阿片受體最新研究進展

彭丹暉,鄧玲燕(綜述),黎　陽(審校)

(廣西醫(yī)科大學附屬腫瘤醫(yī)院麻醉科,南寧530021)

阿片受體最新研究進展

彭丹暉※,鄧玲燕△(綜述),黎陽(審校)

(廣西醫(yī)科大學附屬腫瘤醫(yī)院麻醉科,南寧530021)

摘要：作為一類經典鎮(zhèn)痛藥物，阿片類藥物廣受醫(yī)學界關注。除了疼痛調制和成癮，阿片受體還廣泛參與各種生理以及病理活動。阿片受體是體內最錯綜復雜的神經遞質系統(tǒng)。3種不同的阿片受體通過在大腦及其他器官的交叉分布調節(jié)著阿片類藥物的功能作用。由于目前阿片受體在大腦內的功能尚未清楚，以至于阿片類藥物更為廣泛的臨床應用受限。隨著人類對阿片受體亞型及晶體結構的發(fā)現(xiàn)及了解，阿片類藥物的使用范圍將會更廣泛，應用效果將會更精準。

關鍵詞：阿片受體；阿片受體亞型；晶體結構；異聚體

自20世紀70年代發(fā)現(xiàn)阿片受體以來，阿片類藥物的藥理學特性已得到充分闡述，在臨床鎮(zhèn)痛治療中，阿片類藥物主要用來治療嚴重急性疼痛和癌痛。由于阿片類藥物存在著惡心嘔吐、便秘、瘙癢等諸多不良反應，因此限制了其臨床的廣泛應用，阿片類藥物致興奮性更是導致毒品泛濫的原因,且其生物學特性及實際功能的分子基礎尚未能闡明清楚。由于阿片受體結構功能的研究具有重大的意義，現(xiàn)對阿片受體結構功能以及臨床應用進行綜述。

1阿片受體分型

阿片受體由一系列小分子包括嗎啡衍生物和阿片配體組成，還能由各種肽類激活產生，是一類具有7個跨膜區(qū)域的G蛋白偶聯(lián)受體(G-protein-coupled receptors,GPCRs)，不同受體間大約有60%的氨基酸結構相同(主要在跨膜結構)。經典阿片受體主要包括μ阿片受體(Mu opioid receptor,MOR)、δ阿片受體(Delta opioid receptor，DOR)和κ阿片受體(Kappa opoid receptor,KOR)三類。內源性痛敏肽是阿片受體家族的第4個成員，由于它的發(fā)現(xiàn)相對較晚，因此被稱為阿片受體樣受體(opioid receptor like 1-Nociceptin，ORL1)。根據(jù)μ受體雙向結合特性，將MOR分為μ1和μ2兩個亞型；納洛酮可拮抗配體與μ1受體結合，可選擇性阻斷嗎啡的抗傷害作用，不能拮抗μ2受體誘發(fā)的呼吸抑制和嗎啡依賴[1]。根據(jù)藥理學配體的不同，可將DOR分為兩個亞型，即δ1和δ2受體。 根據(jù)特異性拮抗劑的不同，可將KOR分成κ1和κ2兩種亞型。雖然有研究顯示可能還有κ3受體亞型的存在，然而一些學者卻將κ3效應歸為其他阿片受體非選擇性激動的結果。除了經典的阿片受體外，還有σ受體、孤啡肽受體等受體，但目前對這些受體特性了解相對較少[2]。目前為止，已有13種以上不同的阿片受體亞型被發(fā)現(xiàn)。

2阿片受體細胞內的信號傳遞

阿片類藥物主要依賴G蛋白參與的信號轉導途徑進行跨膜信號轉導，不同類型的阿片受體接受細胞外的第一信使配基(阿片類藥物)后，受體被活化并進一步激活質膜內側的GPCRs，后者再激活其下游的各種效應器，通過第二信使調節(jié)胞膜離子通道和核轉錄的活性。阿片受體也可以通過非G蛋白介導的途徑發(fā)放信號，如β-抑制蛋白招募信號到受體的方式就是其中之一，其中β-抑制蛋白參與受體脫敏和內化、回收。

GPCRs由α、β、γ三種獨特多肽亞基組成三聚體，每個亞單位均由多基因編碼，從而構成多種多樣的可能組合方式。α亞基是GPCRs最大的亞單位，至少由17 種不同的基因編碼。α亞單位有Gs、Gi/o、Gq/11、G12/13四大家族，Gs家族可激活腺苷酸環(huán)化酶，Gi/o家族抑制腺苷酸環(huán)化酶，Gq/11家族則對磷脂酶C有作用[3]。通常情況下，β、γ亞基位作為一個非共價緊密結合的復合體被純化，βγ亞基的一個主要作用就是提高和膜結合的α亞基濃度，從而促進α亞基和受體偶聯(lián)。研究顯示βγ亞基本身能直接和效應器結合，從而介導信號轉導[4]。一旦配體與阿片受體結合，相關的細胞內GPCRs即被激活，α亞基將結合的二磷酸鳥苷交換為三磷酸鳥苷，βγ亞基位分離，并與細胞內第二信使系統(tǒng)和離子通道相互作用。阿片受體被結合后，先是電壓控制型鈣通道關閉，接著鈣依賴性內控型鉀通道開放，腺苷酸環(huán)化酶被抑制使得環(huán)磷酸腺苷生成減少，導致細胞膜的超極化，神經遞質釋放減少而降低神經元的興奮性。以上推斷雖然至今尚未被證實，卻能夠對阿片類藥物的臨床效應做出合理的解釋。近年來，有學者提出了配體介導的GPCRs信號轉導的推斷(圖1)。GPCRs活化可通過G蛋白和β-抑制蛋白介導的細胞內信號通路信號傳遞，由于鎮(zhèn)痛和不良反應的信號分別在不同通路傳遞，使得保證阿片鎮(zhèn)痛效能情況下完全消除不良反應成為可能[5]。在β-抑制蛋白2基因敲除的小鼠，嗎啡的鎮(zhèn)痛作用不但增強且時效延長，而呼吸抑制、便秘等不良反應減少[6]。

3阿片類藥物的藥理學差異

目前已經發(fā)現(xiàn)了13種以上不同的阿片受體亞型，多種受體亞型已被成功克隆，但受體功能與藥理學差異的分子基礎尚不清楚，迄今為止只有1個MOR基因被分離。已有證據(jù)表明[7]，阿片受體能夠同時偶聯(lián)G蛋白中具有興奮功能的Gs蛋白家族和抑制作用的Gi/o蛋白家族。同一阿片受體不同亞型具有不同的藥理學特性，這可能由偶聯(lián)效應系統(tǒng)的差異導致。功能性選擇和選擇性激動假說亦能解釋受體亞型的存在，β-腎上腺素激動不同部位平滑肌可產生舒張和收縮兩種截然相反的效應可佐證這類假說[8]。Whistler等[9]研究報道：二氫埃托啡能致使MOR脫敏而嗎啡卻沒有此效應。Chu等[10]研究發(fā)現(xiàn)，二氫埃托啡主要是通過MOR高度磷酸化和抑制蛋白偶聯(lián)來產生脫敏效應；嗎啡通過偶聯(lián)到蛋白激酶C-1基因(protein kinase C-1 gene,PKC1)來增強細胞外信號調節(jié)激酶的磷酸化水平，進而達到MOR脫敏的效果。Zheng等[11]研究表明，當MOR的磷酸化被抑制后，二氫埃托啡與嗎啡均無法產生MOR脫敏效應。DOR選擇性激動效應也有受體脫敏的相關報道[12]，例如SNC80和ARM390是具有相同鎮(zhèn)痛效應的DOR配體，但前者能夠產生脫敏反應而后者則無。

雖然阿片類藥物作為配體具有穩(wěn)定的結構，但是其受體GPCRs卻具有多構性，同一配體作用不同結構狀態(tài)GPCRs可獲得不同的信號傳遞。阿片受體這種復雜的信號發(fā)放過程被認為是一種功能性選擇，被稱為“配體的特定信號優(yōu)先激活”[13]。具有相同配體結構的嗎啡和納洛酮，對于MOR和DOR可產生受體激動和競爭性拮抗劑兩個相反的藥理作用；阿片受體激動-拮抗劑布托啡諾，對于MOR具有低濃度激動、高濃度拮抗兩種截然不同的藥理特性；6′-Guanidinonaltrindole(6′-GNTI)既是KOR的部分激動劑，也可作為拮抗劑阻斷其他阿片配體對KOR的激動作用[14]。許多致癮阿片類藥物與Gs蛋白的作用強于Gi/o蛋白，而阿片類藥物的不良反應主要由Gi/o蛋白介導。確定配體的G蛋白有效優(yōu)先性為阿片類藥物有效鎮(zhèn)痛、減少不良反應指明了研究方向[15]。

4阿片受體晶體結構

2012年阿片受體家族4個亞型的晶體結構正式發(fā)表，給了阿片類藥物和受體特異性結合一種前所未有的解釋，而且可用來指導尋找更安全、高效的鎮(zhèn)痛藥物。阿片受體亞型晶體結構對應于蛋白數(shù)據(jù)庫的識別碼分別為：4DKL對應于MOR[16]，4EJ4對應于DOR[17]，4DJH對應于KOR[18]，4EA3對應于NOR[19]。在阿片受體晶體結構中，阿片受體由7個跨膜螺旋折疊和1個螺旋8結構組成，這些α螺旋通過3個胞內環(huán)1～3和3個胞外環(huán)1～3連接，配體蛋白被部分包埋在多個跨膜片段和胞外環(huán)2的表面殘基中[20]。配體蛋白和包埋結構組成了阿片受體的配體結合口袋，它是阿片樣物質選擇性化學基團和受體結合的部位。由于不同配體和受體的結合和離解動力學不同，配體的藥效和藥代半衰期往往不一致[21]。β-富納曲胺鹽酸鹽是具有14個氨基酸殘基的阿片受體拮抗劑，其中有9個殘基可以直接與受體配體蛋白結合(圖2)。文獻報道[22]，β-富納曲胺鹽酸鹽主要是通過共價鍵和MOR結合，而DOR、KOR和NOR則以非共價鍵結合。正是配體和受體離解動力學具有差異性，使得臨床上利用納洛酮搶救阿片類藥物過量成為可能[23]。

μ阿片受體的跨膜結構(左)、胞外段(右上)、胞內段(右下)；Extracellular:胞外；Intracellular:胞內；TM：跨膜；ECL：胞外環(huán)；ICL：胞內環(huán)；Helix-8:螺旋8

圖2μ阿片受體的晶體結構

阿片受體晶體結構提供了與阿片配體特異性結合的詳盡分子細節(jié)，使研究者對拮抗劑競爭性結合阿片受體跨膜螺旋有了新的認識和理解。相對于阿片受體晶體來說，特異性配體如何誘導或穩(wěn)定構象，需要更多實驗性或計算性方法去理解，脂質雙層的組成可能對其理解發(fā)揮著重要的作用。對GPCRs的動態(tài)特征和被內源性肽或小分子配體激活方式的闡述，很有可能會促進開發(fā)更有效的藥物。

5阿片受體分布及其功能差異

MOR、DOR、KOR廣泛分布于中樞神經系統(tǒng)中腦和腦干的下行傳導通路和脊髓背角，同時在輸精管、消化道、心臟和免疫系統(tǒng)也存在著外周位點[24]。孤啡肽受體受體激動劑Ro64-6198的模擬效應證實了在大鼠導水管周灰質中很可能有多種異質孤啡肽受體的表達[25]， 阿片受體不同的分布表明在鎮(zhèn)痛中有不同的機制。激活MOR出現(xiàn)鎮(zhèn)痛，欣快感，呼吸抑制，惡心，胃腸蠕動減慢的反應。MOR主要分布在腦干，被嗎啡激活后可產生鎮(zhèn)痛的作用；由于腦干為呼吸、心血管系統(tǒng)調節(jié)中樞，激動MOR引起呼吸減弱和血壓下降。激動KOR可產生溫和鎮(zhèn)痛，煩躁不安，定向障礙，瞳孔縮小，由于KOR主要分布在大腦皮質，因此對呼吸系統(tǒng)和心血管系統(tǒng)的影響較小。Martin等[26]曾經提出：MOR、DOR、KOR調節(jié)著阿片藥物的不同效應，因為它們介導內啡肽、亮啡肽及腦啡肽3種內源性阿片肽的作用。阿片類藥物的鎮(zhèn)痛作用主要是激動μ1受體，μ2受體激動主要與不良反應相關?，F(xiàn)有的阿片類藥物對μ1受體的選擇性無明顯差別。傳統(tǒng)認為DOR激動也主要產生鎮(zhèn)痛作用，但與MOR激動后產生鎮(zhèn)痛作用的同時患者感覺舒暢和愉悅不同，DOR激動后可以產生躁動或者不舒適的感覺。

外周組織中的MOR、DOR、KOR被稱為外周阿片受體。外周感覺神經的阿片受體受炎癥的精密調控；炎性組織中的免疫細胞可表達分泌內源性的阿片肽，局部刺激亦可促使阿片肽釋放而達到局部鎮(zhèn)痛作用，免疫系統(tǒng)抑制可阻斷這種局部作用[27]。受傷組織局部給予小劑量阿片受體激動劑，并不能激動中樞神經系統(tǒng)的阿片受體，但可通過外周阿片受體介導而產生鎮(zhèn)痛作用。阿片類藥物的不良反應主要由外周阿片受體引起，使用外周阿片受體拮抗劑，可特異性地減弱阿片類藥物不良反應[28]。外周阿片受體拮抗劑甲基納曲酮，可以減輕阿片相關的瘙癢及煩躁，迅速逆轉嗎啡引起的胃排空延遲[29]。

6阿片受體的其他功能

內源性阿片肽信號轉導及調節(jié)系統(tǒng)涉及機體各種功能的調節(jié)，包括循環(huán)、呼吸、消化系統(tǒng)功能，以及疼痛、運動、情緒、利尿、溫度等生理功能的調節(jié)。阿片配體和受體是維持細胞膜內外離子平衡的一個重要因素，離子穩(wěn)態(tài)是維持細胞功能正常的保證。阿片肽可抑制細胞膜上Ca2+離子通道而減少Ca2+內流；降低Na+內流的峰電壓和提高Na+離子通道的閾值。DOR的表達增加能夠抑制電壓門控Na+通道，通過減少Na+內流而間接抑制K+外流[30]。研究表明[31]，在神經系統(tǒng)缺血/低氧損傷時，DOR的神經保護機制為調節(jié)細胞外信號調節(jié)激酶和細胞色素C釋放；對神經系統(tǒng)缺血再灌注損傷的保護機制涉及凋亡蛋白酶活化的抑制、氧化損傷衰減及DOR表達上調。文獻報道，山姜素活化DOR后，可通過激活蛋白激酶C和絲裂原活化蛋白激酶，阻斷p38磷酸化而阻止心肌細胞的凋亡[32]。不同類型的痛覺具有獨自的神經傳導通路，MOR主要調節(jié)的為熱痛覺通路，而機械痛的感受主要由DOR介導[33]。亦有證據(jù)表明，MOR和DOR可以形成具有獨特性能的異聚體，雙方能相互調節(jié)彼此的功能[34]。研究顯示，MOR-DOR異聚體通過調節(jié)配體結合、影響胞內骨架蛋白相互作用、改變信號級聯(lián)反應和信號轉導等途徑實現(xiàn)相互作用。單一的阿片受體和異聚體在受體結合、信號發(fā)放和轉導過程具有差異性[34-35]。MOR-DOR異聚體代表了一種新的信號復合體，具有獨特的藥理特性和機制，更深入地了解MOR-DOR異聚體的局部效應有助于更好地掌握疼痛耐受和調節(jié)的機制。

7結語

盡管對于阿片類受體的研究不斷廣泛和深入，其許多未知的結構和功能仍待發(fā)掘。例如，阿片受體在神經保護和心肌保護、離子穩(wěn)態(tài)及細胞增殖方面均發(fā)揮一定的作用，但其具體所起的作用、發(fā)揮作用的機制以及各受體所起作用的差別與聯(lián)系，諸如此類疑惑都有待開發(fā)及解答。總之，隨著對阿片受體結構和藥理學的進一步認識，對阿片類藥物臨床應用的重新解讀以及阿片受體晶體結構的闡明，在未來的工作中，研究者們將進一步研發(fā)具有高鎮(zhèn)痛活性和低不良反應的鎮(zhèn)痛藥物，使得阿片類藥物在臨床甚至非臨床領域得到更為廣泛和正確的應用。

參考文獻

[1]Pasternak G,Pan YX.Mu opioid receptors in pain management[J].Acta Anaesthesiol Taiwan,2011,49(1):21-25.

[2]Donica CL,Awwad HO,Thakker DR,etal.Cellular mechanisms of nociceptin/orphanin FQ (N/OFQ) peptide (NOP) receptor regulation and heterologous regulation by N/OFQ[J].Mol Pharmacol,2013,83(5):907-918.

[3]Harrison LM.Rhes:a GTP-binding protein integral to striatal physiology and pathology[J].Cell Mol Neurobiol,2012,32(6):907-918.

[4]Yu L,Al-Khalili O,Duke B J,etal.The inhibitory effect of Gbetagamma and Gbeta isoform specificity on ENaC activity[J].Am J Physiol Renal Physiol,2013,305(9):F1365-1373.

[5]Molinari P,Vezzi V,Sbraccia M,etal.Morphine-like opiates selectively antagonize receptor-arrestin interactions[J].J Biol Chem,2010,285(17):12522-12535.

[6]Raehal K M,Walker J K,Bohn L M.Morphine side effects in beta-arrestin 2 knockout mice[J].J Pharmacol Exp Ther,2005,314(3):1195-1201.

[7]Chakrabarti S,Liu NJ,Gintzler AR.Formation of mu-/kappa-opioid receptor heterodimer is sex-dependent and mediates female-specific opioid analgesia[J].Proc Natl Acad Sci U S A,2010,107(46):20115-20119.

[8]Evans BA,Sato M,Sarwar M,etal.Ligand-directed signalling at beta-adrenoceptors[J].Br J Pharmacol,2010,159(5):1022-1038.

[9]Whistler JL,von ZM.Morphine-activated opioid receptors elude desensitization by beta-arrestin[J].Proc Natl Acad Sci U S A,1998,95(17):9914-9919.

[10]Chu J,Zheng H,Zhang Y,etal.Agonist-dependent mu-opioid receptor signaling can lead to heterologous desensitization[J].Cell Signal,2010,22(4):684-696.

[11]Zheng H,Chu J,Zhang Y,etal.Modulating micro-opioid receptor phosphorylation switches agonist-dependent signaling as reflected in PKCepsilon activation and dendritic spine stability[J].J Biol Chem,2011,286(14):12724-12733.

[12]Pradhan AA,Walwyn W,Nozaki C,etal.Ligand-directed trafficking of the delta-opioid receptor in vivo:two paths toward analgesic tolerance[J].J Neurosci,2010,30(49):16459-16468.

[13]Kenakin TP.Biased signalling and allosteric machines:new vistas and challenges for drug discovery[J].Br J Pharmacol,2012,165(6):1659-1669.

[14]Rives ML,Rossillo M,Liu-Chen LY,etal.6′-Guanidinonaltrindole (6′-GNTI) is a G protein-biased kappa-opioid receptor agonist that inhibits arrestin recruitment[J].J Biol Chem,2012,287(32):27050-27054.

[15]Chavkin C.The therapeutic potential of kappa-opioids for treatment of pain and addiction[J].Neuropsychopharmacology,2011,36(1):369-370.

[16]Manglik A,Kruse AC,Kobilka TS,etal.Crystal structure of the micro-opioid receptor bound to a morphinan antagonist[J].Nature,2012,485(7398):321-326.

[17]Granier S,Manglik A,Kruse AC,etal.Structure of the delta-opioid receptor bound to naltrindole[J].Nature,2012,485(7398):400-404.

[18]Wu H,Wacker D,Mileni M,etal.Structure of the human kappa-opioid receptor in complex with JDTic[J].Nature,2012,485(7398):327-332.

[19]Thompson AA,Liu W,Chun E,etal.Structure of the nociceptin/orphanin FQ receptor in complex with a peptide mimetic[J].Nature,2012,485(7398):395-399.

[20]Filizola M,Devi LA.Grand opening of structure-guided design for novel opioids[J].Trends Pharmacol Sci,2013,34(1):6-12.

[21]Villetti G,Pastore F,Bergamaschi M,etal.Bronchodilator activity of (3R)-3-[[[(3-fluorophenyl)[(3,4,5-trifluorophenyl)methyl]amino] carbonyl]oxy]-1-[2-oxo-2-(2-thienyl)ethyl]-1-azoniabicyclo[2.2.2]octane bromide (CHF5407),a potent,long-acting,and selective muscarinic M3 receptor antagonist[J].J Pharmacol Exp Ther,2010,335(3):622-635.

[22]Chen C,Yin J,Riel JK,etal.Determination of the amino acid residue involved in [3H]beta-funaltrexamine covalent binding in the cloned rat mu-opioid receptor[J].J Biol Chem,1996,271(35):21422-21429.

[23]Enteen L,Bauer J,McLean R,etal.Overdose prevention and naloxone prescription for opioid users in San Francisco[J].J Urban Health,2010,87(6):931-941.

[24]Peng J,Sarkar S,Chang SL.Opioid receptor expression in human brain and peripheral tissues using absolute quantitative real-time RT-PCR[J].Drug Alcohol Depend,2012,124(3):223-228.

[25]Liao YY,Teng SF,Lin LC,etal.Functional heterogeneity of nociceptin/orphanin FQ receptors revealed by (+)-5a Compound and Ro 64-6198 in rat periaqueductal grey slices[J].Int J Neuropsychopharmacol,2011,14(7):977-989.

[26]Martin WR,Eades CG,Thompson JA,etal.The effects of morphine- and nalorphine- like drugs in the nondependent and morphine-dependent chronic spinal dog[J].J Pharmacol Exp Ther,1976,197(3):517-532.

[27]Stein C,Machelska H.Modulation of peripheral sensory neurons by the immune system:implications for pain therapy[J].Pharmacol Rev,2011,63(4):860-881.

[28]Meng X,Zhang Y,Li A,etal.The effects of opioid receptor antagonists on electroacupuncture-produced anti-allodynia/hyperalgesia in rats with paclitaxel-evoked peripheral neuropathy[J].Brain Res,2011,1414：58-65.

[29]Leppert W.The impact of opioid analgesics on the gastrointestinal tract function and the current management possibilities[J].Contemp Oncol (Pozn),2012,16(2):125-131.

[30]Chao D,Xia Y.Ionic storm in hypoxic/ischemic stress:can opioid receptors subside it?[J].Prog Neurobiol,2010,90(4):439-470.

[31]Yang Y,Xia X,Zhang Y,etal.delta-Opioid receptor activation attenuates oxidative injury in the ischemic rat brain[J].BMC Biol,2009,7：55.

[32]Suo C,Sun L,Yang S.Alpinetin activates the delta receptor instead of the kappa and mu receptor pathways to protect against rat myocardial cell apoptosis[J].Exp Ther Med,2014,7(1):109-116.

[33]Scherrer G,Imamachi N,Cao YQ,etal.Dissociation of the opioid receptor mechanisms that control mechanical and heat pain[J].Cell,2009,137(6):1148-1159.

[34]Smith N J,Milligan G.Allostery at G protein-coupled receptor homo- and heteromers:uncharted pharmacological landscapes[J].Pharmacol Rev,2010,62(4):701-725.

[35]Gupta A,Mulder J,Gomes I,etal.Increased abundance of opioid receptor heteromers after chronic morphine administration[J].Sci Signal,2010,3(131):ra54.

Recent Progress in Study of Opioid ReceptorsPENGDan-hui，DENGLing-yan,LIYang. (DepartmentofAnesthesia，AffiliatedTumorHospitalofGuangxiMedicalUniversity，Nanning530021，China)

Abstract:As a kind of classic analgesic drugs,opioids have received lots of attention in the medical field.In addition to pain modulation and addiction,opioid receptors are also extensively involved in various physiological and pathophysiological activities.The opioid system is considered as one of the most complex neurotransmitter systems in the body.The functional effects of opioids are mediated by three distinct opioid receptors with over-lapping distribution and functions in the brain and other major organs.Nevertheless,to this day the function of opioid receptors in the brain is not very clear,that opioids for a broader clinical application is still limited.With the discovery and understanding of opioid receptor subtypes and crystal structure,the application of opioids will be more extensive and accurate.

Key words:Opioid receptors; Opioid receptor subtype; Crystal structure; Heteromers

收稿日期：2015-05-19修回日期：2015-07-10編輯：相丹峰

基金項目：廣西醫(yī)療衛(wèi)生適宜技術研究與開發(fā)課題(S201301-04);廣西衛(wèi)生廳自籌經費科研項目(Z2009248)

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.24.010

中圖分類號：R338

文獻標識碼：A

文章編號：1006-2084(2015)24-4444-04