子宮內(nèi)膜增生患者胰島素抵抗指數(shù)和脂聯(lián)素水平的變化與相關(guān)性＊

李翡 鄭偉 李小寧 朱虹麗

（1.陜西中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院婦科教研室，陜西 西安 710000；2.西安市職工大學(xué)，陜西 西安 710000；3.陜西中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院婦科，陜西 咸陽 712000）

子宮內(nèi)膜增生癥（endometrial hyperplasia，EH）的發(fā)生是由于體內(nèi)外源性或內(nèi)源性雌激素持續(xù)增多，造成子宮內(nèi)膜腺體和間質(zhì)的增殖性生長(zhǎng)，此時(shí)又缺乏孕激素的拮抗，子宮內(nèi)膜不能發(fā)生分泌期轉(zhuǎn)化而致子宮內(nèi)膜增生［1］。國(guó)際婦科病理學(xué)會(huì)（ISGP，1998）［2］，將EH 分為單純型增生、復(fù)雜型增生及不典型增生，三者呈漸進(jìn)性的因果關(guān)系，直至癌變。隨著EH 的發(fā)展，單純型增生、復(fù)雜型增生及不典型增生導(dǎo)致子宮內(nèi)膜癌的幾率為1%～30%，甚至高達(dá)52%的不典型增生進(jìn)展為子宮內(nèi)膜癌（endometrial carcinoma，EC）［1，2］。胰島素抵抗（IR）在EC 患者中較為普遍，陽性率達(dá)60.02%［3］。近年的研究表明，IR 在EC 的發(fā)生、發(fā)展中起到極為重要的作用［4］。脂聯(lián)素（adiponectin，APN）是一種新發(fā)現(xiàn)的脂肪分泌的內(nèi)源性生物活性多肽或蛋白質(zhì)，正常人血漿脂聯(lián)素濃度為3～30 mg／L［5］，流行病學(xué)調(diào)查顯示，肥胖、高血壓、糖尿病是誘發(fā)子宮內(nèi)膜癌的高危因素，被稱為子宮內(nèi)膜癌的“三聯(lián)癥”，APN 與子宮內(nèi)膜癌三聯(lián)征密切相關(guān)［6］。本文通過研究IR 和APN 在EH 中的變化，以期尋求一些有效的、能夠及早發(fā)現(xiàn)癌前病變、阻斷子宮內(nèi)膜癌發(fā)生的指標(biāo)和方法，最終降低子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生率，減少死亡，提高患者生活質(zhì)量。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2014年1月～2015年4月我院收治的經(jīng)子宮內(nèi)膜病檢診斷為EH 者并排除有惡性腫瘤病史的120例患者為觀察組（A 組），依據(jù)ISGP臨床分類標(biāo)準(zhǔn)，其中又分單純型增生（A1組）47例、復(fù)雜型增生（A2組）41例及不典型增生（A3組）32例3個(gè)亞組，A 組120例患者年齡28～71歲，平均（49.5±4.6）歲，孕次0～6次，產(chǎn)次0～4次。另選擇同期門診體檢的健康婦女120例為對(duì)照組（B 組），年齡27～69歲，平均（51.3±4.1）歲，孕次0～6次，產(chǎn)次0～4次。兩組的年齡、孕產(chǎn)次比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 研究方法 兩組人員均于晚餐禁食8～12小時(shí)后采集靜脈血5ml，1200r／min 離心10min，吸取上層血清于－80℃凍存?zhèn)溆?。采用ELISA 法測(cè)定血清脂聯(lián)素光密度值（OD 值），根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)曲線計(jì)算血清脂聯(lián)素水平。血糖的測(cè)定采用葡萄糖氧化酶法，應(yīng)用日立7060C全自動(dòng)生化分析儀測(cè)定血脂和血糖等指標(biāo)。胰島素測(cè)定采用化學(xué)發(fā)光法（Beckman CoulterDxI800全自動(dòng)免疫分析儀）測(cè)定血清胰島素水平，計(jì)算胰島素抵抗指數(shù)，計(jì)算公式為：胰島素敏感指數(shù)（insulin sensitive index，ISI）ISI＝l／（空腹血糖×空腹胰島素），定量胰島素敏感性校對(duì)指數(shù)QU ICKI＝1／｛log空腹胰島素（mU／L）＋log［空腹血漿葡萄糖（mmol／L）×18］｝，QUICKI＜0.357定義為胰島素抵抗（insulin resistance，IR），≥0.357為無島素抵抗（non－insulin resistance，N－IR）。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 13.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)數(shù)資料計(jì)算陽性率，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料結(jié)果以表示，相關(guān)性分析采用Spearman秩相關(guān)分析，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組間IR 指數(shù)、脂聯(lián)素水平比較 觀察組的IR指數(shù)、脂聯(lián)素水平高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者IR、脂聯(lián)素水平比較（）Table 1 Comparison of IR and adiponectin level between the two Groups

表1 兩組患者IR、脂聯(lián)素水平比較（）Table 1 Comparison of IR and adiponectin level between the two Groups

2.2 不同類型EH 的IR 指數(shù)、脂聯(lián)素水平比較 觀察組不同類型EH 的IR、脂聯(lián)素水平之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表2 觀察組中3個(gè)亞組的IR、脂聯(lián)素水平比較（）Table 2 IR and adiponectin level of different endometrial hyperplasia groups

表2 觀察組中3個(gè)亞組的IR、脂聯(lián)素水平比較（）Table 2 IR and adiponectin level of different endometrial hyperplasia groups

2.3 EH 患者IR、脂聯(lián)素表達(dá)的相關(guān)性 經(jīng)Spearman相關(guān)性分析顯示，EH 患者IR、脂聯(lián)素表達(dá)水平呈負(fù)相關(guān)（r＝－0.369，P＜0.05）。

3 討論

近年來隨著人民生活水平的迅速提高、飲食結(jié)構(gòu)和生活方式的改變、人口老齡化、激素替代治療的廣泛應(yīng)用等因素，世界范圍內(nèi)EC 發(fā)病率逐年上升。有文獻(xiàn)報(bào)道，目前EC 發(fā)病率有超過宮頸癌越居?jì)D科四大惡性腫瘤之首之勢(shì)，且發(fā)病年齡年輕化［7］，嚴(yán)重危害婦女健康及生活質(zhì)量。目前公認(rèn)EH 是EC的癌前病變［8］，超生理劑量的胰島素促進(jìn)內(nèi)源性雌激素的產(chǎn)生，使子宮內(nèi)膜長(zhǎng)期暴露于無對(duì)抗的雌激素作用下而導(dǎo)致EH 向EC的發(fā)展［9］。國(guó)外研究報(bào)道［10］，無細(xì)胞不典型增生發(fā)展成癌的平均間隔時(shí)間為9.5年，有細(xì)胞不典型增生發(fā)展成癌的間隔時(shí)間為4.1年，這為預(yù)防EH 發(fā)展為EC 提供了充足的時(shí)間窗。早在20 世紀(jì)90年代就有學(xué)者注意到惡性腫瘤的產(chǎn)生與胰島素抵抗產(chǎn)生的危險(xiǎn)因素很相似的現(xiàn)象，據(jù)統(tǒng)計(jì)，35%的子宮內(nèi)膜癌患者有胰島素抵抗現(xiàn)象［11］。有研究顯示，子宮內(nèi)膜局部合成SHGB的能力受胰島素抵抗的影響，并促進(jìn)子宮內(nèi)膜由增生向癌的轉(zhuǎn)變。本研究結(jié)果顯示，子宮內(nèi)膜增生患者的胰島素抵抗素表達(dá)水平明顯高于正常組（P＜0.05），且與子宮內(nèi)膜增生的分化程度有關(guān)（P＜0.05）。這說明胰島素抵抗在子宮內(nèi)膜增生的病理發(fā)展中起一定作用。

Takemura等［12］首次用原位雜交方法證明正常子宮內(nèi)膜組織在月經(jīng)周期中均有脂聯(lián)素及其受體的表達(dá)，脂聯(lián)素在增生早期的表達(dá)高于其他月經(jīng)時(shí)期。張麗志等［5］用ELISA 法檢測(cè)64例子宮內(nèi)膜癌患者血漿脂聯(lián)素水平，發(fā)現(xiàn)脂聯(lián)素水平與腫瘤的分化、分級(jí)均有關(guān)。脂聯(lián)素在健康婦女、子宮內(nèi)膜增生過長(zhǎng)患者、子宮內(nèi)膜癌患者血清中表達(dá)逐漸降低，且與子宮內(nèi)膜癌的分化程度、臨床分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)，Kaplan－Meier生存分析顯示，血清脂聯(lián)素表達(dá)越低患者生存率越低，提示血清脂聯(lián)素可能是子宮內(nèi)膜惡性轉(zhuǎn)變以及子宮內(nèi)膜癌發(fā)生、轉(zhuǎn)移的重要生物學(xué)標(biāo)志，是子宮內(nèi)膜癌發(fā)病的危險(xiǎn)因素［13］。有研究表明，脂聯(lián)素可作為抑瘤基因參與多種腫瘤的發(fā)生發(fā)展［14］，可通過抑制細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路Akt和ERK1／2的磷酸化，從而起到抑制細(xì)胞增殖，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的凋亡［15］。本研究結(jié)果顯示，子宮內(nèi)膜增生患者的脂聯(lián)素表達(dá)水平明顯低于對(duì)照組（P＜0.05），還發(fā)現(xiàn)脂聯(lián)素表達(dá)與子宮內(nèi)膜增生的分化程度有關(guān)（P＜0.05），這表明低的脂聯(lián)素水平與子宮內(nèi)膜增生的發(fā)生、發(fā)展有關(guān)。

本文對(duì)子宮內(nèi)膜增生患者IR、脂聯(lián)素表達(dá)的相關(guān)性分析顯示二者呈負(fù)相關(guān)，說明脂聯(lián)素對(duì)IR 具有明顯的拮抗作用。胰島素抵抗患者脂聯(lián)素水平明顯降低，作為胰島素抵抗癥候群中的肥胖、糖尿病、高血壓等疾患與低脂聯(lián)素水平密切相關(guān)［16，17］。脂聯(lián)素具有增加胰島素敏感性、促進(jìn)脂肪酸氧化、抑制炎癥反應(yīng)的作用，超重和肥胖婦女血清脂聯(lián)素水平明顯低于體重正常者，且血清脂聯(lián)素水平與體質(zhì)指數(shù)、胰島素抵抗指數(shù)呈顯著負(fù)相關(guān)［18］。脂聯(lián)素被稱為胰島素抵抗癥候群的替代因子，可抑制胰島素信號(hào)鏈的直接作用因子腫瘤壞死因子α（TNF－α）在巨噬細(xì)胞中的合成及其在內(nèi)皮細(xì)胞中的作用，改善胰島素抵抗［19］，并通過誘導(dǎo)細(xì)胞G1／G0期阻滯來抑制子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。因此當(dāng)機(jī)體胰島素抵抗時(shí)，脂聯(lián)素水平下降，不僅不能充分發(fā)揮其改善胰島素抵抗的作用，反而會(huì)促進(jìn)子宮內(nèi)膜增生癌變。

4 結(jié)論

胰島素抵抗和低脂聯(lián)素水平與子宮內(nèi)膜增生的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，胰島素抵抗可能參與子宮內(nèi)膜增生的發(fā)生，在子宮內(nèi)膜增生的發(fā)生、發(fā)展中起促進(jìn)作用，而血清脂聯(lián)素則起抑制作用。因此，EH 患者應(yīng)動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)胰島素抵抗和脂聯(lián)素變化，積極控制熱量攝入、降低體重和低糖負(fù)荷飲食度，調(diào)整各種代謝紊亂及激素平衡，糾正IR，增加循環(huán)脂聯(lián)素濃度，恢復(fù)其子宮內(nèi)膜的穩(wěn)態(tài)，這將是預(yù)防EC發(fā)生的重要措施。

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