卵巢上皮性癌的治療現(xiàn)狀及存在的熱點問題

柴婷婷(綜述)，黃　浩(審校)

(1.廣東醫(yī)學(xué)院研究生學(xué)院，廣東 湛江 524023； 2.南方醫(yī)科大學(xué)附屬南海醫(yī)院婦產(chǎn)科，廣東 佛山 528000)

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卵巢上皮性癌的治療現(xiàn)狀及存在的熱點問題

柴婷婷1，2△(綜述)，黃浩2※(審校)

(1.廣東醫(yī)學(xué)院研究生學(xué)院，廣東 湛江 524023； 2.南方醫(yī)科大學(xué)附屬南海醫(yī)院婦產(chǎn)科，廣東 佛山 528000)

摘要：目前卵巢癌缺乏早期篩查手段，治療方面也缺乏有效的治療手段，預(yù)后差。卵巢上皮性癌的初次治療原則是手術(shù)為主，早期應(yīng)行全面分期手術(shù)，晚期行腫瘤細胞減滅術(shù)或中間型腫瘤細胞減滅術(shù)，輔以化療、放療等綜合治療，但臨床上卵巢癌的治療過程中仍存在一些問題(如理想的腫瘤細胞減滅術(shù)如何定義、中間型腫瘤細胞減滅術(shù)對患者生存率的影響如何等)。該文就卵巢上皮性癌的治療現(xiàn)狀及存在的熱點問題予以綜述。

關(guān)鍵詞：卵巢癌；腫瘤細胞減滅術(shù)；新輔助化療；中間型腫瘤細胞減滅術(shù)；腹腔鏡

卵巢腫瘤臨床病理類型繁多，不同類型卵巢腫瘤的組織學(xué)結(jié)構(gòu)和生物學(xué)行為均存在很大差異，相應(yīng)的治療方法也不盡相同，預(yù)后更是參差不齊。其中卵巢上皮性腫瘤為最常見的卵巢腫瘤，占原發(fā)性卵巢腫瘤的50%～70%，占卵巢惡性腫瘤的85%～90%[1]。卵巢的解剖位置決定了其早期病變隱匿，而晚期病例也缺乏有效的治療手段，致使卵巢癌患者的5年生存率不足30%[2]。目前，卵巢上皮性癌的初次治療原則是手術(shù)為主，早期應(yīng)行全面分期手術(shù)，晚期行腫瘤細胞減滅術(shù)或中間型腫瘤細胞減滅術(shù)，輔以化療、放療等綜合治療?，F(xiàn)就卵巢上皮性癌的治療現(xiàn)狀及存在的熱點問題進行綜述。

1卵巢癌全面分期手術(shù)

在臨床上世界各國都采用國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟的卵巢癌手術(shù)-病理分期系統(tǒng)。早期卵巢癌的標(biāo)準(zhǔn)手術(shù)方式為剖腹全面分期手術(shù)。只有嚴(yán)格施行全面的分期手術(shù)和細致的病理檢查，才能明確診斷及期別，對患者的疾病進展程度獲得準(zhǔn)確的評估，判斷預(yù)后[3]。文獻報道，Ⅰ期卵巢癌病變局限于包膜內(nèi)，5年生存率達90%；若囊外有贅生物、腹腔沖洗液找到癌細胞，則5年生存率降至68%；Ⅲ期卵巢癌，5年生存率為30%～40%，Ⅳ期僅為10%[4]。另外，卵巢癌正確的手術(shù)分期決定了下一步的治療方案，不同的期別，其治療的方案也不同；全面分期手術(shù)的意義不僅是診斷性的，也是治療性的。因此，規(guī)范的全面分期手術(shù)不僅是明確診斷和決定后續(xù)治療的必要條件，也是提高早期卵巢癌預(yù)后的重要手段。

2卵巢癌減瘤術(shù)及中間型腫瘤細胞減滅術(shù)

2.1腫瘤細胞減滅術(shù)腫瘤細胞減滅術(shù)即對卵巢癌Ⅲ、Ⅳ期患者盡可能切除所有原發(fā)灶及轉(zhuǎn)移灶，使殘余腫瘤病灶達到最小，必要時可切除部分腸管、膀胱、脾臟等臟器。Von Georgi等[5]考慮到殘余腫瘤灶是立體的，因此應(yīng)用體積來評估其大小，其結(jié)論是殘余腫瘤灶體積<100 cm3時有較好的預(yù)后。Tentes等[6]的一項回顧性研究結(jié)果顯示，殘余病灶直徑<0.25 cm與直徑>0.25 cm的兩組10年存活率、平均存活時間的差異均有統(tǒng)計學(xué)意義。Chi等[7]的一項回顧性分析，應(yīng)用殘余腫瘤灶直徑來評估殘余腫瘤灶大小，認為殘余腫瘤灶≤1 cm的患者比>1 cm的患者有較高的5年生存率；他們還對比了殘余腫瘤灶直徑為1～2 cm與>2 cm的兩組患者，得出兩組患者5年生存率的差異無統(tǒng)計學(xué)意義，因此認為，理想的腫瘤細胞減滅術(shù)殘余腫瘤灶直徑應(yīng)≤1 cm。綜上所述，對于理想減瘤術(shù)仍沒有一個準(zhǔn)確的定義，并且影響預(yù)后的是初次手術(shù)時殘存腫瘤的整個體積，還是殘存腫瘤的最大直徑，仍不得而知。是否存在一個不影響預(yù)后的殘余腫瘤最小徑線的臨界值，殘余病灶數(shù)目與預(yù)后是否相關(guān)，多個病灶是否比單一病灶更易復(fù)發(fā)等問題還需進一步研究。雖然現(xiàn)在對滿意的腫瘤細胞減滅術(shù)定義為最大殘余灶直徑<1 cm，已被大部分人所認可，但這個分界值以后是否還會修正仍需進一步研究與探討。

2.2中間型腫瘤細胞減滅術(shù)中間型腫瘤細胞減滅術(shù)即對于經(jīng)評估無法達到滿意手術(shù)的Ⅲ、Ⅳ期患者，在獲得明確的組織學(xué)診斷后可先行2～3個療程的新輔助化療后再進行手術(shù)。目前多數(shù)報道認為，給予患者平均3個療程的新輔助化療可以取得較好的效果，但3個療程的化療次數(shù)是否合理未得到足夠的證據(jù)支持。由歐洲癌癥治療研究組織和加拿大國立癌癥研究院臨床試驗組發(fā)起的關(guān)于卵巢癌最近的一項研究結(jié)論是，在廣泛的ⅢC/Ⅳ卵巢癌患者中，新輔助化療加中間型腫瘤細胞減滅術(shù)與直接初次腫瘤細胞減滅術(shù)的中位總生存時間是相同的(29 個月比30個月)，但是接受新輔助化療的中間型腫瘤細胞減滅術(shù)者，并發(fā)癥更少[8]。但值得思考的是，所報告的總的中位生存時間比美國報告的采用傳統(tǒng)序貫治療模式的患者少了20個月[9]，這種差異有可能是歐洲癌癥治療研究組織和加拿大國立癌癥研究院臨床試驗組選擇了風(fēng)險更高的患者，此外也有可能初始或者中間型腫瘤細胞減滅術(shù)手術(shù)是不滿意的。對于新輔助化療后行腫瘤細胞減滅術(shù)在卵巢癌中的應(yīng)用仍有較大爭議，但是可以得到部分認可的是，新輔助化療后中間型腫瘤細胞減滅術(shù)是廣泛ⅢC/Ⅳ期病變的一種選擇。另外，新輔助化療后手術(shù)有延長整個治療時間及增加患者經(jīng)濟負擔(dān)等弊端，若真如研究所示，新輔助化療后手術(shù)只是降低并發(fā)癥發(fā)生，不影響患者生存時間，在患者角度講其弊端顯得尤為突出。

3化療

卵巢上皮性癌對化療較敏感，即使已有廣泛轉(zhuǎn)移也能取得一定療效。除經(jīng)過全面分期手術(shù)的ⅠA期和ⅠB期且組織學(xué)分級為G1的患者不需要化療外，其他均需要化療。常用化療藥物有順鉑、卡鉑、紫杉醇、環(huán)磷酰胺、依托泊苷等。多采用以鉑類為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療，其中鉑類聯(lián)合紫杉醇為金標(biāo)準(zhǔn)一線化療方案。對于卵巢上皮性癌化療的療程數(shù)，目前大多數(shù)學(xué)者認為6～8次即可，隨著新輔助化療在卵巢癌患者中的應(yīng)用，新輔助化療療程數(shù)是否應(yīng)該計入化療療程數(shù)內(nèi)，換言之，新輔助化療的患者術(shù)后輔助化療療程數(shù)是否可以相應(yīng)縮短，仍不得而知[10]。目前最常用的兩種化療方案是腹腔化療方案和靜脈化療方案。腹腔化療可以與腫瘤病灶直接接觸，明顯提高局部藥物濃度，達到殺死腫瘤細胞的目的；另外，腹腔用藥有不先經(jīng)肝臟代謝、增加并延長藥物直接接觸腫瘤、干擾腹腔內(nèi)環(huán)境等優(yōu)點，術(shù)后可予腹腔化療，即使存在腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，腹腔化療亦可通過微淋巴管的藥物吸收起到抗腫瘤作用[11]。由Armstrong等[9]發(fā)表的腹腔化療方案表明，理想的腫瘤細胞減滅術(shù)可使Ⅲ期的患者，得到最長的中位生存時間(65.6個月)。值得一提的是，腹腔化療方案不僅只是腹腔化療藥物放置，也有化療藥物靜脈給藥，所以，是可以治療全身疾病的一種化療方案。但是，目前何種化療方案最佳尚無定論。另外，對于綜合化療對肝、腎等重要臟器產(chǎn)生的不良反應(yīng)，多數(shù)學(xué)者認為應(yīng)考慮化療個體化。近10年來，卵巢癌“二元論”學(xué)說的提出，使學(xué)者們對卵巢癌的組織起源得以重新認識，卵巢癌不再是單一疾病，而是有著明顯異質(zhì)性，有著不同分子分型與臨床病理特征的疾病群[12]。卵巢癌組織起源的異質(zhì)性，有可能解釋了臨床工作上遇到的治療問題，比如：卵巢癌化療敏感性存在很大的異質(zhì)性，低級別漿液性癌對鉑類藥物及紫杉醇的耐藥性顯著高于高級別漿液性癌，而低級別漿液性癌對高級別漿液性癌耐藥率高的依托泊苷和多柔比星敏感等[13]。換言之，卵巢癌“二元論”學(xué)說的提出，使針對不同類型的個體化卵巢癌化療方案進一步完善。

4腹腔鏡技術(shù)在卵巢癌診治中的應(yīng)用

腹腔鏡手術(shù)視野清晰，可全面探視盆腔、腹腔內(nèi)臟器，直接近距離放大觀察病灶，對在開腹手術(shù)中難以觀察的區(qū)域(如直腸子宮陷凹、橫膈、肝臟等)也能夠一目了然。加之，腹腔鏡下電外科手術(shù)器械的應(yīng)用，使大血管、神經(jīng)、輸尿管等重要組織周圍的操作更加安全，使盆、腹腔內(nèi)淋巴結(jié)的切除不僅不再是微創(chuàng)治療的障礙，反而因腹腔鏡的放大作用使術(shù)者對解剖結(jié)構(gòu)的辨認更加清晰，可清掃開腹手術(shù)觸及較困難的盆腔淋巴結(jié)(例如閉孔神經(jīng)下方的淋巴結(jié)，手術(shù)的微創(chuàng)效果不容質(zhì)疑)，成為清掃淋巴結(jié)的最佳入路。再者，腹腔鏡手術(shù)有腹壁切口小、恢復(fù)快、住院時間短等優(yōu)點。憑借較傳統(tǒng)開腹手術(shù)的眾多優(yōu)點，越來越多的婦科腫瘤專家將之應(yīng)用于卵巢癌，力爭通過最小的創(chuàng)傷獲得最大的益處。Vergote等[14]第一次報道了應(yīng)用腹腔鏡幫助決定在晚期卵巢癌中是否行初次腫瘤細胞減滅術(shù)；此后，F(xiàn)agotti等[15]進一步研究認為，在預(yù)測能否進行滿意的腫瘤細胞減滅術(shù)方面，腹腔鏡與開腹手術(shù)同樣可靠。目前，卵巢癌診療中腹腔鏡最常應(yīng)用于兩類人群，即部分Ⅰ期患者和無法直接接受手術(shù)需要進行新輔助化學(xué)治療的Ⅲ～Ⅳ期患者[16]。近年來，已有不少學(xué)者認為，對卵巢癌腹腔鏡下行腫瘤細胞減滅術(shù)是滿意和可行的，其有著最小的術(shù)后并發(fā)癥和較好的生存率[17-18]。但是，腹腔鏡技術(shù)在卵巢癌診療中的地位和意義仍備受爭議。腹腔鏡術(shù)中導(dǎo)致腫瘤破裂升高分期及腹腔鏡手術(shù)術(shù)后入路切口腫瘤種植或轉(zhuǎn)移問題備受廣大學(xué)者的關(guān)注，是腹腔鏡手術(shù)在卵巢癌診療中最大阻力。相關(guān)研究報道，使用腹腔鏡治療附件腫瘤時，腫物破裂的發(fā)生率為6%～27%；但目前的證據(jù)僅表明包膜破裂和腹腔沖洗液陽性是提示無瘤生存期縮短的獨立預(yù)測因素，尚無足夠的證據(jù)來支持把兩者分開[19]。而Ⅲ～Ⅳ期患者本身即有盆腔或腹腔的轉(zhuǎn)移，即使有術(shù)中腫瘤破裂是否可通過腹腔化療彌補這一不足還有待進一步研究；再者新輔助化療后的晚期病例，對腫瘤細胞已不同程度的殺滅，是否再通過腹腔化療可以使術(shù)中腫瘤破裂更顯得微不足道，也值得進一步去探討。也有報道指出，腹腔鏡手術(shù)術(shù)后腹壁切口腫瘤轉(zhuǎn)移意味著疾病復(fù)發(fā)、預(yù)后不良，而對于晚期卵巢癌患者，因其本身復(fù)發(fā)率較高，預(yù)后欠佳，生存期短，切口腫瘤轉(zhuǎn)移的出現(xiàn)與否并不能明顯改變患者原本預(yù)后不良的結(jié)果[20]。綜上所述，使用綜合手段(如新輔助化療、腹腔化療等)，彌補腹腔鏡手術(shù)弊端(如術(shù)中腫瘤包膜破裂、術(shù)后腹壁切口腫瘤轉(zhuǎn)移等)，可使晚期卵巢癌患者通過微創(chuàng)手術(shù)治療，縮短患者術(shù)后恢復(fù)時間，并且獲得與晚期卵巢癌開腹手術(shù)患者同樣的生存時間。但腹腔鏡手術(shù)臨床應(yīng)用時間短，目前尚缺乏可與開腹手術(shù)比較的大宗前瞻性研究，因而有待積累更多的臨床資料去證實。

5小結(jié)

卵巢癌臨床治療中仍存在一些問題尚未解決，隨著腹腔鏡手術(shù)、新輔助化療、腹腔化療在卵巢癌患者治療中的不斷進步與發(fā)展，卵巢癌患者的生存率雖然沒有明顯改善，但是患者的生存質(zhì)量得以提高。卵巢癌發(fā)生、發(fā)展等的分子生物學(xué)研究新進展，不斷推動卵巢癌臨床治療方案的改進，從而逐步實現(xiàn)卵巢癌個體化治療，有望提高卵巢癌患者的生存率。另外，對于卵巢癌早期篩查指標(biāo)的探索，隨著臨床檢驗學(xué)、影像學(xué)等學(xué)科的進步，希望做到卵巢癌早發(fā)現(xiàn)、早治療。

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Current Treatment Status of Ovarian Epithelial Carcinoma and Related HotspotsCHAITing-ting1,2,HUANGHao2. (1.GraduateSchoolofGuangdongMedicalCollege,Zhanjian524023,China; 2.DepartmentofGynecologyandObstetrics,NanhaiHospitalAffiliatedtoSouthernMedicalUniversity,Foshan528000,China)

Abstract：Early screening and effective treatment of ovarian cancer has been lacking in clinical practice,and the prognosis of the disease is also poor.The first treatment principle of epithelial oarian cancer is surgery,patients of early stage should receive comprehensive staging laparotomy,while patients of advanced stage should receive cytoreductive surgery or intermediate cytoreductive surgery,supplemented by the comprehensive treatment such as chemotherapy and radiotherapy.Clinically,there have been some problems in the treatment for ovarian cancer,such as how to define the ideal cytoreductive surgery,what impact of intermediate cytoreductive surgery on the survival of patients is,etc.Here is to make a review of the current treatment status of ovarian epithelial carcinoma and existing hotspots.

Key words：Ovarian cancer; Cytoreductive surgery; Neoadjuvant chemotherapy; Intermediate cytoreductive surgery; Laparoscopy

收稿日期：2014-08-14修回日期：2014-10-28編輯：鄭雪

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.11.026

中圖分類號：R711.75

文獻標(biāo)識碼：A

文章編號：1006-2084(2015)11-1992-03