腸神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞與潰瘍性結(jié)腸炎的關(guān)系研究進(jìn)展

吳志平(綜述)，張德奎(審校)

(蘭州大學(xué)第二醫(yī)院消化科，蘭州 730000)

腸神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞與潰瘍性結(jié)腸炎的關(guān)系研究進(jìn)展

吳志平△(綜述)，張德奎※(審校)

(蘭州大學(xué)第二醫(yī)院消化科，蘭州 730000)

摘要：腸神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞(EGC)是腸神經(jīng)系統(tǒng)的組成部分。EGC表現(xiàn)為一種“星形”外觀的小細(xì)胞，包裹腸神經(jīng)元胞體及神經(jīng)束。EGC對腸神經(jīng)元具有營養(yǎng)和保護(hù)作用。潰瘍性結(jié)腸炎(UC)是主要侵及結(jié)腸黏膜的慢性非特異性炎性疾病，病因尚未闡明。EGC除了營養(yǎng)和保護(hù)腸神經(jīng)元外，還具有調(diào)節(jié)腸道黏膜屏障完整性的作用，并且通過釋放和影響細(xì)胞因子參與UC的炎癥過程。但EGC和UC的關(guān)系尚未完全闡明。

關(guān)鍵詞：潰瘍性結(jié)腸炎；腸神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞；腸神經(jīng)系統(tǒng)

腸神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞(enteric glial cells,EGCs)是腸神經(jīng)系統(tǒng)(enteric nervous system,ENS)的重要組成。EGC對腸神經(jīng)元具有營養(yǎng)和保護(hù)的作用，并參與其神經(jīng)活性的集成和調(diào)節(jié)。研究表明，EGC是ENS在炎癥反應(yīng)和免疫應(yīng)答時的一種活性元素，可作為抗原呈遞細(xì)胞或通過細(xì)胞因子及細(xì)胞因子受體的表達(dá)與黏膜免疫發(fā)生交互作用[1]。EGC還具有調(diào)節(jié)組織完整性的能力，EGC網(wǎng)絡(luò)的破壞可增強黏膜滲透性，從而加劇黏膜炎癥。潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerative colitis，UC)是影響結(jié)腸黏膜和黏膜下層的慢性非特異性炎性疾病，該病發(fā)病機制尚不明確。研究表明，自身免疫介導(dǎo)的組織損傷是UC發(fā)病的重要因素之一[2]?，F(xiàn)就EGC在UC中的作用研究進(jìn)展予以綜述。

1ENS

ENS是胃腸道神經(jīng)元的集合，具有控制多個胃腸功能的獨特能力，例如控制外分泌和內(nèi)分泌的分泌物、腸道蠕動、血流量和免疫/炎癥過程，獨立于中樞神經(jīng)系統(tǒng)[1]，因而又被稱為“腸大腦”。在ENS，神經(jīng)細(xì)胞體和神經(jīng)束形成小神經(jīng)節(jié)，這些小神經(jīng)節(jié)在腸道壁形成腸肌叢和黏膜下叢[3]。這兩個神經(jīng)叢包含不同功能的神經(jīng)元(約1億)和4～10倍的EGC[4]。ENS的神經(jīng)元和EGC是神經(jīng)嵴來源的干細(xì)胞，由胚胎發(fā)育分化而來[5]。近期研究發(fā)現(xiàn)，在ENS的早期發(fā)育及腸神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)形成過程中，絡(luò)絲及其受體的表達(dá)發(fā)揮著重要作用[6]。

2EGC

從形態(tài)上看，EGC是一種表現(xiàn)為“星形”外觀的小細(xì)胞，胞內(nèi)含有由膠質(zhì)纖維酸性蛋白(glial fibrillary acidic protein，GFAP)組成的10納米細(xì)絲陣列[7]。這些細(xì)胞包裹腸神經(jīng)元細(xì)胞體、軸突束和腸血管。自1899年Dogiel首次描述以來，EGC已經(jīng)被認(rèn)為是ENS最豐富的細(xì)胞類型，它在腸道形成EGC網(wǎng)絡(luò)[8]。目前，S100B蛋白和GFAP，連同最近鑒定的標(biāo)記(如SOX8/9/10)，通常用來識別人體腸道的EGC[9-11]。在功能上，EGC一直以來被視為腸神經(jīng)元的機械支撐，它釋放了廣泛的承擔(dān)外周神經(jīng)元發(fā)育、存活和分化的因子[12]，表達(dá)主要組織相容性復(fù)合體(major histocompatibility complex，MHC)Ⅰ類分子，而MHC Ⅱ的表達(dá)卻稀少檢測到[13]。近年來，這種限制性的看法變得更加清晰，EGC通過谷胱甘肽(S-亞硝基谷胱甘肽)的釋放及人連蛋白1和閉合蛋白的表達(dá)調(diào)控腸上皮屏障功能，參與了腸道內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定的維持(例如腸上皮滲透性的調(diào)節(jié))[14]。另一方面，EGC可由炎性損害的方式激活，通過抗原呈遞和促進(jìn)促炎細(xì)胞因子在腸道環(huán)境的釋放直接促進(jìn)炎癥狀態(tài)，從而成為介導(dǎo)免疫應(yīng)答的始動因素之一[15-16]。

2.1GFAP成熟的EGC中含有豐富的GFAP[17]。 在動物中，EGC可分為兩類，即GFAP陽性組和GFAP陰性組，兩者的比率受促炎細(xì)胞因子含量的控制[18]。GFAP的表達(dá)是通過細(xì)胞分化、炎癥和損傷調(diào)節(jié)的，表達(dá)此微絲的水平與EGC的功能狀態(tài)相匹配[17]。腸道炎癥或炎性疾病時，可觀察到GFAP表達(dá)的增加，例如UC時，觀察到GFAP表達(dá)上調(diào)[19]。

2.2S100B蛋白S100B是S100蛋白家族的一種易擴散性蛋白質(zhì)，是β亞基的同型二聚體，具有調(diào)節(jié)神經(jīng)元形態(tài)、生長和凋亡的作用[20]。在人體腸道的S100蛋白家族中，只有S100B蛋白是專門由EGC表達(dá)的[9]，而其他成員(如S100A8、S100A9和S100A12)在受炎癥性腸病影響患者的吞噬細(xì)胞和腸上皮細(xì)胞中也可表達(dá)[21]。研究表明，S100B蛋白的異常表達(dá)與腸道炎癥的程度相關(guān)[9]。搜索特定S100B信號受體證明，在微摩爾濃度下，這種蛋白可能積聚在靶細(xì)胞(如免疫細(xì)胞)的晚期糖基化終產(chǎn)物受體[22]。這種相互作用會導(dǎo)致信號級聯(lián)的活化，結(jié)果是不同的促炎性細(xì)胞因子和誘導(dǎo)型一氧化氮合酶蛋白的轉(zhuǎn)錄。S100B能進(jìn)入細(xì)胞外空間，尤其是腸道的免疫炎癥反應(yīng)部位，因此被認(rèn)為是一種可擴散的促炎細(xì)胞因子[10]。近期研究表明，UC患者血清S100B水平顯著降低，這對UC發(fā)病機制的理解和UC的早期診斷均有很大的意義[11]。

3UC

UC是一種主要累及結(jié)腸黏膜的慢性非特異性炎性疾病，是最常見的炎癥性腸病之一，發(fā)病機制尚未完全闡明。目前認(rèn)為，UC的發(fā)病與遺傳、感染、免疫、精神等因素有關(guān)，其發(fā)展和轉(zhuǎn)歸也與體內(nèi)諸多細(xì)胞因子及黏附分子的變化息息相關(guān)。

3.1UC與腸黏膜屏障腸黏膜屏障主要由共生細(xì)菌、分泌黏液層、上皮細(xì)胞層及部分免疫細(xì)胞構(gòu)成，對維持腸道內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定具有重要作用。研究顯示，UC發(fā)生時，結(jié)腸的黏液層明顯變薄甚至完全剝離，使得被破壞的黏液層直接接觸腸道微生物，從而導(dǎo)致過度的免疫反應(yīng)，引發(fā)炎癥[23]。腸道菌群的改變及腸上皮細(xì)胞的變化均有可能導(dǎo)致上述腸屏障結(jié)構(gòu)的破壞，從而導(dǎo)致炎癥的發(fā)生。另外，腸黏膜屏障功能的內(nèi)在改變也可能逆轉(zhuǎn)機體對腸道正常菌群及其產(chǎn)物的免疫耐受，成為誘發(fā)腸道炎癥的原因之一[24]。

3.2UC與機體免疫免疫因素是UC發(fā)生的重要因素。UC患者中常可監(jiān)測到以抗結(jié)腸上皮細(xì)胞抗體為主的自身抗體[25]，因而UC被認(rèn)為是一種自身免疫性疾病。在細(xì)胞層面，T細(xì)胞反應(yīng)亢進(jìn)引起腸道黏膜免疫系統(tǒng)對腸道共生菌的高反應(yīng)性是UC發(fā)生的一個重要因素。在細(xì)胞因子層面，促炎因子與抑炎因子平衡失調(diào)是導(dǎo)致UC發(fā)生的重要因素。UC發(fā)生時，巨噬細(xì)胞游走抑制因子上調(diào)，促進(jìn)巨噬細(xì)胞聚集，導(dǎo)致腸道黏膜的損傷，加之腫瘤壞死因子α、白細(xì)胞介素(interleukin，IL)6、IL-1分泌增加，共同促進(jìn)了炎癥的發(fā)生[26]。此外，免疫球蛋白超家族、整合素、CD44等黏附分子及Toll樣受體也參與了UC的發(fā)生與發(fā)展。

4EGC參與腸道內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)的調(diào)節(jié)

EGC具有腸道調(diào)節(jié)作用。體內(nèi)研究發(fā)現(xiàn)，通過使用化學(xué)方法進(jìn)行神經(jīng)膠質(zhì)網(wǎng)絡(luò)的選擇性消融，可導(dǎo)致一個與黏膜屏障完整性的改變相關(guān)聯(lián)的腸道炎癥[16]。進(jìn)一步研究表明，EGC通過釋放一些因子(如轉(zhuǎn)化生長因子β、S-亞硝基谷胱甘肽和膠質(zhì)源性神經(jīng)營養(yǎng)因子)[27]，直接影響腸上皮屏障的完整性[28]，從而證實了EGC在腸道內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定的調(diào)節(jié)中發(fā)揮了至關(guān)重要的作用。另外，類似于血腦屏障中膠質(zhì)細(xì)胞和腦血管內(nèi)皮細(xì)胞的相互作用，EGC的可溶性介質(zhì)可能誘發(fā)和保持獨特的腸道血管內(nèi)皮細(xì)胞表型，從而促進(jìn)腸道血管屏障功能的發(fā)揮[29]。鑒于EGC的調(diào)節(jié)腸屏障功能的作用，它也被認(rèn)為參與腸道損傷[30]及炎癥性腸病[15]。從EGC調(diào)節(jié)腸屏障功能的角度來看，它也是一個抑制炎癥發(fā)生的因素。

5EGC與UC

5.1EGC與腸道黏膜免疫在體內(nèi)，EGC組成性表達(dá)MHCⅠ類分子，并可被自身反應(yīng)性MHCⅠ限制性的CD8+T細(xì)胞直接靶定[31]。免疫組織化學(xué)研究還顯示，炎癥性腸病患者的黏膜和黏膜下層的神經(jīng)纖維及EGC細(xì)胞膜MHCⅡ類分子表達(dá)增加[32]。這種增加和異常表達(dá)關(guān)聯(lián)于上皮細(xì)胞MHCⅡ類分子表達(dá)的增加。EGC增強的MHCⅡ類分子表達(dá)與局部細(xì)胞炎性浸潤強度相關(guān)，尤其是T淋巴細(xì)胞的浸潤增加[9]?？肆_恩病變的電子顯微鏡分析顯示，浸潤性T細(xì)胞可與表達(dá)MHCⅡ類分子的EGC發(fā)生緊密接觸[13]。這些研究結(jié)果證實，EGC可作為抗原呈遞細(xì)胞，參與腸道黏膜免疫。除了作為抗原呈遞細(xì)胞的作用，EGC還可通過產(chǎn)生和響應(yīng)細(xì)胞因子參與腸道黏膜免疫，例如，EGC表達(dá)P物質(zhì)，這對免疫細(xì)胞有多種效果，包括肥大細(xì)胞脫顆粒的誘導(dǎo)、引發(fā)巨噬細(xì)胞的促炎活性及促進(jìn)淋巴細(xì)胞的運輸和增殖[33]。

5.2EGC與腸道炎癥目前，EGC與腸道炎癥發(fā)生、發(fā)展的直接關(guān)系尚未闡明。但已有研究表明，ECG在多個方面都表現(xiàn)出與腸道炎癥的相關(guān)性[34]。研究表明，在人類壞死性腸炎和實驗壞死性小腸結(jié)腸炎動物模型中，均存在ENS的顯著損傷；主要表現(xiàn)為肌間神經(jīng)叢結(jié)構(gòu)和功能的顯著損傷，結(jié)構(gòu)的改變主要是腸神經(jīng)元形態(tài)與神經(jīng)元間接觸的改變，功能的改變主要表現(xiàn)為免疫組織化學(xué)顯示的GFAP表達(dá)量的變化；接受神經(jīng)干細(xì)胞移植的該疾病動物幼崽ENS和腸道完整性顯著改善，因而神經(jīng)干細(xì)胞移植可能代表一種未來治療壞死性腸炎患者的方法[35]。

5.2.1UC時EGC數(shù)量的改變對ENS相關(guān)腸道炎性疾病患者的研究發(fā)現(xiàn)，EGC存在反應(yīng)性增生，如UC患者的炎性腸組織中GFAP陽性的EGC數(shù)量明顯增加，這些增加的EGC同時分泌大量膠質(zhì)源性神經(jīng)營養(yǎng)因子[28]。這些EGC在腸道炎癥時發(fā)生了數(shù)量的改變，說明它與腸道炎癥存在相關(guān)性。

5.2.2EGC產(chǎn)生細(xì)胞因子和細(xì)胞因子受體對UC患者和對照受試者進(jìn)行的研究表明，在UC患者的直腸黏膜有S100B免疫反應(yīng)性增加，S100B的信使RNA、蛋白質(zhì)的表達(dá)和分泌也顯著增加[36]。此向上調(diào)節(jié)與一氧化氮通過誘導(dǎo)型一氧化氮合酶蛋白特異性誘導(dǎo)的產(chǎn)生提高相關(guān)，因為越來越多的證據(jù)表明，UC的特征在于通過促炎因子響應(yīng)于誘導(dǎo)型一氧化氮合酶的誘導(dǎo)產(chǎn)生異常的黏膜一氧化氮[37]。所以，在人體腸道，EGC通過S100B蛋白特異性調(diào)節(jié)一氧化氮產(chǎn)生的能力在包括UC在內(nèi)的腸道炎癥中發(fā)揮著舉足輕重的作用。除了S100B蛋白外，GFAP和膠質(zhì)源性神經(jīng)營養(yǎng)因子在UC患者也表現(xiàn)為上調(diào)[38]，且分別具有修復(fù)EGC和腸道神經(jīng)元的作用[28]。另外，IL-1β和IL-10在人工培養(yǎng)的EGC株增殖的作用也已被研究；IL-1β誘導(dǎo)EGC增殖抑制，而IL-10的效果取決于劑量，低劑量抑制EGC增殖，而高劑量促進(jìn)EGC增殖[33]。這些結(jié)果表明，在EGC存在功能性IL受體，響應(yīng)細(xì)胞因子，從而參與炎癥過程。

5.2.3EGC通過調(diào)節(jié)腸神經(jīng)細(xì)胞的功能而改變腸道炎癥過程EGC與腸神經(jīng)元之間存在復(fù)雜的相互作用[39]，主要表現(xiàn)為兩者的協(xié)同功能和EGC對腸神經(jīng)元的調(diào)節(jié)作用[40]。研究表明，EGC可通過直接調(diào)節(jié)基板供應(yīng)促進(jìn)腸神經(jīng)元存活[41]。EGC也參與調(diào)節(jié)腸神經(jīng)周的動態(tài)平衡，例如，EGC是ENS中表達(dá)谷氨酰胺合成酶的唯一細(xì)胞類型，它可能參與谷氨酸和γ-氨基丁酸的解毒[42]。EGC的選擇性消融與肌間神經(jīng)元的中度變性有關(guān)，但不是在含有P物質(zhì)的神經(jīng)元；在EGC破壞的轉(zhuǎn)基因小鼠模型中發(fā)現(xiàn)腸道神經(jīng)元表型和腸功能的改變[43]。另外，腸道神經(jīng)元也被證明表達(dá)神經(jīng)營養(yǎng)因子受體[44]，而EGC的變化可能導(dǎo)致改變神經(jīng)營養(yǎng)因子的合成。綜上所述，EGC可促進(jìn)腸神經(jīng)元的存活并調(diào)節(jié)腸神經(jīng)元的功能，進(jìn)而影響腸神經(jīng)元分泌神經(jīng)介質(zhì)而間接改變炎癥過程。

6EGC與腸道腫瘤

結(jié)腸腫瘤是部分UC的最終轉(zhuǎn)歸，EGC與結(jié)腸腫瘤的關(guān)系研究日益深入。研究發(fā)現(xiàn)，EGC具有抗結(jié)腸腫瘤增生的作用，該作用主要通過分泌轉(zhuǎn)化生長因子β1信使RNA并表達(dá)轉(zhuǎn)化生長因子β1蛋白實現(xiàn)的[45]。研究表明，外源應(yīng)用轉(zhuǎn)化生長因子β1和EGC共培養(yǎng)均能抑制結(jié)腸腺癌細(xì)胞增生，而在共培養(yǎng)系統(tǒng)中應(yīng)用抗體中和轉(zhuǎn)化生長因子β1可改變EGC的上述效應(yīng)[46]。目前尚缺乏EGC與腸道腫瘤轉(zhuǎn)移關(guān)系的研究，EGC對腫瘤發(fā)生、發(fā)展的深層影響機制仍有待進(jìn)一步闡明。

7小結(jié)

通過對大量實驗動物模型和炎癥性腸病患者進(jìn)行調(diào)查研究，越來越多的證據(jù)表明EGC在腸道炎癥中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。但仍有一些問題(如EGC的改變和腸道炎癥發(fā)生的先后順序、在炎癥過程中EGC何時發(fā)揮促炎作用、何時發(fā)揮抑炎作用、EGC參與腸道黏膜免疫的完整機制等)未闡明，有待進(jìn)一步研究。而這些問題的解決將有助于更好地了解UC的發(fā)病機制及預(yù)測UC的病情轉(zhuǎn)歸，從而為UC的治療提供新的思路和方法。

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Research Progress in the Relationship between Enteric Glial Cells and Ulcerative ColitisWUZhi-ping,ZHANGDe-kui．(DepartmentofGastroenterology，theSecondHospitalofLanzhouUniversity，Lanzhou730000，China)

Abstract:Enteric glial cells (EGC),a group of small cells with a star-like appearance,are the largest a component of enteric nervous system.Enveloping enteric neuronal cell bodies and axon bundles,they have the property of nutrition and protection to enteric neurons.Ulcerative colitis(UC) is chronic non-specific inflammatory diseases that mainly invades the colonic mucosa with elusive etiology.In addition to nutrition and protection to enteric neurons,EGC has the role of regulating the integrity of the intestinal mucosa,and participates in the inflammatory process of UC through releasing and regulating the cytokines.But the direct relationship between EGC and UC has not yet been fully elucidated.

Key words:Ulcerative colitis； Enteric glial cells； Enteric nervous system

收稿日期：2015-02-13修回日期：2015-04-25編輯：鄭雪

基金項目：國家自然科學(xué)基金(81272661)

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.24.003

中圖分類號：R574.62

文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A

文章編號：1006-2084(2015)24-4423-04