肺泡上皮細(xì)胞凋亡與特發(fā)性肺纖維化的研究進(jìn)展

劉　建，劉燕梅(綜述)，王玉光※(審校)

(1.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京中醫(yī)醫(yī)院呼吸科，北京 100010； 2.北京中醫(yī)藥大學(xué)，北京 100700)

肺泡上皮細(xì)胞凋亡與特發(fā)性肺纖維化的研究進(jìn)展

劉建1，劉燕梅2(綜述)，王玉光1※(審校)

(1.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京中醫(yī)醫(yī)院呼吸科，北京 100010； 2.北京中醫(yī)藥大學(xué)，北京 100700)

特發(fā)性肺纖維化(idiopathic pulmonary fibrosis，IPF)是一種表現(xiàn)為慢性進(jìn)行性呼吸困難，干咳，杵狀指及體質(zhì)量減輕的肺部疾病，多隱匿起病，患者平均生存時(shí)間為確診后的3～5年。IPF多見(jiàn)于50～70歲，發(fā)病率為4.6/10萬(wàn)～7.4/10萬(wàn)，患病率約為14/10萬(wàn)[1]。傳統(tǒng)觀念認(rèn)為纖維化形成源于肺實(shí)質(zhì)慢性炎癥反應(yīng)引起的早期肺泡損傷，但糖皮質(zhì)激素聯(lián)合免疫抑制劑不能有效地治療IPF，使該假設(shè)難以成立。研究認(rèn)為，IPF可能是肺泡上皮損傷和組織纖維化性異常修復(fù)的結(jié)果[2]。研究證實(shí)，在疾病早期，觀察到肺泡上皮細(xì)胞死亡的超微結(jié)構(gòu)[3-4]，因此上皮細(xì)胞凋亡可能是IPF早期發(fā)生、發(fā)展的重要因素[5]。現(xiàn)對(duì)以肺泡上皮細(xì)胞凋亡后組織異常修復(fù)為主的IPF發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展予以綜述。

1肺泡上皮細(xì)胞

肺泡表面覆蓋著兩種類型的上皮細(xì)胞，即Ⅰ型和Ⅱ型肺泡上皮細(xì)胞[6]。肺泡I型上皮細(xì)胞呈扁平狀，覆蓋約90%的肺泡表面，其與基底膜、肺泡壁毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞共同組成氣血屏障，主要負(fù)責(zé)氣體交換。肺泡Ⅱ型上皮細(xì)胞(alveolar epithelial type Ⅱ，AT2)呈立方形，形體小，主要功能是合成和分泌肺泡表面活性物質(zhì)。肺泡表面活性物質(zhì)具有降低肺表面張力、維持肺泡直徑、防止肺泡塌陷及肺泡水腫的功能，并伴有其他重要的功能，如免疫防御。AT2是肺泡I型上皮細(xì)胞的祖細(xì)胞，參與肺泡上皮細(xì)胞損傷后的修復(fù)過(guò)程。

在正常條件下，肺泡上皮細(xì)胞受到損傷后，肺泡基底膜完整性遭到破壞，氣體交換功能異常，修復(fù)過(guò)程主要通過(guò)AT2的增殖、分化來(lái)完成。在IPF的病理?xiàng)l件下，AT2出現(xiàn)死亡，而損傷的修復(fù)由成纖維細(xì)胞參與完成。IPF的重要病理特征表現(xiàn)為成纖維細(xì)胞活躍增殖形成的纖維化灶。成纖維細(xì)胞灶是上皮細(xì)胞損傷和修復(fù)的部位，上皮細(xì)胞損傷后能分泌的多種介質(zhì)促使成纖維細(xì)胞的遷移、增殖、分化，從而引起肺泡內(nèi)廣泛的纖維化，最終導(dǎo)致進(jìn)行性呼吸困難。但上皮細(xì)胞損傷后導(dǎo)致肺纖維化機(jī)制尚不完全清楚。目前認(rèn)為，纖維化反應(yīng)可能由多種因素共同參與，而不是由單一因素所觸發(fā)。多種研究通過(guò)建立病毒感染、煙霧刺激、胃食管反流以及環(huán)境暴露等肺纖維化動(dòng)物模型來(lái)探討肺纖維化的可能發(fā)生機(jī)制，得出由于肺內(nèi)致纖維化分子和抗纖維化分子間的失衡，誘導(dǎo)肺泡上皮細(xì)胞凋亡、成纖維細(xì)胞增殖和肺泡上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)變，共同參與肺纖維化的形成。

因此，IPF的發(fā)病機(jī)制可能是肺泡上皮細(xì)胞損傷后的異常再上皮化和成纖維細(xì)胞異常增殖所致。

2肺纖維化與肺泡上皮細(xì)胞凋亡

細(xì)胞死亡有3種類型，包括凋亡、自噬和壞死。區(qū)別于壞死性細(xì)胞死亡，細(xì)胞凋亡和自噬是無(wú)炎癥反應(yīng)參與的程序性細(xì)胞死亡，是對(duì)機(jī)體有利又必需的反應(yīng)。IPF中的細(xì)胞死亡表現(xiàn)為上皮細(xì)胞損傷后的細(xì)胞凋亡，在疾病發(fā)生中起重要作用[5,7-9]。細(xì)胞凋亡在3個(gè)方面促進(jìn)IPF的發(fā)展：①增加肺泡上皮細(xì)胞凋亡，阻止其正常再上皮化；②成纖維細(xì)胞和肌成纖維細(xì)胞出現(xiàn)凋亡抵抗，從而出現(xiàn)異常增殖；③清除凋亡細(xì)胞時(shí)引起局部持續(xù)的炎性狀態(tài)。在IPF患者及博萊霉素誘導(dǎo)肺纖維化動(dòng)物模型的肺組織病理中可見(jiàn)增生的成纖維細(xì)胞，覆蓋于AT2凋亡增加的區(qū)域，而接近正常的肺區(qū)域亦能觀察到肺泡細(xì)胞的凋亡[9-10]。研究證實(shí)，誘導(dǎo)肺上皮細(xì)胞凋亡能導(dǎo)致肺組織發(fā)生纖維化反應(yīng)[5,7]。因此，AT2凋亡在肺纖維化中作用重要，致力于修復(fù)AT2損傷可能逆轉(zhuǎn)IPF的發(fā)生和發(fā)展。

細(xì)胞凋亡的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路主要包括外源性(死亡受體)通路和內(nèi)源性(線粒體)通路[11]。細(xì)胞表面TNF受體超家族(包括Fas/CD95)與其配體FasL結(jié)合引發(fā)外源性通路，隨后，被招募銜接蛋白通過(guò)死亡效應(yīng)域?qū)е滤劳稣T導(dǎo)信號(hào)復(fù)合物的組成，并激活胱天蛋白酶(caspase)8/10?；罨腸aspase-8再激活下游的caspase(特別是caspase-3和caspase-7)，完成級(jí)聯(lián)反應(yīng)，啟動(dòng)細(xì)胞凋亡。內(nèi)源性途徑開(kāi)始于線粒體，與促凋亡因子B細(xì)胞淋巴瘤/白血病-2(B-cell lymphoma/leukemia-2,bcl-2)家族(如Bax)活化有關(guān)。當(dāng)細(xì)胞接受到凋亡信號(hào)時(shí)，胞內(nèi)細(xì)胞色素C釋放和凋亡小體形成，caspase-9被激活，啟動(dòng)caspase級(jí)聯(lián)，進(jìn)而活化caspase-3和caspase-7，最終誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。

3IPF中肺泡上皮細(xì)胞凋亡的機(jī)制

3.1炎癥反應(yīng)炎癥反應(yīng)在IPF病理機(jī)制中的作用仍備受爭(zhēng)議。已經(jīng)公認(rèn)，炎癥不是IPF的始動(dòng)因素，在IPF的發(fā)病中也起不到直接作用。但炎癥反應(yīng)與IPF急性加重期仍有著密切的關(guān)系。因此人們提出“炎性紊亂”作為炎癥反應(yīng)在IPF的發(fā)病過(guò)程中更合理解釋[12]。IPF在其炎癥反應(yīng)階段形成局部促纖維化環(huán)境，包括白細(xì)胞介素4(interleukin 4，IL-4)、IL-5、IL-13，轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β(transforming growth factor β， TGF-β)、血小板衍生生長(zhǎng)因子及重組人結(jié)締組織生長(zhǎng)因子等細(xì)胞因子的存在。

TGF-β對(duì)細(xì)胞的生長(zhǎng)、分化和免疫功能均有重要的調(diào)節(jié)作用，基本參與組織修復(fù)的所有過(guò)程。TGF-β是已知的促纖維化關(guān)鍵性的細(xì)胞因子，其過(guò)度表達(dá)與纖維化疾病有關(guān)。它能趨化炎性細(xì)胞和成纖維細(xì)胞，促進(jìn)IL-1、腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor α,TNF-α)和血小板衍生生長(zhǎng)因子的合成，并通過(guò)自我誘導(dǎo)的方式使細(xì)胞產(chǎn)生更多的TGF-β，維持局部炎性環(huán)境。在IPF患者中觀察到肺泡上皮細(xì)胞和肺泡巨噬細(xì)胞的TGF-β表達(dá)增加。TGF-β通過(guò)Smad的活化發(fā)揮其功能，轉(zhuǎn)錄因子家族Smad蛋白在細(xì)胞內(nèi)進(jìn)行依賴性磷酸化的穿梭動(dòng)態(tài)調(diào)控TGF-β信號(hào)。TGF-β與其受體結(jié)合后激活Smad2和Smad3分子磷酸化，并與Smad4分子結(jié)合形成Smad復(fù)合物進(jìn)入細(xì)胞核，調(diào)控相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄，完成生物學(xué)效應(yīng)。通過(guò)敲除Smad3基因證實(shí)Smad3途徑在肺纖維化細(xì)胞外基質(zhì)代謝中起重要作用[13]。TGF-β與肺纖維化的關(guān)系已經(jīng)得到人們的共識(shí)，TGF-β是細(xì)胞外基質(zhì)合成、沉積失調(diào)導(dǎo)致組織纖維化最重要的調(diào)節(jié)因子[14]。

TGF-β通過(guò)Fas-FasL途徑和激活caspase3的途徑誘導(dǎo)上皮細(xì)胞凋亡[15-16]。此外，局部炎癥微環(huán)境持續(xù)存在，其中炎性因子如TNF-α，也能誘導(dǎo)肺泡上皮細(xì)胞外FasL表達(dá)[17]，引起細(xì)胞凋亡外源性信號(hào)傳導(dǎo)、激活caspase級(jí)聯(lián)反應(yīng)，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。

3.2氧化應(yīng)激多項(xiàng)研究表明氧化應(yīng)激對(duì)IPF發(fā)生、發(fā)展的重要性。氧化應(yīng)激是指體內(nèi)活性氧類(reactive oxygen species,ROS)等高活性物質(zhì)的生成過(guò)多，超出機(jī)體的代償能力，從而導(dǎo)致氧化/抗氧化失衡的狀態(tài)。ROS導(dǎo)致DNA、脂質(zhì)和蛋白質(zhì)等細(xì)胞成分氧化降解，損害肺泡上皮細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能，引起肺纖維化疾病發(fā)生[18]。有研究觀察到暴露于ROS的細(xì)胞培養(yǎng)基內(nèi)發(fā)生細(xì)胞凋亡，這可能與內(nèi)源性細(xì)胞凋亡通路的激活有關(guān)；且抗氧化劑或抗凋亡蛋白過(guò)表達(dá)能保護(hù)ROS誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡[19]。此外，暴露于ROS還可以激活蛋白激酶，通過(guò)活化外源性途徑導(dǎo)致細(xì)胞的凋亡[18]。肺內(nèi)炎性細(xì)胞、肺實(shí)質(zhì)細(xì)胞和肌成纖維細(xì)胞是氧自由基的來(lái)源，其中炎性細(xì)胞是其主要的來(lái)源[20]。ROS可能通過(guò)直接氧化損傷，以及細(xì)胞色素C釋放、DNA破碎、蛋白激酶途徑激活等過(guò)程增加細(xì)胞的凋亡[21-22]。

3.3內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激(endoplasmic reticulum stress，ERS)近年來(lái)，肺泡細(xì)胞ERS的研究及其在IPF發(fā)病機(jī)制中的影響吸引了人們相當(dāng)大的興趣。最初，人們認(rèn)為內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激只與家族性IPF的發(fā)展有關(guān)[23]。研究發(fā)現(xiàn)，石棉能觸發(fā)肺泡上皮細(xì)胞發(fā)生ERS導(dǎo)致細(xì)胞凋亡[24]。如今，在非家族性IPF肺泡細(xì)胞中，無(wú)表面蛋白突變的情況下，同樣觀察到ERS[25]。ERS產(chǎn)生的原因尚不明確，可能是缺氧、鈣離子平衡失調(diào)、自由基侵襲及藥物等多種因素誘發(fā)所致[26]。當(dāng)上述因素使IPF上皮細(xì)胞的表面蛋白突變并導(dǎo)致蛋白折疊異常，則激活未折疊蛋白反應(yīng)(unfolded protein response，UPR)。UPR可促進(jìn)蛋白質(zhì)的折疊和防止錯(cuò)誤折疊蛋白質(zhì)的積累，以達(dá)到維持細(xì)胞穩(wěn)態(tài)的目的[27]。損傷持續(xù)存在，則會(huì)過(guò)度激活UPR導(dǎo)致未折疊蛋白大量積聚，從而激活細(xì)胞內(nèi)的ERS，最終導(dǎo)致肺泡上皮細(xì)胞凋亡。同時(shí)也有可能是上皮細(xì)胞受傷后的再生過(guò)程中，為響應(yīng)代謝需求而激活UPR使肺泡細(xì)胞進(jìn)入ERS的狀態(tài)，造成細(xì)胞損傷。因此，在肺泡細(xì)胞的ERS可通過(guò)細(xì)胞凋亡誘導(dǎo)死亡、激活的纖維化反應(yīng)[28]。

3.4端粒與端粒酶近年來(lái)發(fā)現(xiàn)，端粒和端粒酶在肺泡上皮細(xì)胞的損傷修復(fù)過(guò)程及肌成纖維細(xì)胞的增殖、分化中可能起重要作用。端粒是真核生物線性染色體末端的由重復(fù)的DNA序列組成冒狀結(jié)構(gòu)，是細(xì)胞有絲分裂的“生物鐘”，決定了細(xì)胞的壽命。隨著細(xì)胞分裂次數(shù)增加，端粒長(zhǎng)度進(jìn)行性縮短，當(dāng)端粒長(zhǎng)度縮短到一定長(zhǎng)度，就會(huì)激活DNA損傷反應(yīng)，引起細(xì)胞凋亡[29]。而端粒酶是核糖核蛋白復(fù)合物，由人端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶、人端粒酶RNA原件及人端粒酶相關(guān)蛋白等構(gòu)成。端粒酶的主要作用是維持端粒長(zhǎng)度及其在染色體穩(wěn)定中的作用[30]。端粒酶利用其自身RNA為模板，在人端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶的催化下，將重復(fù)序列合成到染色體末端，補(bǔ)償端粒的丟失部分，達(dá)到穩(wěn)定端粒的目的。端粒酶相關(guān)基因突變、活性降低，與端粒的縮短密切相關(guān)，進(jìn)而導(dǎo)致?lián)p傷的肺泡上皮細(xì)胞的修復(fù)出現(xiàn)異常促使IPF的發(fā)生[31]。這可能是家族性IPF發(fā)病的一個(gè)重要遺傳因素。研究證實(shí)，在家族性IPF和散發(fā)IPF中，人端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶、RNA等組分的編碼基因發(fā)生突變。端粒酶活化對(duì)博來(lái)霉素誘導(dǎo)肺泡上皮細(xì)胞凋亡可能產(chǎn)生保護(hù)作用[32]；反之，端粒酶活性降低可能導(dǎo)致纖維化疾病，可能的機(jī)制為：AT2的端粒酶水平下降造成端?？s短，繼而使肺泡上皮細(xì)胞的再生能力下降，從而引發(fā)了IPF的纖維反應(yīng)。

3.5其他因素除上述機(jī)制外，肺纖維化發(fā)生時(shí)仍有一些因素可以誘導(dǎo)肺泡上皮細(xì)胞發(fā)生凋亡。缺氧狀態(tài)通過(guò)缺氧誘導(dǎo)因子1α-p53軸增加上皮細(xì)胞的凋亡[33]。血管緊張素Ⅱ直接導(dǎo)致上皮細(xì)胞凋亡，而血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(如普利類藥物)能拮抗Fas介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡[34]。一些具有MHC多態(tài)性的患者更易發(fā)展成IPF，可能與其誘導(dǎo)上皮細(xì)胞凋亡增加有關(guān)[35]。前列腺素E2是公認(rèn)的對(duì)抗纖維化的物質(zhì)，其在體內(nèi)水平的降低可能引起上皮細(xì)胞凋亡的增加[36]。

4小結(jié)

縱觀IPF的發(fā)病機(jī)制的假說(shuō)進(jìn)展，目前尚不能完整地對(duì)IPF的發(fā)病機(jī)制做出全面、系統(tǒng)的解釋。盡管導(dǎo)致細(xì)胞損傷的眾多因素和機(jī)制以及隨后纖維化發(fā)生之間關(guān)系，仍缺乏可靠的循證醫(yī)學(xué)依據(jù)支持，但肺泡上皮細(xì)胞損傷作為肺纖維化發(fā)生的最初因素是目前最為學(xué)者們接受的理論假設(shè)。今后的研究中，靶向降低肺泡上皮細(xì)胞凋亡的藥物可能為防治IPF提供新的治療方案。

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摘要：特發(fā)性肺纖維化(IPF)是肺泡上皮細(xì)胞損傷、組織異常增生導(dǎo)致的肺部疾病。研究證實(shí)，發(fā)病機(jī)制為多種原因?qū)е路闻萆掀ぜ?xì)胞的損傷，最后導(dǎo)致成纖維細(xì)胞增殖和肌成纖維細(xì)胞聚集，形成成纖維細(xì)胞灶。上皮細(xì)胞凋亡可能是IPF 早期發(fā)生發(fā)展的重要因素。炎癥反應(yīng)、細(xì)胞內(nèi)張力、端粒酶活性等因素參與了肺泡上皮細(xì)胞凋亡，并在肺纖維化發(fā)病的早期階段起到重要作用。該文對(duì)IPF與肺泡上皮細(xì)胞凋亡及其機(jī)制進(jìn)行綜述。

關(guān)鍵詞：特發(fā)性肺纖維化；肺泡上皮細(xì)胞；細(xì)胞凋亡

The Apoptosis of Lung Alveolar Epithelial Cell and Idiopathetic Pulmonary FibrosisLIUJian1，LIUyan-mei2，WANGYu-guang1.(1.DepartmentofRespiration，BeijingHospitalofTraditionalChineseMedicine，CapitalMedicalUniversity，Beijing100010，China; 2.BeijingUniversityofChineseMedicine,Beijing100070,China)

Abstract:Idiopathic pulmonary fibrosis(IPF) is a disease characterized by epithelial cell injury,proliferation of fibroblast and accumulation of myofibroblast,and formation of fibroblast foci.Apoptosis of epithelial cells may be the main initiator of the early development of IPF.Inflammatory response,tension in cells,telomerase activity and other factors may result in the cell apoptosis,playing an important role in the pathogenesis of pulmonary fibrosis in the initial stage.Here is to make a review of the mechanisms involved in alveolar cell apoptosis and their contribution to the development of IPF.

Key words：Idiopathetic pulmonary fibrosis； Alveolar epithelial cell； Apoptosis

收稿日期:2014-12-15修回日期:2015-01-26編輯:薛惠文

基金項(xiàng)目：北京市衛(wèi)生系統(tǒng)高層次衛(wèi)生技術(shù)人才培養(yǎng)計(jì)劃(2011-3-081)

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.16.005

中圖分類號(hào)：R563

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

文章編號(hào)：1006-2084(2015)16-2893-03