妊娠期甲狀腺功能亢進癥對胰島β細胞功能及糖代謝的影響

張艷榮，劉　靜(綜述)，王瑞英(審校)

(河北醫(yī)科大學第二醫(yī)院內(nèi)分泌科,石家莊 050000)

妊娠期甲狀腺功能亢進癥對胰島β細胞功能及糖代謝的影響

張艷榮△，劉靜(綜述)，王瑞英※(審校)

(河北醫(yī)科大學第二醫(yī)院內(nèi)分泌科,石家莊 050000)

摘要：甲狀腺功能亢進癥(甲亢)是內(nèi)分泌系統(tǒng)的常見病，多發(fā)于育齡期婦女，過量甲狀腺激素不僅引起全身代謝亢進，而且對心、腦、腎、神經(jīng)及β細胞等多器官組織產(chǎn)生影響，甲亢與糖尿病出現(xiàn)于同一個體的概率越來越高；妊娠期由于胎盤分泌激素的影響，也可致糖代謝異常。該文綜述妊娠期甲亢β細胞功能及可能出現(xiàn)糖代謝異常的機制，為早期預防及治療提供新思路。

關(guān)鍵詞:甲狀腺功能亢進癥；妊娠期；糖代謝；β細胞

甲狀腺功能亢進癥(甲亢)，是因機體甲狀腺激素合成和分泌過多引起的以全身代謝亢進為主要表現(xiàn)的代謝綜合征，可表現(xiàn)為全身多個系統(tǒng)興奮性增加。甲亢多發(fā)于20~40歲的育齡婦女[1],國外報道發(fā)病率為0.2%~0.4%[2]。甲狀腺激素與糖代謝關(guān)系密切，甲亢時，過量的甲狀腺激素可影響胰島β細胞功能。妊娠期糖代謝隨孕周增加而變化，妊娠期可有不同程度的糖耐量降低,隨著孕期進展，對抗胰島素的激素分泌量逐漸增多，抗胰島素作用逐漸增強,當β細胞功能失代償時，即出現(xiàn)糖耐量異常。故對妊娠合并甲亢者，密切關(guān)注胰島β細胞功能及糖代謝的變化有重要臨床意義?，F(xiàn)對妊娠期甲亢對胰島β細胞功能及糖代謝的影響研究進展予以綜述。

1妊娠與甲亢相互影響

妊娠1周后胎盤開始產(chǎn)生人絨毛膜促性腺激素(human chorionic gonadotropin,HCG)，于妊娠10周左右達到高峰，此后逐漸降低，妊娠20周后HCG水平到達平臺期[3]，妊娠期易合并甲亢可能與HCG有關(guān)，由于HCG與促甲狀腺激素(thyroid stimulating hormone,TSH)具有相同的α亞單位、相似的β亞單位和受體亞單位，所以HCG對甲狀腺細胞的TSH受體具有刺激作用。妊娠期，血清HCG水平在一定程度與TSH水平高低呈負相關(guān)[4]，妊娠早期高水平的HCG說明TSH處于低水平狀態(tài)，當HCG高于200 000 IU/L時，67%的孕婦TSH小于0.2 mU/L[5]，妊娠期由于HCG所誘發(fā)的高代謝癥狀稱為“妊娠一過性甲狀腺毒癥(gestational transient thyrotoxicosis，GTT)”。據(jù)歐洲研究發(fā)現(xiàn)，妊娠期有2.4%的孕婦可出現(xiàn)GTT，且多數(shù)不需要抗甲狀腺藥物治療[6-7]。與另外妊娠期雌激素水平升高，刺激甲狀腺素結(jié)合球蛋白升高，總甲狀腺素、總?cè)饧谞钤彼嵘?，隨著妊娠進展，免疫耐受，部分可緩解，但仍有一部分妊娠期甲亢不能緩解。妊娠期合并甲亢對孕產(chǎn)婦及其后代可造成多方面不良影響，對孕婦的影響有流產(chǎn)、早產(chǎn)、死胎、先兆子癇、甲亢危象等；對胎兒的影響有新生兒甲亢、早產(chǎn)兒、宮內(nèi)生長發(fā)育遲緩等[8]。妊娠甲亢也可導致胎兒和新生兒出現(xiàn)甲狀腺功能異常，以甲狀腺刺激性免疫球蛋白增加為主的孕婦可致胎兒、新生兒甲亢，而以甲狀腺激素刺激抗體為主的抗體通過胎盤，可致胎兒、新生兒甲狀腺功能減退[9-10]。

2妊娠對糖代謝的影響

2.1妊娠期糖代謝變化 妊娠期隨著胎兒的發(fā)育，母體產(chǎn)生一系列生理性變化，其中糖代謝的變化貫穿妊娠全過程，孕婦糖代謝異常發(fā)生率逐年升高，而抵消胎盤誘導的胰島素抵抗，維持正常血糖的關(guān)鍵是胰島素分泌代償性增加，當胰島素水平失代償時即出現(xiàn)妊娠期糖耐量減低和妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus，GDM)，美國糖尿病協(xié)會報道有約7%孕婦可出現(xiàn)GDM[11]。隨著孕周延長，胎盤分泌的胰島素拮抗激素逐漸增多,抗胰島素作用增強,而刺激β細胞代償性分泌胰島素增加的主要激素為泌乳素、人胎盤催乳素和泌乳素刺激素[12]，妊娠期雌激素的增加是促進垂體分泌泌乳素刺激素的主要因素。研究發(fā)現(xiàn)，泌乳素刺激素受體主要分布在與代謝密切相關(guān)的胰腺β細胞、肝細胞、脂肪細胞、骨骼肌細胞和下丘腦等[13]。Kim等[14]研究發(fā)現(xiàn)，泌乳素刺激素與受體結(jié)合后的一系列信號轉(zhuǎn)導可以刺激β細胞的增生及分泌胰島素。另外，妊娠晚期胰島素抑制脂肪分解作用減弱,胎盤分泌激素促進脂肪組織釋放非酯化脂肪酸增多,致使胰島素刺激葡萄糖的攝取和利用減弱,出現(xiàn)生理性胰島素抵抗。故妊娠期促使胰島β細胞增加胰島素分泌，維持正常血糖水平，如果妊娠期母體胰島代償不足，就出現(xiàn)糖耐量異常甚至糖尿病。妊娠期糖代謝異常對母兒的危害極大,增加了母體子癇前期及剖宮產(chǎn)風險，胎死宮內(nèi)與新生兒圍生期病死率也顯著增加。

2.2妊娠期糖代謝異常機制 妊娠期出現(xiàn)糖代謝異常機制目前研究認為可能與胰島素抵抗、胰島β細胞功能降低、自身免疫、遺傳因素等密切相關(guān)。妊娠期母體存在胰島素抵抗，Kasuga[15]提出婦女孕24~28周胰島素抵抗開始增強，胰島素敏感性降低，孕32~34周胰島素抵抗達高峰。也有研究認為正常妊娠婦女胰島素敏感性較孕前也顯著降低，即生理性胰島素抵抗[16]。在妊娠期糖代謝異常中，GDM患者胰島素受體酪氨酸酶活性下降，胰島素受體酪氨酸磷酸化水平降低，提示胰島素信號轉(zhuǎn)導通路中存在受體后缺陷[17]。目前研究發(fā)現(xiàn)妊娠期糖代謝異常者存在胰島β細胞功能缺陷，胰島素分泌功能降低[18]。

3甲亢對糖代謝的影響

3.1甲狀腺激素與糖代謝糖尿病和自身免疫性甲狀腺疾病是內(nèi)分泌系統(tǒng)最常見疾病，均由于激素分泌異常而導致代謝紊亂，目前甲狀腺疾病與2型糖尿病出現(xiàn)于同一個體的概率越來越高，原因可能是甲狀腺激素軸和胰島素信號的協(xié)同作用[19]。甲亢可導致胰島抵抗發(fā)生[20],高濃度甲狀腺激素通過多器官影響糖代謝：使肝糖原輸出增加；增加葡萄糖降解產(chǎn)物在骨骼肌和肝臟的無效循環(huán)；減少肝臟和骨骼肌糖原儲存；降低胰腺分泌有效胰島素量，同時增加腎臟對胰島素的清除率；影響脂肪組織正常代謝，機體易出現(xiàn)酮癥。甲亢可通過以下兩個關(guān)鍵途徑直接影響胰島素分泌：一方面增加無活性的胰島素原的釋放，另一方面加快胰島素的降解，縮短胰島素半衰期。正常機體胰島素分泌通過葡萄糖感受器調(diào)節(jié)，甲亢時胰島素分泌不僅受血糖調(diào)節(jié)，而且甲狀腺激素也同時影響胰島素分泌[21]。甲亢時是否出現(xiàn)血糖異常與甲亢嚴重性和病程有關(guān)，嚴重甲亢可致本身無糖代謝異常的患者出現(xiàn)“糖尿病性昏迷”[22]。甲亢時，甲狀腺激素可增加胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白1 基因表達,致游離胰島素樣生長因子數(shù)量明顯減少、生物活性顯著降低，使其降低血糖、上調(diào)胰島素敏感性的能力減弱，患者血糖水平升高。有研究報道甲亢時血中白細胞介素18(interleukin 18，IL-18)水平升高，IL-18與甲亢時胰島素抵抗直接相關(guān)[23]。甲狀腺功能亢進患者血中高水平的游離三碘甲狀腺原氨酸可抑制胰島素抗脂肪分解的作用，使得脂肪分解增加，非酯化脂肪酸增多，呈現(xiàn)胰島素抵抗。

3.2甲狀腺激素對胰島β細胞的影響

3.2.1胰島β細胞數(shù)量異常甲狀腺功能亢進時甲狀腺激素水平升高，肝臟、骨骼肌等組織均存在胰島素抵抗，而胰腺β細胞代償性分泌胰島素維持血糖正常，但隨著甲亢病程延長，甲狀腺毒癥作用可直接損傷β細胞。研究發(fā)現(xiàn)，甲狀腺激素誘導的甲亢小鼠β細胞凋亡率增加。故甲亢時胰島β細胞凋亡增多，β細胞總數(shù)下降,甲亢患者常出現(xiàn)糖耐量減低甚至糖尿病[24]。

3.2.2胰島β細胞功能損害 甲亢時高濃度甲狀腺激素不僅影響胰島β細胞數(shù)量，而且對其結(jié)構(gòu)和功能也有影響，引發(fā)胰腺腺泡細胞的脂肪變性，使胰島素的分泌水平降低，血糖水平升高，有研究發(fā)現(xiàn)甲狀腺素對胰島β細胞有明顯促凋亡的作用，甲亢時β細胞促凋亡基因caspase-3表達增多，而抗凋亡Bcl-2的表達明顯降低。此作用在甲狀腺功能亢進對糖代謝異常具有重要作用，可能是甲亢時合并糖耐量異常甚至糖尿病的重要病理機制。

3.2.3細胞葡萄糖的轉(zhuǎn)運葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白是一蛋白家族，是感受葡萄糖刺激-應答反應功能的關(guān)鍵，轉(zhuǎn)運葡萄糖調(diào)節(jié)血糖水平，但其分布不同，其中葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白2( glucose transporter 2,GLUT-2)是胰島β細胞的主要葡萄糖載體，在胰島β細胞分泌胰島素的過程中有重要的作用[25]。在β細胞中，GLUT-2與葡萄糖激酶相配合形成葡萄糖感受器，轉(zhuǎn)運葡萄糖進入細胞內(nèi)。GLUT-2雖親和力低，但具有很高的轉(zhuǎn)運能力，能快速感受細胞膜兩側(cè)葡萄糖濃度的變化，調(diào)節(jié)葡萄糖的轉(zhuǎn)運。目前研究表明GLUT-2參與糖尿病的發(fā)生，血糖的高低直接影響胰島β細胞GLUT-2 的表達量，高血糖對β細胞具有雙向性作用，短期高血糖促進GLUT-2轉(zhuǎn)運葡萄糖入β細胞，進而刺激胰島素分泌[26]，而長期高血糖會損傷β細胞，抑制β細胞GLUT-2 的表達，阻礙血中葡萄糖轉(zhuǎn)入細胞內(nèi)，胰島素分泌降低，加重胰島素抵抗，形成惡性循環(huán)，即“葡萄糖毒性”[27]。另GLUT-2在肝細胞膜上介導肝內(nèi)葡萄糖的輸出，甲亢時肝內(nèi)生葡萄糖增多，肝細胞膜上GLUT-2蛋白濃度上調(diào)，使肝輸出葡萄糖增多，進而使血糖水平增高，加重糖代謝紊亂。

3.2.4β細胞胰島素信號轉(zhuǎn)導及調(diào)節(jié)近來研究發(fā)現(xiàn),胰島素受體(insulin receptor，IR)及受體后信號轉(zhuǎn)導系統(tǒng)不僅在胰島素外周靶組織中發(fā)揮作用,而且在β細胞上也有表達,該信號系統(tǒng)對維持β細胞的數(shù)量以及調(diào)節(jié)β細胞胰島素的合成和分泌起重要作用。其中一個或多個環(huán)節(jié)異常均可以損害β細胞功能。β細胞胰島素信號轉(zhuǎn)導系統(tǒng)包括IR、胰島素受體底物(insulin receptor substrate,IRS)、磷脂酰肌醇2激酶(phosphotidylinositol 3-kinase，PI3K)及其下游的絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶(AKT)或蛋白激酶B(protein Kinase B，PKB) 等。糖代謝調(diào)節(jié)中PI3K起重要作用，機體在正常血糖濃度下，胰島素可通過激活I(lǐng)RS-1/ PI3K途徑使鈣離子內(nèi)流，刺激β細胞胰島素分泌,對β細胞的胰島素分泌起正反饋調(diào)節(jié)作用。而當血糖濃度偏高時,刺激胰島素分泌增加，高胰島素誘導β細胞膜超極化并阻滯鈣離子內(nèi)流，胞內(nèi)鈣離子濃度下降，短期抑制胰島素分泌；隨著胰島素作用后血糖濃度的下降及胰島素進入血循環(huán)使β細胞局部胰島素濃度降低，β細胞膜電活性可恢復正常[28]。胰島素信號通路調(diào)節(jié)血糖水平，GLUT-2介導血中葡萄糖轉(zhuǎn)入β細胞內(nèi)，細胞感受高血糖刺激后，分泌胰島素，胰島素與靶細胞膜上胰島素受體結(jié)合，受體及其底物蛋白磷酸化后啟動一系列級聯(lián)反應，促進β細胞的增殖和分泌功能。蛋白酪氨酸激酶與蛋白酪氨酸磷酸酶共同參與胰島素過程中IR及底物的磷酸化和去磷酸化，其中蛋白酪氨酸磷酸酶-1B (protein tyrosine phosphatase-1B，PTP-1B)是一種胰島素信號轉(zhuǎn)導的負性調(diào)節(jié)因子，可以抑制IR及其下游信號分子的酪氨酸磷酸化，抑制胰島素信號轉(zhuǎn)導過程，進而損害β細胞功能[29]。PTP-1B幾乎表達于所有組織細胞內(nèi),它能在其他酪氨酸磷酸酶參與下，增加IR、IRS等信號蛋白的脫磷酸化，下調(diào)受體后信號級聯(lián)反應的下傳，抑制胰島素信號轉(zhuǎn)導系統(tǒng)中下游的蛋白激酶和細胞外信號調(diào)節(jié)蛋白的磷酸化，最終影響血液中葡萄糖向細胞內(nèi)的轉(zhuǎn)運,導致血糖升高[30-31]。Xue等[32]發(fā)現(xiàn)肌肉和肝臟組織中，PTP-1B使胰島素受體及IRS去磷酸化，進而阻礙胰島素信號通路正常傳導，影響肝糖原、脂肪和蛋白質(zhì)的合成，影響正常代謝[33]。由于PTP-1B與胰島素抵抗相關(guān)的多種代謝性疾病密切相關(guān)，它將成為防治多種代謝性疾病的靶點。

4結(jié)語

胰島素抵抗是胰島素作用的靶組織對胰島素敏感性下降，可表現(xiàn)為胰島素與靶器官細胞膜受體的結(jié)合降低及與受體結(jié)合后細胞內(nèi)信息傳導障礙。胰島素抵抗也是甲亢患者出現(xiàn)糖代謝異常的原因之一，胰島素抵抗不但存在于外周組織，在β細胞中也同樣存在。綜上所述，妊娠期甲亢胰島β細胞功能失代償時可出現(xiàn)糖代謝紊亂。故對β細胞葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白及胰島素信號轉(zhuǎn)導系統(tǒng)的深入研究，可深化對甲亢糖代謝紊亂發(fā)生、發(fā)展機制的認識，更為早期干預及治療提供新思路。

參考文獻

[1]Abraham P,Avenell A,Watson WA,etal.Antithyroid drug regimen for treating Graves′ hyperthyroidism[J/CD].Cochrane Lib,2005,(2):CD003420.

[2]Drews K,Seremak-Mrozikiewicz A.The optimal treatment of thyroid gland function disturbances during pregnancy[J].Curr Pharm Biotechnol,2011,12(5):774-780.

[3]Kennedy RL,Malabu UH,Jarrod G,etal.Thyroid function and pregnancy:before,during and beyond[J].J Obstet Gynaecol,2010,30(8):774-783.

[4]Bulmus N,Ustuner I,Seda Guvendag Guven E,etal.Thyroid diseases in pregnancy:The importance of anamnesis[J].Pak J Med Sci,2013,29(5):1187-1192.

[5]Haddow JE,McClain MR,Lambert- Messerlian G，etal.Variability in thyroid-stimulating hormone suppression by human chorionic gonadotropin during earyl pregnancy[J].J Clin Endocrinol Metab,2008，93(9)：3341-3347.

[6]Dorota A,Krajewski,MD,Kenneth D,etal.Thyroid Disorders in Pregnancy[J].Endocrinol Metab Clin N Am,2011,40:739-763.

[7]Gaber?cek S,Zaletel K.Thyroid physiology and autoimmunity in pregnancy and after delivery [J].Expert Rev Clin Immunol,2011,7(5):697-706.

[8]Marx H,Amin P,Lazarus JH.Hyperthyroidism and pregnancy[J].BMJ,2008,336:663-700.

[9]Yazbeck CF,Sullivan SD.Thyroid disorders during pregnancy[J].Med Clin N Am,2012,96(2):235-256.

[10]Dittrich R,Beckmann MW,Oppelt PG,etal.Thyroid hormone receptors and reproduction[J].J Rreprod Immunol,2011,90(1):58-66.

[11]American Diabetes Association.Diagnosis and classification of diabetes mellitus[J].Diabetes Care,2013,36(Suppl 1):S67-74.

[12]Ramos-Román MA.Prolactin and lactation as modifiers of diabetes risk in gestational diabetes[J].Horm Metab Res,2011,43(9):593-600.

[13]Tups A.Physiological models of leptin resistance[J].J Neuroendocrinol,2009，21:961-971.

[14]Kim H,Toyofuku Y,Lynn FC,etal.Serotonin regulates pancreatic beta cell mass during pregnancy[J].Nat Med,2010,16:804-808.

[15]Kasuga M.Insulin resistance and pancreatic β cell failure[J].J Clin Invest,2006,116(7):1756-1760.

[16]del Rincon JP,Iida K,Gaylinn BD,etal.Growth Hormone Regulation of p85α Expression and Phosphoinositide 3-Kinase Activity in Adipose Tissue Mechanism for Growth Hormone-Mediated Insulin Resistance[J].Diabetes,2007,56(6):1638-1646.

[17]Liu F,Dallas-Yang Q,Castriota G,etal.Development of a novel GLUT4 translocation assay for identifying potential novel therapeutic targets for insulin sensitization[J].Biochem J,2009,418:413-420.

[18]Pamuk BO,Yilmaz H,Topcuoglu T,etal.Fetuin-A levels in hyperthyroidism[J].Clinics(Sao Paulo),2013,68(3):379-383.

[19]Potenza M,Via MA,Yanagisawa RT.Excess thyroid hormone and carbohydrate metabolism[J].Endocrine Practice,2009,15(3):254-262.

[20]Dimitriadis G,Mitrou P,Lambadiari V,etal.Insulin-stimulated rates of glucose uptake in muscle in hyperthyroidism:the importance of blood flow[J].J Clin Endocrinol Metab,2008,93(6):2413-2415.

[21]Pisarev MA.Interrelationships between the pancreas and the thyroid[J].Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes,2010,17(5):437-439.

[22]Crunkhorn AS,Patti ME.Links between thyroid hormone action,oxidative metabolism and diabetes risk[J].Thyroid,2008，18:227-237.

[23]Miyauchi S,Matsuura B,Ueda T,etal.Interleukin-18 induces insulin resistance in the hyperthyroid state[J].Endocr J,2013,60(4):449-455.

[24]Pamuk BO,Yilmaz H,Topcuoglu T,etal.Fetuin-A levels in hyperthyroidism[J].Clinics,2013,68(3):379-383.

[25]Tarussio D,Metref S,Seyer P,etal.Nervous glucose sensing regulates postnatal β-cell proliferation and glucose homeostasis[J].J Clin Invest,2014,124(1):413.

[26]de Souza Rodrigues Cunha AC,Pereira RO,dos Santos Pereira MJ,etal.Long-term effects of overfeeding during lactation on insulin secretion—the role of GLUT-2[J].J Nutr Biochem,2009,20(6):435-442.

[27]Gallo R,Natale M,Vendrame F,etal.In vitro effects of mycophenolic acid on survival,function,and gene expression of pancreatic beta-cells[J].Acta Diabetol,2012,49(1):123-131.

[28]Murillo-Cuesta S,Camarero G,González-Rodríguez,etal.Insulin receptor substrate 2 (IRS2)-deficient mice show sensorineural hearing loss that is delayed by concomitant protein tyrosine phosphatase 1B (PTP1B) loss of function[J].Mol Med,2012,18(2):260-269.

[29]Roubsanthisuk W,Watanakejorn P,Tunlakit M,etal.Hyperthyroidism induces glucose intolerance by lowering both insulin secretion and peripheral insulin sensitivity[J].J Med Assoc Thai,2006,89:S133-S140.

[30]Yip SC,Cotteret S,Chernoff J.Sumoylated protein tyrosine phosphatase 1B localizes to the inner nuclear membrane and regulates the tyrosine phosphorylation of emerin[J].J Cell Sci,2012,125(2):310-316.

[31]González-Rodríguez,Más-Gutierrez JA,Mirasierra M,etal.Essential role of protein tyrosine phosphatase 1B in obesity-induced inflammation and peripheral insulin resistance during aging[J].Aging Cell,2012,11(2):284-296.

[32]Xue B,Kim YB,Lee A,etal.Protein -tyrosine phosphatase 1B deficiency reduces insulin resistance and the diabetic phenotype in mice with polygenic insulin resistance [J].J Biol Chem,2007,282(33):23829-23840.

[33]de Moura LP,Pauli L SS,Cintra DE,etal.Acute exercise decreases PTP-1B protein level and improves insulin signaling in the liver of old rats[J].Immun Ageing,2013,10(1):8.

Effect of Hyperthyroidism During Pregnancy on β cell Function and Glucose MetabolismZHANGYan-rong,LIUJing,WANGRui-ying.(DepartmentofEndocrinology,theSecondHospitalofHebeiMedicalUniversity，Shijiazhuang050000,China)

Abstract：Hyperthyroidism is a common disease to the endocrine system,which occurs mostly during childbearing age.Excess thyroid hormones not only cause hypermetabolism,but also influence heart，brain，kidney，nerve and β cells.There also seems to be a higher co-occurrence of hyperthyroid disease in patients with diabetes than in the general population.The placenta hormones during pregnancy can cause abnormal glucose metabolism as well.Here reviews β cell function and possible mechanism of abnormal glucose metabolism with hyperthyroidism during pregnancy,to provide new ways for the early prevention and treatment.

Key words:Hyperthyroidism; Pregnancy; Glucose metabolism; β cell

收稿日期：2015-01-29修回日期：2015-09-25編輯：薛惠文

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.24.027

中圖分類號：

文獻標識碼：A

文章編號：1006-2084(2015)24-4496-04