阿片類藥物誘發(fā)痛覺過敏的藥物干預(yù)

顧永麗，孫增先

(江蘇省連云港市第一人民醫(yī)院藥學(xué)部，連云港 222000)

·藥學(xué)進(jìn)展·

阿片類藥物誘發(fā)痛覺過敏的藥物干預(yù)

顧永麗，孫增先

(江蘇省連云港市第一人民醫(yī)院藥學(xué)部，連云港 222000)

應(yīng)用阿片類藥物進(jìn)行鎮(zhèn)痛時(shí)可能誘發(fā)痛覺過敏，此時(shí)增加阿片類藥物的劑量不僅不能加強(qiáng)其鎮(zhèn)痛效果，反而可能導(dǎo)致疼痛加劇，在這種情況下需應(yīng)用其他的鎮(zhèn)痛藥物進(jìn)行干預(yù)。該文總結(jié)可用于阿片類藥物誘發(fā)痛覺過敏的藥物及其作用機(jī)制，為臨床醫(yī)生選擇鎮(zhèn)痛藥物提供參考。

阿片類藥物； 痛覺過敏； 藥物干預(yù)

目前，阿片類藥物仍是治療和預(yù)防急慢性疼痛的主要鎮(zhèn)痛藥物[1]。然而，阿片類藥物在發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用的同時(shí)，還激活N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-aspartic acid，NMDA)受體通路，激活脊髓環(huán)氧化酶(cyclooxygenase，COX)，產(chǎn)生興奮性氨基酸及其他炎性和致痛遞質(zhì)導(dǎo)致患者手術(shù)后疼痛敏感度增加，疼痛加劇，并對(duì)阿片類藥物的需求量加大，即痛覺過敏[2]。此治療矛盾給臨床鎮(zhèn)痛帶來了困難。近年來，越來越多的學(xué)者對(duì)痛覺過敏的發(fā)生機(jī)制及防治方法進(jìn)行了研究，筆者通過查閱國(guó)內(nèi)外的相關(guān)文獻(xiàn)，對(duì)阿片類藥物誘發(fā)痛覺過敏的藥物干預(yù)情況進(jìn)行綜述。

1 NMDA受體拮抗藥的干預(yù)

痛覺過敏的發(fā)生機(jī)制中，NMDA受體的激活起到了關(guān)鍵性作用。NMDA受體廣泛存在于中樞系統(tǒng)的脊髓上水平(大腦皮質(zhì)、海馬、丘腦、紋狀體、小腦及腦干)和脊髓水平[3]，其內(nèi)源性配體為谷氨酸，當(dāng)谷氨酸與NMDA受體結(jié)合后，受體激活，引起鈣離子(Ca2+)內(nèi)流，導(dǎo)致中樞痛覺過敏化。

1.1 氯胺酮 氯胺酮是一種合成的麻醉藥，上市50余年來，已逐漸被更安全有效的新型麻醉藥取代。但近年來發(fā)現(xiàn)其在抗痛覺過敏和預(yù)防手術(shù)后疼痛慢性化方面的療效，故成為研究熱點(diǎn)，重新被認(rèn)識(shí)及應(yīng)用[4]。氯胺酮是非選擇性NMDA受體拮抗藥，通過抑制興奮性氨基酸如谷氨酸與NMDA受體的結(jié)合從而阻滯中樞痛覺過敏化發(fā)揮抗痛覺過敏作用。大量的臨床研究已證明小劑量氯胺酮可以有效預(yù)防手術(shù)后及慢性疼痛患者使用阿片類藥物后誘發(fā)的痛覺過敏現(xiàn)象。研究顯示，低于麻醉劑量的氯胺酮可以減少手術(shù)后24 h內(nèi)的嗎啡需求量，同時(shí)減少手術(shù)后惡心、嘔吐等不良反應(yīng)[5]。HONG 等[6]對(duì)40例擇期進(jìn)行腹腔鏡婦科手術(shù)患者進(jìn)行了研究，結(jié)果顯示手術(shù)中給予小劑量氯胺酮(初始劑量0.3 mg·kg-1，維持劑量3 μg·kg-1·min-1)可以明顯降低手術(shù)后2～3 h的疼痛評(píng)分(visual analogue scale，VAS)及嗎啡的需求量。YALCIN等[7]的研究顯示，手術(shù)中給予氯胺酮(初始劑量0.5 mg·kg-1，維持劑量5 μg·kg-1·min-1)可有效防止手術(shù)后瑞芬太尼引起的痛覺過敏?；颊咴谑中g(shù)后24及48 h的疼痛閾值明顯增高且VAS及手術(shù)后嗎啡需求量均明顯低于對(duì)照組。JOLV等[8]的研究顯示，大劑量瑞芬太尼易引發(fā)痛覺過敏，但其作用可被小劑量氯胺酮拮抗。然而ENGELHARDT等[9]的研究顯示小劑量氯胺酮(初始劑量0.5 mg·kg-1，維持劑量4 μg·kg-1·min-1)并不能防止手術(shù)后瑞芬太尼誘發(fā)的痛覺過敏。但隨后有學(xué)者對(duì)其結(jié)果提出了質(zhì)疑，因手術(shù)中應(yīng)用丙泊酚維持麻醉，也可抑制NMDA受體，發(fā)揮抗痛覺過敏作用[10]，從而掩蓋了氯胺酮的作用，無法判斷氯胺酮的獨(dú)立作用。

另外，BOUWENSE等[11]將長(zhǎng)期服用阿片類鎮(zhèn)痛藥引起痛覺過敏的9例患者隨機(jī)分為S-氯胺酮組(2 μg·kg-1·min-1持續(xù)輸注3 h)和安慰藥組，結(jié)果顯示，兩組的VAS差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但在S-氯胺酮輸注結(jié)束時(shí)，該組患者的壓力疼痛閾值明顯高于輸注前及安慰藥組，而在輸注結(jié)束后的1 h，兩組的疼痛閾值差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這可能是因?yàn)檩斪⒙劝吠膭┝啃∏視r(shí)間短，但大劑量或長(zhǎng)時(shí)間輸注氯胺酮可能增加不良反應(yīng)的發(fā)生率[12]，在應(yīng)用時(shí)應(yīng)權(quán)衡利弊。

綜上所述，氯胺酮不僅可預(yù)防圍術(shù)期的痛覺過敏，對(duì)慢性疼痛患者的痛覺過敏亦有調(diào)節(jié)作用。

1.2 右美沙芬 右美沙芬是嗎啡類左嗎喃甲基醚的右旋異構(gòu)體，可以拮抗NMDA受體。它作用于脊髓水平的NMDA受體從而影響周圍疼痛信號(hào)的傳遞。但其作為臨床鎮(zhèn)痛的輔助用藥目前尚缺乏足夠的證據(jù)。CHAU-IN等[13]的研究顯示，圍手術(shù)期服用小劑量右美沙芬(30 mg)可以降低手術(shù)后患者在麻醉后監(jiān)測(cè)治療室(postanesthesia care unit，PACU)期間的疼痛評(píng)分及嗎啡用量，并延長(zhǎng)患者手術(shù)后第1次需要嗎啡解救鎮(zhèn)痛的時(shí)間，但并沒有降低手術(shù)后6和24 h的疼痛評(píng)分，且增加了手術(shù)后24 h嗎啡自控鎮(zhèn)痛的平均用量。ILKJAER等[14]的研究顯示，經(jīng)腹子宮全切術(shù)患者在手術(shù)前服用右美沙芬150 mg可以減少手術(shù)后0～4 h內(nèi)的患者自控鎮(zhèn)痛( patient-controlled analgesia，PCA)嗎啡消耗量，但并不能減輕患者手術(shù)后疼痛及痛覺過敏。該研究還顯示患者手術(shù)后痛覺過敏的程度與手術(shù)后24 h內(nèi)PCA消耗的嗎啡總量之間有著較弱的正相關(guān)關(guān)系。另外，有學(xué)者對(duì)嗎啡/右美沙芬(1/1)復(fù)方制劑的鎮(zhèn)痛效果進(jìn)行了研究，結(jié)果顯示該復(fù)方制劑的效果并不優(yōu)于單用嗎啡[15]。但此研究的樣本量較小，還需更大規(guī)模的研究來證實(shí)，并尋找嗎啡與右美沙芬復(fù)方的最佳比例。有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究顯示，在雄性大鼠應(yīng)用右美沙芬后增強(qiáng)嗎啡的作用高于雌性，提示右美沙芬的作用可能存在性別差異[16]。

2 非甾體類抗炎藥(nonsteroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs)的干預(yù)

外周組織的炎癥性痛覺過敏主要是激活了C-神經(jīng)纖維的COX-1和COX-2，從而誘發(fā)并維持初級(jí)神經(jīng)元的敏化[17]。此外，前列腺素如前列腺素2可使星形角質(zhì)細(xì)胞和脊髓背角釋放興奮性氨基酸從而激活NMDA受體，產(chǎn)生中樞敏化作用。而NSAIDs是COX抑制藥，可以減少前列腺素的生成從而發(fā)揮其抗痛覺過敏的作用[18]。LENZ等[19]對(duì)16例健康受試者的研究顯示，在連續(xù)輸注瑞芬太尼30 min后誘發(fā)的痛覺過敏中，預(yù)先給予COX-1抑制藥吡咯酸或COX-2抑制藥帕瑞昔布均可以減輕痛覺過敏，但帕瑞昔布的效果更強(qiáng)。研究顯示在給予瑞芬太尼前30 min給予帕瑞昔布可以防止痛覺過敏的發(fā)生，而兩藥同時(shí)應(yīng)用時(shí)則無效。故應(yīng)在前列腺素引起疼痛系統(tǒng)發(fā)生敏化之前使用COX抑制藥。此外，非選擇性COX抑制藥氯諾昔康也可以防止手術(shù)中大劑量使用芬太尼誘發(fā)的痛覺過敏現(xiàn)象[20]。

3 其他藥物

3.1 α2受體激動(dòng)藥 通過作用于外周及中樞的α2受體使局部釋放腦啡肽物質(zhì)，阻滯C-神經(jīng)纖維并抑制脊髓背角NMDA受體的磷酸化來發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用[21]。KOPPERT等[22]的研究顯示，單獨(dú)應(yīng)用可樂定沒有明顯的鎮(zhèn)痛及抗痛覺過敏作用，當(dāng)與瑞芬太尼聯(lián)用時(shí)，可減輕疼痛和痛覺過敏的程度。但兩藥聯(lián)用時(shí)血氧飽和度下降的發(fā)生率會(huì)上升，臨床應(yīng)予以注意。另外，BELGRADE等[23]的研究顯示，11例住院痛覺過敏患者輸注鹽酸右美托咪定后，有7例患者出院時(shí)其阿片藥物的基礎(chǔ)用量明顯減少。但也有研究表明手術(shù)前單劑量的可樂定(150 μg)并不能降低手術(shù)中瑞芬太尼誘發(fā)的痛覺過敏，亦不能降低手術(shù)后嗎啡的用量及疼痛評(píng)分[24]。因此，還需要更多的臨床研究來驗(yàn)證α2受體激動(dòng)藥用于治療痛覺過敏的效果并尋找其最佳給藥途徑、給藥劑量和給藥時(shí)間。

3.2 丁丙諾啡 該藥是阿片受體的部分激動(dòng)藥，可以部分激動(dòng)μ受體同時(shí)拮抗K和δ受體。近來它的舌下制劑丁丙諾啡/納洛酮(商品名：賽寶松)已用于治療阿片依賴。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示丁丙諾啡可能通過作用于孤啡肽受體及阿片受體發(fā)揮其抗痛覺過敏作用[25]。對(duì)15例健康受試者靜脈或舌下應(yīng)用丁丙諾啡可以長(zhǎng)時(shí)間發(fā)揮抗痛覺過敏的作用。但疼痛評(píng)分并沒有變化，28%的患者靜脈應(yīng)用丁丙諾啡發(fā)生了惡心、嘔吐[26]，臨床應(yīng)用時(shí)應(yīng)予以注意。

3.3 金剛烷胺 該藥是NMDA受體的非競(jìng)爭(zhēng)性拮抗藥，主要通過防止中樞敏化機(jī)制來預(yù)防痛覺過敏。研究顯示，圍手術(shù)期使用金剛烷胺可降低手術(shù)后48 h的嗎啡消耗量[27]。

3.4 美沙酮 該藥是合成阿片類藥物。在長(zhǎng)期服用阿片類藥物并懷疑發(fā)生痛覺過敏的患者，換用美沙酮可以減輕或逆轉(zhuǎn)痛覺過敏。SALPETER等[28]的一項(xiàng)回顧性研究顯示，小劑量美沙酮(<15 mg·d-1)可長(zhǎng)期維持有效鎮(zhèn)痛且不會(huì)發(fā)生痛覺過敏。而大劑量美沙酮的μ受體激動(dòng)作用會(huì)抵消其拮抗NMDA受體的作用，反而會(huì)加劇疼痛。另外，美沙酮用于治療慢性疼痛和阿片類藥物依賴時(shí)可能會(huì)增加疼痛敏感性[29]。這些因素可能會(huì)限制其在痛覺過敏方面的應(yīng)用。

4 結(jié)束語

痛覺過敏是指外周組織損傷或炎癥導(dǎo)致機(jī)體對(duì)傷害性刺激產(chǎn)生過強(qiáng)的傷害性反應(yīng)，或?qū)Ψ莻π源碳ぎa(chǎn)生傷害性反應(yīng)的現(xiàn)象[30]。阿片類藥物誘發(fā)的痛覺過敏主要有以下臨床特征：①疼痛呈彌漫性，性質(zhì)不確定，可從以前的疼痛部位擴(kuò)散到其他部位；②癥狀與阿片類藥物的戒斷癥狀相似，因兩者有相似的神經(jīng)生物學(xué)機(jī)制[31]；③對(duì)曾依賴并采用阿片藥物維持治療的患者，臨床上可根據(jù)其疼痛閾值、耐受性和疼痛擴(kuò)散模式的變化來驗(yàn)證是否其發(fā)生了痛覺過敏[32]；④增加阿片類藥物的劑量，痛覺過敏反而加重。痛覺過敏的產(chǎn)生與阿片類藥物的藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)有關(guān)，藥物作用時(shí)間越短，痛覺過敏現(xiàn)象越明顯，且出現(xiàn)越快[33]。

阿片藥物耐受表現(xiàn)為頻繁使用阿片類藥物后需要更大劑量的藥物才能達(dá)到相同的效果。長(zhǎng)期使用阿片類藥物的患者既可發(fā)生阿片耐受現(xiàn)象(鎮(zhèn)痛機(jī)制的脫敏)又可發(fā)生痛覺過敏(疼痛發(fā)生前的敏化機(jī)制)或者兩者兼有。

目前臨床上面臨的困境：①很難區(qū)分痛覺過敏和阿片藥物耐受情況；②未闡明阿片類藥物和痛覺過敏發(fā)生之間的直接因果關(guān)系；③痛覺過敏通常也發(fā)生于阿片耐受患者。這些患者對(duì)加大阿片類藥物劑量和采取多模式鎮(zhèn)痛均無反應(yīng)，包括一些抗抑郁藥、抗驚厥藥、抗炎藥等。

現(xiàn)有研究還存在一些方法學(xué)問題：①臨床上如何界定痛覺過敏，特別是在短期的臨床試驗(yàn)中，很難解釋疼痛評(píng)分的微小變化；②疼痛程度的增加是否真的由痛覺過敏引起的？有些試驗(yàn)并未提供充足的數(shù)據(jù)來證實(shí)；③沒有闡述患者最佳的給藥劑量和劑型，最常用的就是靜脈注射或靜脈滴注。

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DOI 10.3870/yydb.2015.05.018

2013-05-29

2014-01-22

顧永麗(1988-)，女，江蘇連云港人，藥師，碩士，從事臨床藥學(xué)工作。電話：(0)18961327767，E-mail：452058686@qq.com。

R971.1；R969

A

1004-0781(2015)05-0632-04