早期胚胎中未發(fā)現(xiàn)有IDO mRNA及其蛋白表達(dá)，但此后2～3d即出現(xiàn)IDO表達(dá)，并且在持續(xù)表達(dá)3d后迅速下降，這與小鼠胎盤形成過(guò)程相一致［9］。IFN-γ在誘導(dǎo)IDO表達(dá)，參與防御胎盤細(xì)菌感染并同時(shí)維護(hù)母-胎界面免疫“屏障”，在防止母體T細(xì)胞對(duì)胎兒的免疫排斥中發(fā)揮重要功能［10］。

4　IDO與抗腫瘤免疫

自Taylor等提出IFN-γ對(duì)腫瘤生長(zhǎng)的抑制是由其誘導(dǎo)色氨酸代謝所致的觀點(diǎn)后，對(duì)腫瘤相關(guān)的IDO表達(dá)的研究開(kāi)始倍受關(guān)注。Mollor等［11］發(fā)現(xiàn)，經(jīng)轉(zhuǎn)染后表達(dá)IDO的小鼠腫瘤細(xì)胞能使與其共培養(yǎng)的T細(xì)胞表達(dá)活化標(biāo)志如CD69，但卻抑制T細(xì)胞增殖。而近期在小鼠中的研究結(jié)果表明，在腫瘤浸潤(rùn)部位的APC如：巨噬細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞等，均可以通過(guò)分泌IDO從而誘導(dǎo)T細(xì)胞對(duì)腫瘤抗原的免疫耐受，進(jìn)而間接抑制由T細(xì)胞介導(dǎo)的抗腫瘤免疫效應(yīng)［12］。因此，對(duì)IDO活性的抑制將可能發(fā)展成為抗腫瘤免疫治療的重要策略之一。

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［12］Munn DH，Shafizadeh E，Attwood JT，et al.Inhibition of T cell proliferation by macrophage tryptophan catabolism.J Exp Med，1999，189：1363.

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1002-2376（2015）12-0039-01

2015-09-10