NLRP3炎性小體在炎癥疾病中的研究進(jìn)展

李　翔，劉紅梅(綜述)，林文源(審校)

(宜昌市第二人民醫(yī)院 三峽大學(xué)第二人民醫(yī)院檢驗(yàn)科，湖北 宜昌 443000)

NLRP3炎性小體在炎癥疾病中的研究進(jìn)展

李翔※，劉紅梅(綜述)，林文源(審校)

(宜昌市第二人民醫(yī)院 三峽大學(xué)第二人民醫(yī)院檢驗(yàn)科，湖北 宜昌 443000)

摘要：炎癥是清除體內(nèi)危險(xiǎn)刺激的一種防御反應(yīng)，炎性小體通過促炎細(xì)胞因子的裂解并使其成熟來(lái)調(diào)節(jié)炎癥。NLRP3炎性小體能活化胱天蛋白酶(caspase)1，并引起白細(xì)胞介素(IL)1β、IL-18和IL-33等促炎細(xì)胞因子的分泌，參與機(jī)體抵抗病原體免疫應(yīng)答。各種內(nèi)源或外源的刺激可通過不同的信號(hào)通路激活NLRP3炎性小體來(lái)活化caspase-1。該文介紹了NLRP3炎性小體的結(jié)構(gòu)、激活途徑及其對(duì)非感染性炎癥疾病的研究進(jìn)展。

關(guān)鍵詞：NLRP3炎性小體；炎癥；白細(xì)胞介素1β

固有免疫是機(jī)體防御的第一道屏障，其通過模式識(shí)別受體識(shí)別病原相關(guān)分子模式，激活下游信號(hào)通路，進(jìn)而引起炎癥反應(yīng)來(lái)抵抗病原體入侵。機(jī)體內(nèi)的模式識(shí)別受體主要有4類，包括Toll樣受體(toll-like receptor，TLR)、NOD樣受體、C型凝集素受體和視黃酸誘導(dǎo)基因1受體[1]。NOD樣受體在固有免疫和宿主生理學(xué)中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用[2]。NLRP3(NACHT、LRR and PYD domains-containing protein 3)炎性小體是一種存在于細(xì)胞質(zhì)中的蛋白復(fù)合物，依賴胱天蛋白酶(caspase)1的分子平臺(tái)促進(jìn)白細(xì)胞介素(interleukin，IL)1β和IL-18的成熟和釋放，并引起炎癥反應(yīng)[3]。一旦體內(nèi)對(duì)NLRP3炎性小體的調(diào)控失衡，可能生成過量的IL-1β和IL-18，而引發(fā)一系列炎癥性疾病?，F(xiàn)就NLRP3炎性小體在人類多種炎癥疾病中的研究進(jìn)展予以綜述。

1NLRP3炎性小體

NLRP3炎性小體是目前研究最多的NLR家族成員，由NLRP3、接頭蛋白ASC(apoptosis-associated speck-like protein containing a caspase recruitment domain)和前體caspase-1組成。ASC是NLRP3炎性小體的一種重要的接頭蛋白，連接上游的NLRP3和下游的前體caspase-1。caspase-1是NLRP3炎性小體的效應(yīng)蛋白，而前體caspase-1本身無(wú)催化活性，可通過自身催化激活，一旦被激活，能將無(wú)活性的促炎細(xì)胞因子IL-1β和IL-18的前體剪切加工為成熟的IL-1β和IL-18。NLRP3炎性小體主要表達(dá)于中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、單核細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞，其表達(dá)誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)[4]。資料顯示，激活NLRP3炎性小體需兩個(gè)步驟：①啟動(dòng)信號(hào)，通過核因子κB途徑使NLRP3 炎性小體和IL-1β的前體轉(zhuǎn)錄；②激活信號(hào)，微生物或者危險(xiǎn)相關(guān)分子模式直接激活炎性小體[5]。

2NLRP3炎性小體的激活途徑

NLRP3炎性小體能識(shí)別多種病原相關(guān)分子模式及內(nèi)源性危險(xiǎn)信號(hào)，但其是如何通過共同的下游通路激活NLRP3炎性小體的尚不清楚，激活的具體機(jī)制也存在著較大的爭(zhēng)議，目前其模式假說主要有4種[6]：①胞內(nèi)鉀離子外流是激活NLRP3 下游的必要信號(hào)，胞外的腺苷三磷酸(adenosine triphosphate，ATP)能結(jié)合細(xì)胞表面的P2X7受體，從而打開其控制的離子通道，同時(shí)細(xì)菌毒素引起膜孔的形成，觸發(fā)胞內(nèi)鉀離子外流[7]；②活性氧類(reactive oxygen species，ROS)對(duì)炎性小體的激活至關(guān)重要[8]，Zhou等[9]研究提示，線粒體來(lái)源的ROS是激活NLRP3 炎性小體的關(guān)鍵信號(hào)，在細(xì)胞中加入ROS抑制劑乙酰半胱氨酸后，胞內(nèi)的caspase-1活化水平顯著降低，細(xì)胞因子IL-1β 的生成也明顯減少；③結(jié)晶或微粒物質(zhì)等激活劑導(dǎo)致細(xì)胞吞噬小體的不穩(wěn)定和組織蛋白酶B的釋放，從而激活NLRP3 炎性小體[10]；④微生物毒素或Ⅲ型和Ⅳ型分泌系統(tǒng)的轉(zhuǎn)位元件通過介導(dǎo)微孔結(jié)構(gòu)使NLRP3炎性小體活化[11]。

3NLRP3炎性小體與炎癥疾病

NLRP3炎性小體能被多種內(nèi)外因素所激活，炎癥體在激活的同時(shí)影響許多代謝疾病。研究表明，NLRP3炎性小體與脂質(zhì)、糖類代謝密切相關(guān)[12]。

3.1NLRP3與口腔疾病早前的研究發(fā)現(xiàn)，與健康人齦溝液相比，牙周病患者病變組織的齦溝液中IL-1β顯著增高，提示NLRP3炎性小體可能通過IL-1β的釋放在牙周病炎癥反應(yīng)中發(fā)揮重要作用[13]。Bostanci等[14]利用反轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(yīng)檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組相比，牙周病患者NLRP3的表達(dá)水平顯著增高，IL-1β和IL-18表達(dá)水平也顯著增高，提示NLRP3 的表達(dá)與IL-1β和IL-18呈正相關(guān)，NLRP3信號(hào)分子參與了抵御牙周病原微生物的反應(yīng)。牙齦卟啉單胞菌(porphyromonas gingivalis，Pg)被認(rèn)為參與了牙周疾病和動(dòng)脈粥樣硬化的惡化。在牙周細(xì)胞，Pg通過激活NLRP3炎性體通路改變了IL-1β的表達(dá)，有研究在Pg感染和Pg-脂多糖刺激后，調(diào)查NLRP3炎性小體激活內(nèi)皮細(xì)胞的情況，在這兩種情況下，可用5×10-3mmoL ATP預(yù)處理內(nèi)皮細(xì)胞，反轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(yīng)證明NLRP3信使RNA水平升高；然而，免疫印跡分析顯示，Pg感染使NLRP3蛋白水解和主要天然蛋白質(zhì)減少，之后用ATP預(yù)處理或Pg-脂多糖刺激，沒有觀察到蛋白水解，NLRP3蛋白水平有所增加；用熱滅活的Pg感染內(nèi)皮細(xì)胞也未觀察到NLRP3蛋白的蛋白水解作用；用Pg感染ATP預(yù)處理的細(xì)胞，放線菌酮抑制內(nèi)皮細(xì)胞的蛋白質(zhì)合成，但并未使NLRP3的蛋白降解；此外，用ATP預(yù)處理或Pg-脂多糖刺激后IL-1β的分泌顯著升高，但不是Pg感染后；這些數(shù)據(jù)表明，Pg和Pg-脂多糖在內(nèi)皮細(xì)胞激活NLRP3炎性小體有差異，并建議通過Pg開發(fā)出一種新的潛在機(jī)制，以減少IL-1β的分泌和逃避宿主的免疫應(yīng)答[15]。

3.2NLRP3與腎臟疾病在巨噬細(xì)胞中需要兩個(gè)刺激途徑產(chǎn)生促炎細(xì)胞因子IL-1β，包括TLR/核因子κB通路和NLRPs/ASC/caspase-1通路。外源性和內(nèi)源性不同的信號(hào)觸發(fā)炎癥反應(yīng)明顯，其中，對(duì)引發(fā)炎癥的內(nèi)源性刺激物的作用知之甚少。作為血紅蛋白的組成部分之一，當(dāng)溶血或廣泛的細(xì)胞損傷導(dǎo)致炎癥反應(yīng)時(shí)游離血紅素被釋放。研究發(fā)現(xiàn)，血紅素在巨噬細(xì)胞中通過激活NLRP3炎性小體誘導(dǎo)IL-1β的分泌；血紅素還可通過P2X受體尤其是P2X7R和P2X4R激活NLRP3炎性小體；同時(shí)研究證明，血紅素是活化NLRP3炎性小體潛在的危險(xiǎn)活化劑，在腎臟炎癥過程中對(duì)IL-1β的分泌起著的重要作用，并為先天免疫引發(fā)的機(jī)制提供了新的見解；進(jìn)一步的研究將有利于開發(fā)新的分子靶點(diǎn)，并為治療腎臟炎癥分子提供診斷指標(biāo)[16]。晶體是內(nèi)源性的無(wú)機(jī)或有機(jī)成分，可觸發(fā)腎損傷時(shí)沉積或腎內(nèi)形成的微粒。幾十年的研究都集中在溶質(zhì)的過飽和度和晶體形成的分子機(jī)制，晶體引起的腎臟炎癥腎病至今仍不清楚。NLRP3炎性小體被證明是引發(fā)炎癥和急性腎損傷的草酸鹽腎病，磷酸鈣晶體、尿酸、半胱氨酸、腺嘌呤、某些藥物或造影劑及在橫紋肌溶解癥和輕鏈發(fā)性骨髓瘤潛在的肌紅蛋白，與潛在的先天免疫機(jī)制推動(dòng)結(jié)晶腎病有關(guān)[17]。

3.3NLRP3與2型糖尿病NLRP3炎性小體在2型糖尿病中起到關(guān)鍵作用。Zheng等[18]研究推測(cè)，NLRP3基因的變異(NLRP3基因兩個(gè)常見的變種是rs10754558和rs4612666)可能導(dǎo)致2型糖尿病易患性，通過對(duì)952例2型糖尿病患者和871例健康人采用聚合酶鏈反應(yīng)檢測(cè)，顯示2型糖尿病患者rs10754558的GG基因型和G等位基因頻率均顯著高于對(duì)照組(GG型，19.6%比14.5%，P= 0.019;G等位基因，43.9%比39.8%，P= 0.013)；且rs10754558的GG基因型具有較高的低密度脂蛋白膽固醇水平與胰島素抵抗，可用于評(píng)價(jià)胰島素抵抗指數(shù)；NLRP3基因變種(rs10754558)參與胰島素抵抗，增加了我國(guó)漢族人群2型糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)。NLRP3炎性小體已經(jīng)牽涉于胰島素抵抗和β細(xì)胞功能衰竭誘導(dǎo)肥胖；內(nèi)源性大麻素通過激活外周大麻素受體1(cannabinoids，CB1)導(dǎo)致胰島素抵抗，同時(shí)促進(jìn)β細(xì)胞衰竭。Jourdan等[19]研究表明，糖尿病大鼠β細(xì)胞衰竭與CB1受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)無(wú)關(guān)，而是M1巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)到胰腺的胰島細(xì)胞，并認(rèn)為這會(huì)導(dǎo)致激活巨噬細(xì)胞的NLRP3-ASC 小體， 這對(duì)體外孵化的野生型人類或嚙齒動(dòng)物的巨噬細(xì)胞的復(fù)制有影響，但不通過內(nèi)源性大麻素激活CB1受體-缺陷型或NLRP3(-/-)小鼠中巨噬細(xì)胞；外周CB1受體封鎖，體內(nèi)的巨噬細(xì)胞耗竭或CB1受體巨噬細(xì)胞特異性剔除可逆轉(zhuǎn)或阻止這些變化，使血糖恢復(fù)正常和葡萄糖誘導(dǎo)胰島素的分泌。這些研究結(jié)果提示，內(nèi)源性大麻素和炎性體激活使β細(xì)胞功能衰竭，認(rèn)為識(shí)別巨噬細(xì)胞表達(dá)的CB1受體可作為2型糖尿病的治療靶點(diǎn)。

3.4NLRP3與動(dòng)脈粥樣硬化NLRP3炎性小體在動(dòng)脈粥樣硬化中的作用仍存在爭(zhēng)議。Zheng等[20]通過對(duì)8周齡載脂蛋白E缺陷的小鼠進(jìn)行高脂肪喂養(yǎng)，4周后對(duì)NLRP3干預(yù)或注射模擬病毒懸液；4周后第1次注射慢病毒，通過病理組織學(xué)分析和反轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(yīng)評(píng)估了NLRP3基因沉默對(duì)斑塊成分的穩(wěn)定性和膽固醇流出及膠原代謝的影響；結(jié)果顯示，NLRP3基因沉默抑制斑塊進(jìn)展，同時(shí)抑制促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生；此外，這種RNA干擾減少巨噬細(xì)胞和脂質(zhì)的斑塊含量，并增加平滑肌細(xì)胞和膠原蛋白斑塊的含量，從而導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的穩(wěn)定。因此，NLRP3炎性小體可能在動(dòng)脈粥樣硬化中起著至關(guān)重要的作用，慢病毒介導(dǎo)的NLRP3基因沉默將是一個(gè)新的戰(zhàn)略，以抑制斑塊進(jìn)展并減少局部炎癥。此外，膽固醇晶體是動(dòng)脈粥樣硬化斑塊中最早被確定的NLRP3炎性小體激活物。研究表明，細(xì)胞外的膽固醇結(jié)晶能夠被單核細(xì)胞或巨噬細(xì)胞吞噬后，以膽固醇酯的形式儲(chǔ)存，而膽固醇結(jié)晶導(dǎo)致的IL-1β升高完全依賴于NLRP3炎性小體的激活，但具體的機(jī)制尚不清楚[21]。隨著技術(shù)的發(fā)展，膽固醇結(jié)晶在動(dòng)脈粥樣硬化中的作用仍需進(jìn)一步研究。

3.5NLRP3與痛風(fēng)痛風(fēng)是一種常見的以血清尿酸升高和關(guān)節(jié)內(nèi)結(jié)晶的單鈉尿酸鹽沉積反復(fù)發(fā)作為特點(diǎn)的自身炎癥性疾病。越來(lái)越多的證據(jù)表明，單鈉尿酸鹽晶體誘發(fā)的炎癥是TLRs固有免疫的一個(gè)范例，NLRP3炎性小體和IL-1受體途徑參與痛風(fēng)的發(fā)展[22]。固有免疫成分TLR-2、TLR-4、CD14、NLRP3、ASC、caspase-1及caspase募集結(jié)構(gòu)域8對(duì)痛風(fēng)性炎癥的發(fā)展至關(guān)重要。最近的研究表明，固有免疫組分基因功能的突變對(duì)自身炎癥性疾病(包括遺傳性周期性發(fā)熱綜合征、關(guān)節(jié)炎以及炎癥性腸病)的發(fā)展做出貢獻(xiàn)[22]。臨床遺傳學(xué)研究需要進(jìn)一步推進(jìn)，以確認(rèn)先天免疫中痛風(fēng)在病因?qū)W中的作用。Meng等[23]研究探討NLRP3基因17單核苷酸多態(tài)性的遺傳變異與原發(fā)性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的關(guān)系，對(duì)480例原發(fā)性痛風(fēng)患者和480例對(duì)照者進(jìn)行基因型與表型分析，發(fā)現(xiàn)rs7512998的基因頻率與對(duì)照組患者相比顯著不同(P<0.05)，而其余的單核苷酸多態(tài)性位點(diǎn)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；NLRP3基因17單核苷酸多態(tài)性的單倍型表示個(gè)別的單核苷酸多態(tài)性與原發(fā)性痛風(fēng)關(guān)節(jié)炎顯著相關(guān)；CTATCAGCGCCCAGTGC是在病例和對(duì)照組中最常見的單倍型，頻率分別為0.224和0.243，雖然沒有顯著的關(guān)系被確定，但這是首次研究調(diào)查NLRP3基因的單核苷酸多態(tài)性與原發(fā)性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)聯(lián)。今后還需進(jìn)一步的臨床研究和功能分析探索NLRP3基因多態(tài)性與原發(fā)性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎風(fēng)險(xiǎn)之間的潛在關(guān)聯(lián)。

3.6NLRP3與阿爾茨海默病(Alzheimer′s disease，AD)AD是一種慢性神經(jīng)變性疾病，特征為進(jìn)行性的神經(jīng)元喪失和認(rèn)知功能衰退。低聚β淀粉樣蛋白通過影響突觸的可塑性和長(zhǎng)時(shí)程抑制參與AD的發(fā)病機(jī)制。中樞神經(jīng)系統(tǒng)的小膠質(zhì)細(xì)胞在AD的發(fā)展中有神經(jīng)毒性，但是低聚β淀粉樣蛋白是如何誘導(dǎo)小膠質(zhì)細(xì)胞的神經(jīng)毒性的機(jī)制尚不清楚。Parajuli等[24]研究表明，低聚β淀粉樣蛋白促進(jìn)了IL-1β前體分泌為成熟的IL-1β，同時(shí)提高了小膠質(zhì)細(xì)胞的毒性作用。Tan等[25]研究表明，在 AD轉(zhuǎn)基因小鼠模型中，NLRP3的抑制作用可能主要來(lái)自記憶力減退和減少低聚β淀粉樣蛋白沉積，推測(cè)變異NLRP3基因也可能影響AD的易患性；在1133例晚發(fā)性AD患者和1159例健康對(duì)照者中選定3個(gè)功能的單核苷酸多態(tài)性NLRP3基因(rs2027432、rs10754558和rs35829419)進(jìn)行基因分型，在調(diào)整了年齡、性別和載脂蛋白E基因ε4狀態(tài)后，5′-側(cè)翼rs2027432多態(tài)性似乎與晚發(fā)性AD最相關(guān)，而rs10754558的基因型頻率僅在載脂蛋白E基因ε4攜帶者差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示，NLRP3基因遺傳變異可能會(huì)導(dǎo)致我國(guó)北方漢族患晚發(fā)性AD的風(fēng)險(xiǎn)[26]。

4小結(jié)

隨著研究的深入，研究者對(duì)NLRP3炎性小體有了較多的認(rèn)識(shí)，不僅發(fā)現(xiàn)了很多不同的激活劑，還發(fā)現(xiàn)其與炎癥性疾病的發(fā)生密切相關(guān)。但NLRP3炎性小體在體內(nèi)對(duì)免疫反應(yīng)的調(diào)控及其在炎癥疾病中的作用機(jī)制均需進(jìn)一步明確。炎性小體的發(fā)現(xiàn)為探討炎性相關(guān)疾病的發(fā)病機(jī)制開辟了新的途徑，深入對(duì)IL-1β和IL-18上游調(diào)控靶點(diǎn)的NLRP3炎性小體進(jìn)行研究，可為相關(guān)炎性疾病的防治提供新的策略，為臨床應(yīng)用提供理論依據(jù)。

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Research Progress of NLRP3 Inflammasome in Inflammatory DiseasesLIXiang,LIUHong-mei,LINWen-yuan.(DepartmentofClinicalLaboratory,YichangSecondPeople′sHospital,theSecondRlospitalofThreeGorgeUniversity,Yichang443000,China)

Abstract:Inflammation is a protective response to remove dangerous stimuli from the body.The inflammasome regulates inflammation through the cleavage of proinflammatory cytokines into mature forms.NLRP3 inflammasome can activate caspase-1 that causes the secretion of pro-inflammatory cytokines such as interleukin (IL)-1β,IL-18 and IL-33 to participate the immune response to pathogens.All sorts of endogenous or exogenous stimuli can activate NLRP3 inflammasome to further activate caspase-1 through different signaling pathways.Here is to introduce the structure of NLRP3 inflammatory corpuscle,activation ways and recent studies of noninfectious inflammatory disease.

Key words:NLRP3 inflammatory； Inflammation； Interleukin-1β

收稿日期：2015-04-13修回日期：2015-06-30編輯：鄭雪

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.24.012

中圖分類號(hào)：R392.11

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

文章編號(hào)：1006-2084(2015)24-4451-04