宮頸癌放射增敏治療的研究新進(jìn)展

胡曉頔(綜述),吳玉梅(審校)

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院婦瘤科，北京 100006)

腫瘤醫(yī)學(xué)

宮頸癌放射增敏治療的研究新進(jìn)展

胡曉頔△(綜述),吳玉梅※(審校)

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院婦瘤科，北京 100006)

摘要：宮頸癌是女性最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，發(fā)展中國(guó)家的發(fā)病率和病死率遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于發(fā)達(dá)國(guó)家，在我國(guó)偏遠(yuǎn)地區(qū)及農(nóng)村仍存在大量中晚期宮頸癌患者。對(duì)于早期宮頸癌可采用手術(shù)或聯(lián)合放療的方法，但晚期宮頸癌主要采用單獨(dú)放療或放療合并化療。近幾十年來(lái)，雖放療方法多種多樣，但部分患者接受根治性放療之后仍有轉(zhuǎn)移及復(fù)發(fā)。因此，如何提高宮頸腫瘤組織對(duì)放射線的敏感性是近年來(lái)研究的熱點(diǎn)問(wèn)題之一。

關(guān)鍵詞：宮頸癌；放療敏感性；放射治療

宮頸癌是目前女性最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一， 據(jù)世界衛(wèi)生組織數(shù)據(jù)估算，每年的新發(fā)病例有75 000例；2008年我國(guó)由于宮頸癌死亡的病例達(dá)33 000例[1]。對(duì)于早期宮頸癌可采用手術(shù)或聯(lián)合放療的方法，但晚期宮頸癌主要采用單獨(dú)放療或放療合并化療[2-3]。放療方法多種多樣，但部分患者接受根治性放療之后仍有轉(zhuǎn)移及復(fù)發(fā)。因此,如何預(yù)測(cè)宮頸癌放射敏感性，早期識(shí)別對(duì)放射線抵抗的病例，采用放療聯(lián)合其他方法提高宮頸癌的療效應(yīng)是研究重點(diǎn)。放療增敏劑可增強(qiáng)射線對(duì)腫瘤的殺傷力，下面將從放射增敏的不同機(jī)制進(jìn)行綜述。

1基因增敏

根據(jù)基因的作用機(jī)制，宮頸癌放療敏感基因主要?dú)w為針對(duì)抑癌基因的研究及針對(duì)宮頸癌癌基因的研究。

1.1針對(duì)抑癌基因的研究近年來(lái)研究較多的抑癌基因有：腺病毒E1B結(jié)合蛋白3、生存素基因、Rb相關(guān)蛋白48、微RNA-218。宮頸癌抑癌基因具有抑制腫瘤生長(zhǎng)的作用，大多在腫瘤細(xì)胞和組織中低表達(dá)，且腫瘤組織及腫瘤細(xì)胞在接受放射治療后發(fā)現(xiàn)基因表達(dá)量增加。其通過(guò)不同途徑使細(xì)胞對(duì)凋亡致敏，激活細(xì)胞的凋亡途徑。

1.2針對(duì)宮頸癌癌基因的研究在宮頸癌腫瘤細(xì)胞及組織中高表達(dá)，且輻射后基因表達(dá)量增加，可造成腫瘤組織對(duì)輻射的耐受性。1998年Fire等[4]從秀麗線蟲(chóng)身上發(fā)現(xiàn)RNA干擾現(xiàn)象后，這項(xiàng)技術(shù)被廣泛應(yīng)用于植物、低等動(dòng)物和哺乳動(dòng)物的基因功能研究[5]，哺乳動(dòng)物細(xì)胞中，雙鏈RNA會(huì)誘導(dǎo)一系列反應(yīng)而導(dǎo)致信使RNA的非特異性降解，因此研究中廣泛采用小干擾RNA(small interfering RNA，siRNA)誘導(dǎo)哺乳動(dòng)物細(xì)胞中的RNA干擾[6]。Ichim等[7]研究發(fā)現(xiàn),siRNA是利用具有同源性的雙鏈RNA誘導(dǎo)序列特異的目標(biāo)基因的沉積，迅速阻斷基因活性，siRNA在RNA沉默通路中起中心作用，對(duì)特定信使RNA進(jìn)行降解的主導(dǎo)要素，其識(shí)別靶序列具有高度特異性。近年來(lái)通過(guò)siRNA沉默該目的基因片段后，將該目的基因轉(zhuǎn)染入細(xì)胞內(nèi)構(gòu)建出細(xì)胞系后經(jīng)過(guò)放射治療，檢測(cè)目的基因在放射后的表達(dá)量以驗(yàn)證目的基因的放射增敏作用。

UBE2C:人泛素結(jié)合酶E2C; hTERC:人端粒酶RNA; BNIP3:腺病毒E1B結(jié)合蛋白3; Survivin:生存素基因; RbAp48:Rb相關(guān)蛋白48; GLS2:谷氨酰胺酶2; microRNA-218:微RNA-218；MPTP:線粒體通透性轉(zhuǎn)換孔;GSH:谷胱甘肽;NADH:煙酰胺腺嘌呤二核苷酸; NADPH:還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸; BMI:原癌基因bmi

2靶向增敏

靶向治療是針對(duì)某一靶位進(jìn)行治療，分為器官靶向、細(xì)胞靶向和分子靶向。其中分子靶向治療作用在腫瘤細(xì)胞的特定分子上，而這些分子在正常的細(xì)胞幾乎不表達(dá)。因此具有很好的特異性，識(shí)別并殺傷一些微小病灶中的腫瘤細(xì)胞，且對(duì)正常細(xì)胞傷害較小。但單一使用靶向藥物的臨床療效通常不理想，主要原因是有效劑量的靶向治療藥物可對(duì)機(jī)體產(chǎn)生不良反應(yīng)，而單純的放射治療在殺滅瘤細(xì)胞的同時(shí)也會(huì)誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞表達(dá)因子升高，保護(hù)腫瘤細(xì)胞抗拒放射線攻擊。因此,將靶向藥物與放射治療聯(lián)合起來(lái)應(yīng)用于腫瘤組織所需的藥物濃度及放射劑量均較單一治療更低，并且有效地減少了治療中的不良反應(yīng)。

血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)受體的靶向增敏VEGF也稱(chēng)血管通透因子(vascular permeability factor,VPF)，屬于高特異性、高活性的促血管生成因子，它的存在引起腫瘤細(xì)胞在正常組織中的血管生成，導(dǎo)致腫瘤的生長(zhǎng)及轉(zhuǎn)移，引起患者復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移，嚴(yán)重影響其預(yù)后及5年生存率[15]。反義技術(shù)是近年來(lái)新興的技術(shù)，它類(lèi)似于siRNA的作用利用堿基互補(bǔ)配對(duì)原則，設(shè)計(jì)出與目的基因相配對(duì)的序列使目的基因與之結(jié)合，從而達(dá)到封閉該段基因的表達(dá)、抑制該段基因的目的[16-17]。VEGF反義核酸從兩方面抗腫瘤細(xì)胞，一方面直接抑制VEGF表達(dá)，抑制了腫瘤細(xì)胞內(nèi)血管的生成，從而抑制了腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移；另一方面降低了血管內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)，使其失去抗輻射的效應(yīng)，增加了放射治療的敏感性。祁麗和邢麗娜[18]研究發(fā)現(xiàn)，通過(guò)體外轉(zhuǎn)染VEGF-C反義寡核苷酸可在信使RNA和蛋白水平下調(diào)人宮頸癌腺癌細(xì)胞(Hela細(xì)胞)VEGF-C的表達(dá)，阻滯并同步化細(xì)胞周期，抑制細(xì)胞增生，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，同時(shí)使得Hela細(xì)胞 G2/M期細(xì)胞的比例升高，提高放射治療敏感性。

3化療藥物增敏

宮頸癌細(xì)胞多見(jiàn)于鱗癌細(xì)胞，少見(jiàn)于腺癌細(xì)胞，屬于化療不敏感細(xì)胞，過(guò)去對(duì)于宮頸癌細(xì)胞的治療方法主要為手術(shù)治療及放射治療，近年來(lái)隨著影像學(xué)及病理學(xué)的不斷發(fā)展，研究發(fā)現(xiàn)手術(shù)及放療并不能有效緩解全身微小病灶及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移病灶，而化療藥物與放療或手術(shù)聯(lián)合治療既能解決原發(fā)病灶也能一定程度上預(yù)防遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。化療與放療相聯(lián)合主要分為同步放化療、放療前新輔助化療及放療前動(dòng)脈介入化療等?；熕幬镒鳛榉派湓雒魟┰诔Ｒ?guī)分次治療中較低的藥物劑量即有放射增敏作用的特性，尤其是對(duì)腫瘤乏氧細(xì)胞有較強(qiáng)的放射增敏作用，使化療藥物成為放射增敏劑中不可或缺的一部分。Tsukamoto 等[19]發(fā)現(xiàn)放射線可誘導(dǎo)氨肽酶N/CD13活性，烏苯美司作為氨肽酶N/CD13抑制劑能抑制其活性，從而增強(qiáng)宮頸癌放射敏感性；丁酸鈉作為去乙酰化酶抑制劑能增強(qiáng)細(xì)胞內(nèi)放療敏感性，Koprinarova等[20]研究發(fā)現(xiàn)DNA雙鏈斷裂形成后，組蛋白去乙?；改茉跀嗔腰c(diǎn)附近去乙?；诵慕M蛋白使得染色體結(jié)構(gòu)穩(wěn)定、阻止DNA尾端分開(kāi)，因此確保了有效的修復(fù)。因此,丁酸鈉通過(guò)抑制DNA的重組抑制有效的修復(fù)增加放療敏感性；塞來(lái)希布作為環(huán)加氧酶2抑制劑亦能增強(qiáng)放療敏感性，其藥理作用機(jī)制一方面直接抑制環(huán)加氧酶2及前列腺素產(chǎn)物對(duì)射線的抵抗，一方面使更多的細(xì)胞處于G2/M期以間接增強(qiáng)其放療敏感性[21]。另外,由于塞來(lái)希布是弱酸性其作用于腫瘤組織可使組織局部缺氧、酸性產(chǎn)物增加間接增強(qiáng)腫瘤放射敏感性[22]；熱激蛋白抑制劑替拉替尼(17-AAG)通過(guò)下調(diào)STK38表達(dá)增加放療敏感性，Russell等[23]和Kim等[24]發(fā)現(xiàn)替拉替尼能增加腫瘤細(xì)胞對(duì)輻射的敏感性，減少腫瘤抵抗相關(guān)蛋白激酶B,Raf-1蛋白激酶和低氧誘導(dǎo)因子(hypoxia-inducible factor,HIF)α的表達(dá)，同時(shí)Enomoto等[25]研究發(fā)現(xiàn)替拉替尼通過(guò)減少STK38導(dǎo)致激活c-Jun氨基端激酶信號(hào)通路，增強(qiáng)了X線誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡。

4中藥增敏

宮頸癌屬中醫(yī)“崩漏”“五色帶下”“瘕聚”的范疇。中醫(yī)治療多采用內(nèi)服或外用局部給藥，或內(nèi)服與外治相結(jié)合的方法，采取扶正與祛邪、攻與補(bǔ)、治標(biāo)與治本相結(jié)合等措施，使宮頸癌癌患者的癌灶得到控制，癌腫小、癥狀減輕、生存期延長(zhǎng)、治愈率提高甚至根治康復(fù)[26]。2012年Lin等[27]發(fā)現(xiàn)，榭皮素能夠延緩DNA雙鏈斷裂修復(fù)，同時(shí)抑制ATM蛋白激酶從而增加放療敏感性；姜黃素是姜科植物的根莖，在中藥中屬于活血藥，其主要作用為抗炎和抗氧化。2004年鄧懷慈等[28]研究發(fā)現(xiàn)，姜黃素可抑制體內(nèi)、體外腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)，同時(shí)也可使對(duì)射線不敏感的S期細(xì)胞腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)閷?duì)射線敏感的G2/M期細(xì)胞，進(jìn)而提高放射治療的敏感性；2009年耿傳營(yíng)等[29]發(fā)現(xiàn)齊墩果酸作為五環(huán)三萜類(lèi)環(huán)合物，主要通過(guò)抑制腫瘤細(xì)胞DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶活性和微管蛋白聚合和。射線照射后端粒酶被激活，修復(fù)染色體，降低腫瘤細(xì)胞對(duì)輻射的敏感性，因此端粒酶抑制劑可抑制上述反應(yīng)，其還通過(guò)抑制放射治療中染色體的修復(fù)反應(yīng)，造成更多的腫瘤細(xì)胞死亡；2014年Luo 等[30]對(duì)青蒿素的衍生物青蒿琥酯的研究表明其可通過(guò)對(duì)G2期調(diào)控關(guān)鍵因子周期蛋白B1、Weel蛋白的調(diào)節(jié)，抑制由射線誘導(dǎo)的移植瘤細(xì)胞G2/M期阻滯，發(fā)揮對(duì)p53突變型子宮頸癌Hela細(xì)胞移植瘤及離體Hela細(xì)胞的放射增敏作用。

5物理環(huán)境增敏

物理環(huán)境增敏是指細(xì)胞或細(xì)胞自身的物理狀態(tài)可能導(dǎo)致其對(duì)放射線具有抵抗作用，通過(guò)改變其物理狀態(tài)可增強(qiáng)其敏感性，這種物理狀態(tài)主要是指腫瘤細(xì)胞乏氧及酸性環(huán)境。乏氧是指可供組織利用的氧減少或局部氧分壓降到臨界值以下的狀態(tài)。腫瘤細(xì)胞處于乏氧環(huán)境中，乏氧細(xì)胞由于缺乏氧自由基的殺傷作用，因此具有對(duì)射線及化療藥物抵抗作用。近年來(lái)研究了很多方法來(lái)克服乏氧環(huán)境，從而提高放療敏感性。克服乏氧環(huán)境的藥物主要包括：乏氧細(xì)胞增敏劑、生物還原及乏氧細(xì)胞毒性藥物、針對(duì)乏氧腫瘤糖酵解的藥物以及HIF-1抑制劑[31]。其中近年來(lái)研究較多的是HIF-1抑制劑，HIF-1作為一種DNA結(jié)合蛋白從乏氧細(xì)胞中提取，其由α和β兩個(gè)亞基構(gòu)成，其中HIF-1α決定了HIF-1的活性。經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，HIF-1α在多種腫瘤細(xì)胞,如胃癌、食管癌、乳腺癌、宮頸癌中高表達(dá)[32-35]，說(shuō)明HIF-1α的表達(dá)與腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移有關(guān)。目前研究表明,HIF-1α參與了腫瘤細(xì)胞內(nèi)多種靶基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控。HIF-α產(chǎn)生的調(diào)控作用主要可分為,①與血管形成相關(guān)：HIF-1α參與血管生成因子1、血管生成因子2、胎盤(pán)生長(zhǎng)因子、血小板源生長(zhǎng)因子B及VEGF的產(chǎn)生,從而參與血管生成[36]；②與葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)和糖酵解相關(guān)：HIF-1α的目的基因中包含有許多與之相關(guān)的酶,它調(diào)控著葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白 GLUT1、GLUT3及糖酵解酶己糖激酶(HK1、HK3)、磷酸果糖激酶、醛縮酶A、醛縮酶C、3-磷酸甘油醛脫氫酶、磷酸甘油酸脂激酶1、磷酸甘油酸變位酶、烯醇化酶1、丙酮酸激酶、乳酸脫氫酶A等[37]；③與腫瘤增殖相關(guān)：研究發(fā)現(xiàn)，HIF-1α能調(diào)控增殖細(xì)胞核抗原或Ki-67的表達(dá)，還能誘導(dǎo)胰島素樣生長(zhǎng)因子2和轉(zhuǎn)化因子2等的生成,促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖；④與腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移相關(guān)：HIF-1α通過(guò)調(diào)控肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子的受體c-Met 增加細(xì)胞侵襲性，引起基質(zhì)金屬蛋白酶表達(dá)增加促進(jìn)細(xì)胞的轉(zhuǎn)移[38]。因此,目前已有多種作用于不同環(huán)節(jié)干擾HIF-1α生成的藥物，其中一氧化氮通過(guò)激活多種不同的酶促進(jìn)腫瘤侵襲及轉(zhuǎn)移;Ryu等[39]發(fā)現(xiàn)在低氧環(huán)境中胸腺肽β4表達(dá)產(chǎn)物增加，一氧化氮能夠通過(guò)HIF-1α直接或間接對(duì)胸腺肽β4的啟動(dòng)子的影響來(lái)調(diào)節(jié)胸腺肽β4表達(dá)，從而抑制腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移。

6小結(jié)

放療增敏的方法是多種多樣的，且不同類(lèi)型的放療增敏劑有各自的優(yōu)缺點(diǎn)。但若能證實(shí)放療增敏劑的確切療效，對(duì)臨床工作中放療方案的制訂可能會(huì)有指導(dǎo)意義,并且可通過(guò)放療增敏劑使患者達(dá)到最佳療效。但目前放療增敏劑的作用機(jī)制及作用靶點(diǎn)至今尚不完全明確。盡管目前對(duì)宮頸癌放療敏感性的研究非常廣泛，但對(duì)其增敏劑的作用機(jī)制、增敏劑的有效劑量、作用范圍、作用時(shí)間的研究仍不完善，且大部分的研究都存在于細(xì)胞及動(dòng)物水平，尚有待大量的臨床樣本研究的支持及驗(yàn)證。

參考文獻(xiàn)

[1]Li S,Hu T,Lv W,etal.Changes in prevalence and clinical characteristics of cervical cancer in the People′s Republic of China:a study of 10,012 cases from a nationwide working group[J].Oncologist,2013,18(10):1101-1107.

[2]Green JA,Lainakis G.Cytotoxic chemotherapy for advanced or recurrent cervical cancer[J].Ann Oncol,2006,17 Suppl 10:x230-232.

[3]Fiorica JV.The role of topotecan in the treatment of advanced cervical cancer[J].Gynecol Oncol,2003,90(3 Pt 2):S16-21.

[4]Fire A,Xu S,Montgomery MK,etal.Potent and specific genetic interference by double-stranded RNA in Caenorhabditis elegans[J].Nature,1998,391(6669):806-811.

[5]張中華,侯永泰.siRNA制備技術(shù)的研究進(jìn)展[J].生命科學(xué),2004,16(4):231-235,199.

[6]Tuschl T,Borkhardt A.Small interfering RNAs:a revolutionary tool for the analysis of gene function and gene therapy[J].Mol Interv,2002,2(3):158-167.

[7]Ichim TE,Li M,Qian H,etal.RNA interference:a potent tool for gene-specific therapeutics[J].Am J Transplant,2004,4(8):1227-1236.

[8]Bose MV,Gopisetty G,Selvaluxmy G,etal.Dominant negative Ubiquitin-conjugating enzyme E2C sensitizes cervical cancer cells to radiation[J].Int J Radiat Biol,2012,88(9):629-634.

[9]Chen M,Xing LN.siRNA-mediated inhibition of hTERC enhances radiosensitivity of cervical cancer[J].Asian Pac J Cancer Prev,2012,13(12):5975-5979.

[10]黃春梅,李志平,鄧茜,等.BNIP3基因增強(qiáng)人宮頸癌HeLa裸鼠移植瘤放射敏感性的實(shí)驗(yàn)研究[J].腫瘤預(yù)防與治療,2010,23(4):269-273.

[11]李元宏,常冰梅.RNA干擾survivin基因?qū)m頸癌細(xì)胞中survivin蛋白表達(dá)及caspase-3酶活性的影響[J].中國(guó)醫(yī)藥導(dǎo)報(bào),2012,9(22):22-23,43.

[12]Zheng L,Tang W,Wei F,etal.Radiation-inducible protein RbAp48 contributes to radiosensitivity of cervical cancer cells[J].Gynecol Oncol,2013,130(3):601-608.

[13]Xiang L,Xie G,Liu C,etal.Knock-down of glutaminase 2 expression decreases glutathione,NADH,and sensitizes cervical cancer to ionizing radiation[J].Biochim Biophys Acta,2013,1833(12):2996-3005.

[14]Yuan W,Xiaoyun H,Haifeng Q,etal.MicroRNA-218 enhances the radiosensitivity of human cervical cancer via promoting radiation induced apoptosis[J].Int J Med Sci,2014,11(7):691-696.

[15]Seto T,Higashiyama M,Funai H,etal.Prognostic value of expression of vascular endothelial growth factor and its flt-1 and KDR receptors in stage I non-small-cell lung cancer[J].Lung Cancer,2006,53(1):91-96.

[16]Shi W,Siemann DW.Inhibition of renal cell carcinoma angiogenesis and growth by antisense oligonucleotides targeting vascular endothelial growth factor[J].Br J Cancer,2002,87(1):119-126.

[17]Morishita R,Kaneda Y,Ogihara T.Therapeutic potential of oligonucleotide-based therapy in cardiovascular disease[J].Bio Drugs,2003,17(6):383-389.

[18]祁麗,邢麗娜.轉(zhuǎn)染血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子C反義寡核苷酸對(duì)子宮頸癌Hela細(xì)胞增生和凋亡的影響[J].腫瘤研究與臨床,2009,21(7):437-439,443.

[19]Tsukamoto H,Shibata K,Kajiyama H,etal.Aminopeptidase N (APN)/CD13inhibitor,Ubenimex,enhances radiation sensitivity in human cervical cancer[J].BMC Cancer,2008,8:74.

[20]Koprinarova M,Botev P,Russev G.Histone deacetylase inhibitor sodium butyrate enhances cellular radiosensitivity by inhibiting both DNA nonhomologous end joining and homologous recombination[J].DNA Repair (Amst),2011,10(9):970-977.

[21]Raju U,Nakata E,Yang P,etal.In vitro enhancement of tumor cell radiosensitivity by a selective inhibitor of cyclooxygenase-2 enzyme:mechanistic considerations[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys,2002,54(3):886-894.

[22]Shah T,Ryu S,Lee HJ,etal.Pronounced radiosensitization of cultured human cancer cells by COX inhibitor under acidic microenvironment[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys,2002,53(5):1314-1318.

[23]Russell JS,Burgan W,Oswald KA,etal.Enhanced cell killing induced by the combination of radiation and the heat shock protein 90 inhibitor 17-allylamino-17- demethoxygeldanamycin:a multitarget approach to radiosensitization[J].Clin Cancer Res,2003,9(10 Pt 1):3749-3755.

[24]Kim WY,Oh SH,Woo JK,etal.Targeting heat shock protein 90 overrides the resistance of lung cancer cells by blocking radiation-induced stabilization of hypoxia-inducible factor-1alpha[J].Cancer Res,2009,69(4):1624-1632.

[25]Enomoto A,Fukasawa T,Takamatsu N,etal.The HSP90 inhibitor 17-allylamino-17-demethoxygeldanamycin modulates radiosensi-tivity by downregulating serine/threonine kinase 38 via Sp1 inhibition[J].Eur J Cancer,2013,49(16):3547-3558.

[26]趙賀,劉麗,王秋妍,等.中藥治療宮頸癌的研究進(jìn)展[J].中國(guó)中醫(yī)藥現(xiàn)代遠(yuǎn)程教育,2011,9(19):165-166.

[27]Lin C,Yu Y,Zhao HG,etal.Combination of quercetin with radiotherapy enhances tumor radiosensitivity in vitro and in vivo[J].Radiother Oncol,2012,104(3):395-400.

[28]鄧懷慈,韓蘇夏,陳謙,等.姜黃素對(duì)人宮頸癌Hela細(xì)胞放射敏感性影響的實(shí)驗(yàn)研究[J].陜西醫(yī)學(xué)雜志,2004,33(5):393-394.

[29]耿傳營(yíng),徐波,李紅艷,等.中藥單體齊墩果酸、姜黃素和大蒜素增強(qiáng)宮頸癌Me180細(xì)胞放療敏感性[J].中華放射醫(yī)學(xué)與防護(hù)雜志,2009,29(5):472-475.

[30]Luo J,Zhu W,Tang Y,etal.Artemisinin derivative artesunate induces radiosensitivity in cervical cancer cells in vitro and in vivo[J].Radiat Oncol,2014,9:84.

[31]蘇州,吳敬波.腫瘤乏氧放療增敏劑研究進(jìn)展[J].西南軍醫(yī),2010,12(3):528-531.

[32]倪小晴,張佐陽(yáng),吳繼鋒,等.HIF-1α蛋白在胃癌中的表達(dá)及其與Wnt信號(hào)通路、上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化的關(guān)系[J].臨床與實(shí)驗(yàn)病理學(xué)雜志,2014,30(2):140-144.

[33]郭隆佳,陳志堅(jiān),陳創(chuàng)珍,等.食管鱗癌細(xì)胞HIF-1α和COX-2表達(dá)及腫瘤組織微血管密度的臨床意義研究[J].中華放射醫(yī)學(xué)與防護(hù)雜志,2009,29(5):502-505.

[34]王洪海,李連宏,毛俊,等.乳腺癌中干細(xì)胞標(biāo)志物ALDH1及VHL/HIF-1α的表達(dá)及意義[J].臨床與實(shí)驗(yàn)病理學(xué)雜志,2013,29(6):598-602.

[35]張靜.HIF-1α的表達(dá)與宮頸癌的關(guān)系探討[J].西部醫(yī)學(xué),2013,25(3):341-342,345.

[36]Baldewijns MM,Thijssen VL,Van den Eynden GG,etal.High-grade clear cell renal cell carcinoma has a higher angiogenic activity than low-grade renal cell carcinoma based on histomorphological quantification and qRT-PCR mRNA expression profile[J].Br J Cancer,2007,96(12):1888-1895.

[37]Haigis MC,Deng CX,Finley LW,etal.SIRT3 is a mitochondrial tumor suppressor:a scientific tale that connects aberrant cellular ROS,the Warburg effect,and carcinogenesis[J].Cancer Res,2012,72(10):2468-2472.

[38]王健,郝繼輝.HIF-1α在腫瘤乏氧微環(huán)境中的作用及其靶向治療的研究進(jìn)展 [J].中國(guó)腫瘤臨床,2013,40(17):1072-1075.

[39]Ryu YK,Kang JH,Moon EY.The Actin-Sequestering Protein Thymosin Beta-4 Is a Novel Target of Hypoxia-Inducible Nitric Oxide and HIF-1α Regulation[J].PLoS One,2014,9(10):e106532.

Research of Sensitivity Enhancement of Radiotherapy For Cervical CancerHUXiao-di,WUYu-mei.(DepartmentofOncologyofGynecology,BeijingObstetricsandGynecologyHospitalAffiliatedtoCapitalMedicalUniversity,Beijing100006,China)

Abstract:Cervical cancer is one of themost common malignant tumors in women.However,in developing countriesthe morbidities and mortalities are higher than in developed countries,especially that there is still a large number of patients with advanced cervical cancer in rural and remote areas in China.Early cervical cancer can be treated by operation or combined radiation,but the main therapy for advanced cervical cancer is radiation or radiation combined with chemotherapy.For decades,although the methods of radiation are varied,some patients still have metastasis and recurrence after radical radiotherapy.Therefore,how to improve the sensitivity of cervical cancer tissue to radiation is one of the hot research issues in recent years.

Key words:Cervical cancer; Radio-sensitivity; Radiotherapy

收稿日期：2014-12-06修回日期：2015-06-16編輯：相丹峰

基金項(xiàng)目：國(guó)家自然科學(xué)基金(81272888)

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.24.017

中圖分類(lèi)號(hào)：R737.33

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

文章編號(hào)：1006-2084(2015)24-4467-04