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    冠狀動(dòng)脈微血管性心絞痛發(fā)生機(jī)制和誘發(fā)因素及治療學(xué)研究進(jìn)展

    2015-02-09 19:38:50樊官偉綜述商洪才審校
    醫(yī)學(xué)綜述 2015年16期
    關(guān)鍵詞:發(fā)生機(jī)制治療學(xué)

    鄭 蕊,樊官偉(綜述),商洪才,2※(審校)

    (1. 天津中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)藥研究院,天津 300193; 2.北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院中醫(yī)內(nèi)科學(xué)教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室和北京市

    重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,北京100700)

    冠狀動(dòng)脈微血管性心絞痛發(fā)生機(jī)制和誘發(fā)因素及治療學(xué)研究進(jìn)展

    鄭蕊1△,樊官偉1(綜述),商洪才1,2※(審校)

    (1.天津中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)藥研究院,天津 300193; 2.北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院中醫(yī)內(nèi)科學(xué)教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室和北京市

    重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,北京100700)

    冠狀動(dòng)脈微血管性心絞痛(microvascular angina,MVA),又稱心臟X綜合征,1973年由Kemp[1]正式命名,是指心電圖或運(yùn)動(dòng)平板試驗(yàn)陽(yáng)性,而冠狀動(dòng)脈造影正常,具有典型勞力性心絞痛,并可排除冠狀動(dòng)脈痙攣的一組臨床癥狀群。Cannon和Epstein[2]于1988年提出,由于小的冠狀動(dòng)脈血管(<500 μm)功能障礙所致的心肌缺血而引起MVA患者的胸痛,建議稱之為MVA?,F(xiàn)就近年來(lái)MVA發(fā)病機(jī)制及治療予以綜述。

    1發(fā)病機(jī)制

    1.1冠狀動(dòng)脈血流儲(chǔ)備功能下降Rinkevich等[3]利用心肌聲學(xué)造影測(cè)定心肌血流量速度和心肌血容量,觀察到MVA患者的冠狀動(dòng)脈自身調(diào)節(jié)功能異常。利用心血管磁共振成像技術(shù),觀察到女性患者的心肌灌注儲(chǔ)備指數(shù)明顯低于正常組[4]。同時(shí),Galuto等[5]使用胸多普勒回聲心動(dòng)描記術(shù)及心肌對(duì)比超聲心動(dòng)描記術(shù)發(fā)現(xiàn),MVA患者的微血管中血流流速、血流儲(chǔ)備能力顯著下降。進(jìn)一步檢測(cè)患者生化酶,Gur等[6]注意到:血清對(duì)氧磷酶1可抗低密度脂蛋白氧化,減輕氧化低密度脂蛋白的細(xì)胞毒性,而MVA患者的血清對(duì)氧磷酶1活性明顯低于對(duì)照組。在MVA患者中還高表達(dá)一種新型敏感指標(biāo)——心-踝血管指數(shù),該指標(biāo)并不受心臟收縮壓影響,是MVA的獨(dú)立預(yù)報(bào)因子[7],這些都提示了微血管可能存在損傷,血流儲(chǔ)備能力顯著下降。

    直觀來(lái)看,在MVA患者的小動(dòng)脈中觀察到不同程度的病理變化,如淀粉樣變性冠狀動(dòng)脈纖維肌性增生[8]:原發(fā)性系統(tǒng)淀粉樣變性是以免疫球蛋白輕鏈的碎片組成細(xì)胞外纖維沉淀物為特點(diǎn),因?yàn)榈矸蹣拥鞍啄軓V泛滲透到心肌微血管壁,所以可引起微血管狹窄,冠狀動(dòng)脈血流儲(chǔ)備能力下降,發(fā)生心絞痛[9]。

    從各個(gè)方面來(lái)講,微血管損傷、冠狀動(dòng)脈血流儲(chǔ)備能力下降會(huì)在機(jī)體活動(dòng)時(shí),心肌供血得不到相應(yīng)的增加,是MVA患者活動(dòng)時(shí)發(fā)生心絞痛的重要原因。針對(duì)這樣的機(jī)制,臨床上常會(huì)選用鈣通道阻滯劑擴(kuò)張中小動(dòng)脈,改善局部心肌缺血,擴(kuò)張外周血管,減輕心臟工作負(fù)荷,緩解心絞痛。

    1.2內(nèi)皮功能障礙研究證明,血管內(nèi)皮功能下降會(huì)引起冠狀動(dòng)脈微血管功能障礙[10]。內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生的收縮和舒張因子之間的平衡穩(wěn)態(tài)決定著血管的正常生理功能,一氧化氮、血管收縮因子內(nèi)皮素1以及血管緊張素Ⅱ均起著重要的調(diào)節(jié)作用。MVA患者中損傷內(nèi)皮細(xì)胞的超氧自由基水平比對(duì)照組顯著升高[11],導(dǎo)致一氧化氮合成和分泌減少或者內(nèi)皮素1的過(guò)度釋放[12],最終兩種調(diào)節(jié)因子失衡將導(dǎo)致微血管的收縮,使心肌供血不足,出現(xiàn)心絞痛癥狀。

    進(jìn)一步的觀察發(fā)現(xiàn),MVA患者γ谷氨酰轉(zhuǎn)移酶活性明顯高于正常人。γ谷氨酰轉(zhuǎn)移酶是谷胱甘肽跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)的介質(zhì),是微血管內(nèi)皮功能障礙、動(dòng)脈粥樣硬化、氧化應(yīng)激升高的間接指標(biāo)[13]。它的升高說(shuō)明MVA的發(fā)病機(jī)制可能是多方面的。除了內(nèi)皮功能障礙,了解動(dòng)脈粥樣硬化、氧化應(yīng)激的存在與否,也有助于解釋MVA的發(fā)病機(jī)制。

    1.3炎癥Vane和Botting[14]研究發(fā)現(xiàn),在血管壁的炎癥和增殖反應(yīng)中,炎性細(xì)胞因子和生長(zhǎng)因子可能會(huì)反過(guò)來(lái)引起微血管損害。炎癥可能是引起冠狀動(dòng)脈微血管內(nèi)皮功能受損微血管的舒縮功能異常的重要因素之一。例如,血清中C反應(yīng)蛋白不僅能誘導(dǎo)冠狀動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞細(xì)胞間黏附分子1和血管細(xì)胞黏附分子1的高表達(dá),還能促進(jìn)巨噬細(xì)胞吞噬低密度脂蛋白[15],使微血管變狹窄。在臨床上就有選擇丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液降低患者C反應(yīng)蛋白表達(dá),從而改善心功能的治療方案[16]。

    由于大量炎性細(xì)胞因子可抑制骨髓造血功能和促紅細(xì)胞生成素的生成,并影響鐵代謝抑制紅細(xì)胞的成熟,使幼稚的紅細(xì)胞進(jìn)入外周血,紅細(xì)胞體積異質(zhì)性增加,MVA患者的紅細(xì)胞體積分布寬度指標(biāo)顯著高于正常組[17],該指標(biāo)的增大與冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病(冠心病)或非冠心病患者的心血管事件的發(fā)生率和病死率呈正相關(guān)[18],說(shuō)明炎癥導(dǎo)致的紅細(xì)胞體積分布寬度升高可能是MVA的發(fā)病機(jī)制之一。

    2誘發(fā)因素

    2.1幽門螺桿菌最近文獻(xiàn)報(bào)道幽門螺桿菌與MVA相關(guān),發(fā)現(xiàn)在MVA患者中幽門螺桿菌抗體高頻表達(dá)[19]。幽門螺桿菌是革蘭陰性菌,能感染人的腸胃,也可能會(huì)引起腸道外的感染,表現(xiàn)為一些功能性缺血性心臟疾病和呼吸系統(tǒng)病。Rasmi和Raeisi[20]推測(cè),幽門螺桿菌會(huì)引起內(nèi)皮功能障礙,引起慢性炎癥,提高促炎性細(xì)胞因子、細(xì)胞黏附分子、生長(zhǎng)因子和急性期蛋白的表達(dá),也發(fā)現(xiàn)在由幽門螺桿菌引起的MVA患者中同型半胱氨酸水平升高,而同型半胱氨酸能引起患者血管內(nèi)皮功能障礙和微血管缺血[21]??傊?,目前認(rèn)為幽門螺桿菌由于引起血管內(nèi)皮功能障礙從而影響微血管功能。

    2.2雌激素有系統(tǒng)評(píng)價(jià)顯示,在1934例MVA患者中女性占56%[22]。2004年美國(guó)心臟協(xié)會(huì)與美國(guó)國(guó)家心肺及血液研究院聯(lián)合報(bào)道,MVA女性患者中大約60%發(fā)生在絕經(jīng)后[23]。Rosano等[24]觀察107例具有心絞痛癥狀但冠狀動(dòng)脈造影無(wú)異常的女性,發(fā)現(xiàn)其中有95例患有MVA,其中在絕經(jīng)期開(kāi)始有胸痛癥狀63例,32例胸痛癥狀開(kāi)始于圍絕經(jīng)期,對(duì)于此現(xiàn)象,猜測(cè)MVA與雌激素水平相關(guān)。Peters和Milson[25]設(shè)計(jì)試驗(yàn),觀察了25例伴MVA的絕經(jīng)后女性在經(jīng)皮膚吸收17β-雌二醇后,胸痛癥狀明顯減輕。

    對(duì)此類現(xiàn)象進(jìn)一步研究可發(fā)現(xiàn),雌激素除有抗動(dòng)脈粥樣硬化的作用外,還有抗炎、抗氧化、增加血管壁彈性、抑制細(xì)胞增殖的特征,是女性重要的保護(hù)因子[26]。在子宮切除和卵巢激素分泌不足的患者中,MVA發(fā)病率升高,這些均說(shuō)明,雌激素水平的變化與MVA的發(fā)病有一定相關(guān)性。

    2.3情緒因素中醫(yī)認(rèn)為人以氣為本,氣以通為貴。若情志不遂,氣機(jī)不暢,則妨礙正常氣血運(yùn)行和心主血脈藏神的功能活動(dòng)。對(duì)51例MVA患者的證候分析發(fā)現(xiàn),患者中的86.3%有情志抑郁或煩躁易怒等癥狀[27],同時(shí)高特質(zhì)焦慮的MVA患者更容易誘發(fā)缺血[28]。越來(lái)越多的證據(jù)表明,MVA患者對(duì)交感神經(jīng)刺激的敏感性增高,對(duì)疼痛的敏感性增高,有迷走神經(jīng)功能障礙患者的冠狀動(dòng)脈血流儲(chǔ)備量異于正常人,平均和最大舒張期儲(chǔ)備均低于正常組[29]。研究者進(jìn)而總結(jié)以上臨床經(jīng)驗(yàn)、分析病機(jī)特點(diǎn),確定了以理氣寬胸活血法治療MVA,在改善心絞痛癥狀和中醫(yī)證候上顯示出一定的優(yōu)勢(shì)[30]。并且發(fā)現(xiàn)遠(yuǎn)期療效良好,配合西藥使用較單純中藥或常規(guī)西藥單獨(dú)使用效果更好[31]。

    3治療

    3.1常規(guī)治療

    3.1.1曲美他嗪目前對(duì)于MVA,西醫(yī)主要還是采取藥物干預(yù),由于心絞痛的發(fā)生會(huì)伴隨著心肌能量代謝的障礙,曲美他嗪作為一種優(yōu)化心肌能量代謝的抗心肌缺血藥物而常用,它可利用有限的氧,產(chǎn)生更多的ATP,增加心臟的收縮功能,顯著減少心肌缺血期間細(xì)胞內(nèi)的酸中毒,減少鈣超載[32],可提高M(jìn)VA患者的耐受性。徐遼杭和盧亮[33]在MVA常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用曲美他嗪片,取得較好療效。

    3.1.2他汀類藥物最近研究顯示,MVA患者以微血管中的紅細(xì)胞產(chǎn)生一氧化氮的能力受到損傷為特點(diǎn)[34]。而他汀類藥物可以通過(guò)一氧化氮介導(dǎo)的內(nèi)皮依賴性舒張改善血管內(nèi)皮功能,謝雄偉等[35]在常規(guī)治療基礎(chǔ)上聯(lián)合辛伐他汀治療,對(duì)照組常規(guī)治療,結(jié)果顯示患者血清中內(nèi)皮素1、血清一氧化氮水平均高于對(duì)照組,體現(xiàn)他汀類藥物能有效地改善MVA患者的心功能儲(chǔ)備能力和血管內(nèi)皮功能。

    3.1.3其他鈣通道阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑通過(guò)不同機(jī)制均可改善微血管功能,試驗(yàn)比較發(fā)現(xiàn)貝那普利和地爾硫艸卓均能提高患者的運(yùn)動(dòng)耐量[36]。在2002年美國(guó)心臟協(xié)會(huì)/美國(guó)心臟病學(xué)院共同制訂的指南中建議長(zhǎng)期服用抗心絞痛藥物,如硝酸酯類藥物等,但硝酸酯類藥物主要擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈,并不著重于微血管功能的改善[37]。同時(shí)指出這些治療對(duì)心絞痛癥狀緩解不理想,需配伍其他類藥物聯(lián)合治療。

    3.2中醫(yī)藥干預(yù)中醫(yī)認(rèn)為,MVA屬胸痹范疇,如《圣濟(jì)總錄·胸痹門》有“胸痹者,胸痹痛之類也……胸脊兩乳間刺痛,甚則引背胛,或徹背膂”。目前干預(yù)主要從以下幾方面入手。

    3.2.1脾胃學(xué)說(shuō)正氣內(nèi)虛是本病的決定因素,萬(wàn)因終傷于脾,脾損為其宗。研究者認(rèn)為,一方面,脾胃損傷則中氣不足,中氣衰弱心氣亦不足,無(wú)力推動(dòng)脈絡(luò)運(yùn)行而至脈道不暢致脈絡(luò)瘀阻;另一方面,脾胃損傷,失于運(yùn)化,痰濕內(nèi)蘊(yùn),結(jié)于胸中則胸痛[38]。近現(xiàn)代醫(yī)家從此學(xué)說(shuō)出發(fā),運(yùn)用痰瘀同治理論治療MVA,經(jīng)驗(yàn)證,該法可降低全血黏度、血漿黏度、血細(xì)胞比容、防止血管痙攣和血小板的凝聚[39],相較西醫(yī)治療全面系統(tǒng)調(diào)節(jié),獲得更好療效。

    3.2.2“心腎相關(guān)”理論由于MVA在絕經(jīng)期女性中多見(jiàn),辨證認(rèn)為其病位在心,然病本在腎,絕經(jīng)后女性多腎氣不足,本病病機(jī)在于腎虛血瘀。這與現(xiàn)代分析認(rèn)為雌激素的分泌減少可能有關(guān)。就此根據(jù)填精益腎、化瘀通絡(luò)的治法,利用以調(diào)節(jié)陰陽(yáng)、滋陰降火立意,由淫羊藿、仙茅、知母、黃柏、巴戟天、當(dāng)歸組成的二仙湯酌情加減配伍葛根、香附、遠(yuǎn)志獲得更佳療效[40]。

    3.2.3針灸治法我國(guó)中醫(yī)針刺歷史悠久,目前國(guó)內(nèi)外臨床試驗(yàn)研究中針灸治療心絞痛的首選穴位內(nèi)關(guān)穴,對(duì)心血管疾病的治療作用被臨床實(shí)踐反復(fù)證明[41]。羅海鷗等[42]通過(guò)試驗(yàn)觀察到針刺內(nèi)關(guān)穴能改善MVA患者心臟自主神經(jīng)功能及運(yùn)動(dòng)耐量。有中醫(yī)藥特色的針灸治法,在心絞痛的治療上提示了新的方法。

    4結(jié)語(yǔ)

    MVA是近年來(lái)的研究熱點(diǎn)。隨著對(duì)該病研究的不斷深入,人們對(duì)其發(fā)病機(jī)制有了較為深入的了解,綜合評(píng)價(jià)其發(fā)病因素是防治MVA的主要切入點(diǎn),對(duì)此,西藥作用機(jī)制單一,只能從單方面介入病程,不能從機(jī)制的整體進(jìn)行調(diào)節(jié)。而藥物治療應(yīng)從炎性因子、血小板功能、微循環(huán)、內(nèi)皮、心肌及血管功能調(diào)節(jié)多途徑干預(yù)。對(duì)此,中藥可起到“多因微效”,整合協(xié)調(diào),恢復(fù)人體機(jī)體平衡,防治疾病的作用。值得注意的是,冠狀動(dòng)脈微循環(huán)障礙對(duì)于冠心病的發(fā)生、發(fā)展、療效及預(yù)后具有重要影響。如果中藥從微循環(huán)障礙階段介入,整合協(xié)調(diào),發(fā)揮中藥優(yōu)勢(shì)特色,也能為防治冠心病提供新思路。

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    摘要:冠狀動(dòng)脈微血管性心絞痛是目前臨床常見(jiàn)病,其發(fā)病機(jī)制主要有冠狀動(dòng)脈血流儲(chǔ)備功能下降、內(nèi)皮功能障礙、炎癥等方面。幽門螺桿菌、雌激素水平過(guò)低、情緒等多因素可誘發(fā)微血管性心絞痛。在治療上,西藥作用機(jī)制單一,只能從單方面介入病程,不能從整體機(jī)制進(jìn)行調(diào)節(jié),而中醫(yī)在各家理論指導(dǎo)下用藥,能起到“多因微效,整合協(xié)調(diào)”、恢復(fù)人體機(jī)體平衡、防治疾病的作用。

    關(guān)鍵詞:冠狀動(dòng)脈微血管心絞痛;發(fā)生機(jī)制;治療學(xué)

    Research Progress of Pathogenesis,Inducing Factors and Therapeutics of Coronary Microvascular AnginaZHENGRui1,FANGuan-wei1,SHANGHong-cai1,2.(1.InstituteofTraditionalChineseMedicine,TianjinUniversityofTraditionalChineseMedicine,Tianjin300193,China; 2.KeyLaboratoryofChineseInternalMedicineofMinistryofEducationandBeijing,DongzhimenHospital,BeijingUniversityofChineseMedicine,Beijing100700,China)

    Abstract:Coronary microvascular angina is a clinical common disease.The main pathogenesis is the coronary blood flow reserve function decline,endothelial dysfunction and inflammation.Helicobacter pylori,low estrogen levels and emotional factors may induce microvascular angina.The mechanism of conventional western medicine treatment is only a simple intervention of the disease course,without adjusting holistic mechanisms,while the traditional Chinese medicine uses medicines under the guidance of the many traditional theories,trying to achieve "integrated coordination of multiple effects",thus to restore the body balance,and prevent and treat the disease.

    Key words:Coronary microvascular angina; Pathogensis; Therapeutic

    收稿日期:2014-10-20修回日期:2015-01-04編輯:相丹峰

    基金項(xiàng)目:教育部創(chuàng)新團(tuán)隊(duì)發(fā)展計(jì)劃(IRT1276);天津市高等學(xué)?!皠?chuàng)新團(tuán)隊(duì)培養(yǎng)計(jì)劃”(TD12-5032)

    doi:10.3969/j.issn.1006-2084.2015.16.003

    中圖分類號(hào):R331.3

    文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼:A

    文章編號(hào):1006-2084(2015)16-2887-04

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