外陰陰道假絲酵母菌病與陰道上皮細(xì)胞先天免疫的研究進(jìn)展

凌開建(綜述)，祁文瑾(審校)

(昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院婦產(chǎn)科，昆明 650032)

外陰陰道假絲酵母菌病與陰道上皮細(xì)胞先天免疫的研究進(jìn)展

凌開建△(綜述)，祁文瑾※(審校)

(昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院婦產(chǎn)科，昆明 650032)

摘要：陰道假絲酵母菌感染時(shí)，陰道上皮細(xì)胞先天免疫開始發(fā)揮作用。多型核中性粒細(xì)胞出現(xiàn)遷移和募集，與S100警惕素和Toll 樣受體一同參與臨床癥狀反應(yīng)。T淋巴輔助細(xì)胞17產(chǎn)生白細(xì)胞介素(IL)17和22。IL-22和NOD樣受體中的吲哚胺2，3二氧酶1共同作用達(dá)到防御和容受間的平衡，而C型凝集素受體又可介導(dǎo)Th17活化，調(diào)節(jié)IL-22的產(chǎn)生。此外，人β-防御素和甘露糖凝集素分別通過廣譜抗菌活性及激活補(bǔ)體而發(fā)揮作用。

關(guān)鍵詞：外陰陰道假絲酵母菌?。魂幍郎掀ぜ?xì)胞；先天免疫

外陰陰道假絲酵母菌病(vulvovaginal candidiasis，VVC)是由假絲酵母菌引起的婦女最常見的下生殖道感染性疾病之一，發(fā)病率報(bào)道不一，可高達(dá)50%,且容易復(fù)發(fā)。其中復(fù)發(fā)性VVC(recurrent VVC，RVVC)是指1年內(nèi)有癥狀性VVC發(fā)作4次或4次以上,據(jù)統(tǒng)計(jì)5%～8%的VVC患者反復(fù)發(fā)作而成為RVVC患者[1]。RVVC可嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，甚至對(duì)兩性關(guān)系及心理健康造成一定影響。女性陰道是一個(gè)復(fù)雜的環(huán)境，有多種細(xì)菌與酵母菌共棲生存(定植)。當(dāng)宿主免疫能力或寄生的環(huán)境發(fā)生變化時(shí)，這種寄生平衡就會(huì)發(fā)生改變，假絲酵母菌由酵母相轉(zhuǎn)化為具有致病能力的菌絲相，從而誘發(fā)VVC。VVC和RVVC反復(fù)發(fā)作成為臨床治療較棘手的問題，學(xué)者們積極探索其發(fā)生機(jī)制，展開了機(jī)體免疫學(xué)方面的研究。而人體的免疫防御是一個(gè)復(fù)雜的系統(tǒng)，分為系統(tǒng)免疫和局部免疫，均包含體液免疫和細(xì)胞免疫。細(xì)胞免疫又可分為先天免疫(非特異性免疫)和適應(yīng)性免疫(特異性免疫)，各種免疫細(xì)胞、細(xì)胞因子、化學(xué)分子等免疫物質(zhì)構(gòu)成了一個(gè)復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)，相互影響又相互調(diào)節(jié)從而發(fā)揮作用。免疫在VVC(包括RVVC)發(fā)生中的作用日漸受到關(guān)注。很多VVC和RVVC的患者并不存在全身免疫功能異常，故目前多數(shù)學(xué)者認(rèn)為VVC的宿主防御機(jī)制主要與陰道黏膜局部免疫狀態(tài)相關(guān)，其中陰道上皮細(xì)胞的先天免疫應(yīng)答發(fā)揮關(guān)鍵作用。現(xiàn)就局部陰道上皮細(xì)胞先天免疫的相關(guān)研究進(jìn)展進(jìn)行闡述。

1多型核中性粒細(xì)胞

多型核中性粒細(xì)胞(polymorphonuclear neutrophil，PMN)是粒細(xì)胞中在發(fā)生陰道假絲酵母菌感染時(shí)的主要效應(yīng)細(xì)胞，是較早報(bào)道的與VVC相關(guān)的局部先天免疫應(yīng)答。2004年有學(xué)者報(bào)道其與癥狀性陰道假絲酵母菌病有關(guān)，癥狀越明顯,PMN的浸潤程度越顯著[2],PMN與清除假絲酵母菌菌負(fù)荷作用無關(guān)，與疾病易患性密切相關(guān),并設(shè)想個(gè)體閾值與對(duì)酵母菌的容受相關(guān)。VVC發(fā)病與陰道內(nèi)假絲酵母菌受到宿主免疫調(diào)節(jié)時(shí)釋放PMN移行轉(zhuǎn)導(dǎo)信號(hào)的閾值有關(guān)。不同個(gè)體間閾值也不全相同，如RVVC患者傳導(dǎo)PMN浸潤信號(hào)所需的閾值往往很低，而VVC患者或健康者則具有較高的閾值。閾值的個(gè)體差異可能與遺傳或基因變異有關(guān)。另有研究發(fā)現(xiàn)，VVC感染患者陰道局部體液PMN水平與S100警惕素(S100 alarmins)中的S100A8和S100A9表達(dá)呈正相關(guān)，且S100A8對(duì)PMN遷移和募集作用更明顯,從而造成臨床癥狀的出現(xiàn)[3]。其作用機(jī)制可能是當(dāng)PMN遷移至感染部位，可促進(jìn)一些防御性細(xì)胞因子及化學(xué)物質(zhì)分泌，從而發(fā)揮組織保護(hù)作用。張洪文等[4]通過小鼠實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，PMN在對(duì)抗陰道假絲酵母菌病中起保護(hù)作用,特別是對(duì)于2次感染,且局部作用大于系統(tǒng)作用，由此說明PMN所代表的先天免疫在宿主防御機(jī)制中起一定的作用。此外，PMN不僅與S100警惕素發(fā)揮協(xié)同作用，還可能與其他的先天免疫物質(zhì)相互調(diào)節(jié)。如果研究明確了PMN 在陰道炎癥狀表現(xiàn)中起一定的作用，從而研發(fā)出與PMN浸潤有關(guān)的趨化信號(hào)的免疫治療，可能使假絲酵母菌與宿主保持無傷害的定植關(guān)系，減少VVC和RVVC的反復(fù)發(fā)作。

2S100警惕素

在發(fā)生假絲酵母菌感染時(shí)，炎癥部位的陰道上皮細(xì)胞內(nèi)就會(huì)產(chǎn)生及分泌S100警惕素。它是一種鈣聯(lián)蛋白，因?yàn)楸磉_(dá)的是危險(xiǎn)信號(hào)，故稱為警惕素。S100警惕素也可結(jié)合Toll 樣受體4(Toll-like receptors-4，TLR4)附著于周圍的細(xì)胞，包括PMN，進(jìn)一步放大炎癥反應(yīng)[4]。其中，S100A8和S100A9在早期免疫性病理炎癥反應(yīng)及其伴隨的臨床癥狀中起關(guān)鍵作用，S100A8對(duì)PMN作用更顯著，且獨(dú)立于輔助性T淋巴細(xì)胞17(T helper 17 cell，Th17)細(xì)胞免疫應(yīng)答途徑[5]。Yano 等[6]在近期的小鼠實(shí)驗(yàn)VVC中發(fā)現(xiàn)，雖S100A8是充足的，但對(duì)于PMN募集和遷移并不是必需的，可能包含有模式識(shí)別受體交互作用及其SIGNR1(是一個(gè)噬菌作用受體，也稱為CD209b抗原)和TLR4或其他的誘導(dǎo)途徑，S100警惕素在宮頸黏液的表達(dá)水平不受月經(jīng)周期不同階段的影響，被提議為下生殖道炎癥的生物標(biāo)志。有學(xué)者預(yù)測(cè)S100A8和S100A9有可能在未來作為VVC和RVVC診斷的靶點(diǎn)，可作為診斷工具進(jìn)行癥狀出現(xiàn)前早期檢測(cè)和疾病復(fù)發(fā)的預(yù)測(cè)[7]。

3模式識(shí)別受體

模式識(shí)別受體是位于先天免疫細(xì)胞表面的成分，通過接觸假絲酵母菌細(xì)胞膜可發(fā)現(xiàn)識(shí)別它從而啟動(dòng)先天免疫應(yīng)答。目前認(rèn)為參與其中的類型有TLRs,C型凝集素受體(the C-type lectin receptors，CLRs)和核苷酸結(jié)合寡聚域蛋白樣受體(the NOD-like receptors，NLRs)。它與PMN、S100警惕素之間存在相互作用、相互影響，但具體作用機(jī)制不清。

3.1TLRsTLRs分布廣泛,主要表達(dá)于單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞等細(xì)胞膜上,是與微生物識(shí)別有關(guān)的天然免疫受體家族。近年研究發(fā)現(xiàn)，TLRs可誘導(dǎo)活化髓樣分化初次應(yīng)答基因88，從而發(fā)揮抗酵母菌作用[8]。其中研究較多的是TLR2和TLR4，它們?cè)诜翘禺愋悦庖咧锌蓮V泛識(shí)別配體,既可針對(duì)入侵的病原體,也可識(shí)別改變的自身成分，起到識(shí)別和抵抗VVC的作用。體外研究發(fā)現(xiàn)，TLR4有識(shí)別和抵抗真菌感染的作用，TLR4可結(jié)合S100警惕素附著于周圍的細(xì)胞，包括PMNs，放大炎癥反應(yīng)[9]。TLR2、TLR4在妊娠期VVC陰道上皮細(xì)胞中高表達(dá)，妊娠期間非特異性免疫功能增強(qiáng),非特異性免疫是通過炎性細(xì)胞因子發(fā)揮作用的,TLR2和TLR4在這個(gè)過程中起關(guān)鍵作用[10]。TLR4在人陰道上皮細(xì)胞識(shí)別進(jìn)而啟動(dòng)宿主防御反應(yīng)中可能起較大作用，這為研究妊娠期VVC發(fā)病與TLR4 mRNA 表達(dá)的關(guān)系奠定了理論依據(jù)和現(xiàn)實(shí)基礎(chǔ)。另有研究顯示[11]，光滑假絲酵母菌誘導(dǎo)陰道上皮細(xì)胞分泌Ⅰ型干擾素，陰道上皮細(xì)胞此作用是依賴于TLR7，而非TLR2和TLR4，可能對(duì)不同菌株，局部的先天細(xì)胞免疫途徑有差別，具體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑及作用機(jī)制等仍需要進(jìn)一步的研究探索。

3.2CLRsCLRs近年也受到關(guān)注，CLRs是1個(gè)大的蛋白質(zhì)超家族,均擁有1個(gè)或多個(gè)C型凝集素樣區(qū)，依據(jù)結(jié)構(gòu)和種系發(fā)生不同,CLRs被分為17個(gè)型。其中與抗真菌免疫有關(guān)的受體介導(dǎo)對(duì)真菌的黏附、攝取和殺滅,并激起和(或)調(diào)節(jié)機(jī)體的免疫反應(yīng)[12]。樹突狀細(xì)胞相關(guān)性CLR-1，2和巨噬細(xì)胞誘導(dǎo)的C型凝集素通過不同的途徑均具有識(shí)別假絲酵母菌作用，如同TLRs，從而觸發(fā)陰道上皮細(xì)胞內(nèi)分泌細(xì)胞因子達(dá)到抗菌作用。在黏膜發(fā)生假絲酵母菌感染時(shí)，CLR-1可調(diào)節(jié)白細(xì)胞介素22(interleukin-22，IL-22)的產(chǎn)生[13]。有報(bào)道，VVC及RVVC與缺乏CLR-1介導(dǎo)的Th17活化有關(guān)[14]。

3.3NLRsNLRs是哺乳動(dòng)物進(jìn)化后存在于細(xì)胞質(zhì)的第二線識(shí)別受體，它們可以對(duì)細(xì)胞內(nèi)的病原菌發(fā)動(dòng)先天免疫應(yīng)答反應(yīng)。其作用于宿主防御的兩個(gè)重要功能是：①通過NOD1和NOD2識(shí)別細(xì)菌的肽葡聚糖；②其他的NLR活化炎性體，在這方面NLRP3扮演著重要角色[15]。De Luca等[16]研究發(fā)現(xiàn)，吲哚胺2，3二氧酶1(indoleamine 2,3-dioxygenase 1，IDO1)在假絲酵母菌感染進(jìn)程中抑制炎癥反應(yīng)并可能提供抗假絲酵母菌記憶功能。IDO1在由IL-22和IL-10產(chǎn)物調(diào)控T細(xì)胞活化的防御和容受機(jī)制中貢獻(xiàn)大，它負(fù)責(zé)容忍基因犬氨酸的產(chǎn)生。有學(xué)者認(rèn)為[17]，在陰道假絲酵母菌定植時(shí)，陰道IL-22和IDO1共同作用達(dá)到防御和容受間的平衡。IL-22和IDO1的基因缺陷是罹患RVVC的危險(xiǎn)因素之一，容忍靶向治療和犬氨酸替代治療可能對(duì)RVVC患者有益。

4人β-防御素

人β-防御素(human beta-defense,HBD)存在于多細(xì)胞生物中，位于黏膜表面，是先天性免疫系統(tǒng)中的重要因子，具有廣譜抗病原微生物活性。因其抗菌譜廣，抗菌能力強(qiáng)，對(duì)突變菌株有效，且至今未發(fā)現(xiàn)有菌種耐受，成為近年抗感染先天免疫研究的熱門因子。研究發(fā)現(xiàn)，人陰道分泌物中有HBD-1、HBD-2存在，其由陰道上皮細(xì)胞分泌，具有抗假絲酵母菌作用。HBD-2在宿主先天防御機(jī)制中扮演重要角色[18]。乳酸桿菌細(xì)胞壁成分有誘導(dǎo)陰道上皮細(xì)胞分泌HBD-2的作用。一小樣本的研究發(fā)現(xiàn)，VVC組和RVVC組HBD-2的表達(dá)水平明顯高于對(duì)照組[19]。HBD-5位于細(xì)胞胞質(zhì)內(nèi)，感染時(shí)自細(xì)胞內(nèi)釋放，可起到殺菌、抑菌作用。國內(nèi)一項(xiàng)納入300例不同原因的下生殖道感染病例的研究發(fā)現(xiàn)，感染患者局部HBD-5水平顯著高于對(duì)照組[20]。另有學(xué)者也發(fā)現(xiàn)，VVC患者陰道體液人抗菌肽LL-37、HBD-5水平均較正常組升高[21]。LL-37 是陰道黏膜固有免疫分子，是防御素家族中唯一存在于人體的抗菌肽。當(dāng)假絲酵母菌優(yōu)勢(shì)繁殖成為致病菌，黏附并侵襲陰道上皮細(xì)胞，可刺激陰道局部黏膜分泌釋放LL-37抗菌肽及HBD-5，通過一系列免疫連鎖效應(yīng)及其直接殺菌作用來維持陰道微生態(tài)平衡。但一項(xiàng)基因表達(dá)的研究卻發(fā)現(xiàn)，VVC組HBD-2、LL-37的mRNA水平高于對(duì)照組，RVVC組HBD-2、LL-37的mRNA水平低于對(duì)照組，認(rèn)為HBD-2、LL-37的低表達(dá)可能是RVVC反復(fù)發(fā)作的原因之一[22]。HBD-1、HBD-2和HBD-5與VVC和RVVC發(fā)病的密切程度如何，是否在其反復(fù)發(fā)作中起關(guān)鍵作用尚不能確定，有待進(jìn)一步研究證實(shí)。

5甘露糖凝集素和甘露糖受體

甘露糖凝集素(mannose binding lectin，MBL)是一種循環(huán)蛋白和天然免疫防御系統(tǒng)成分，可與微生物表面的甘露糖以及N-乙酰葡糖胺結(jié)合而使補(bǔ)體被激活。MBL是一種急性期反應(yīng)蛋白，這種在機(jī)體急性期反應(yīng)時(shí)的水平增加有益于機(jī)體的免疫防御，構(gòu)成了抵御感染的第一道防線。陰道局部低水平表達(dá)MBL可能是VVC復(fù)發(fā)的一個(gè)因素[23]。發(fā)生RVVC的危險(xiǎn)因素還可能與MBL的免疫調(diào)理和免疫促吞噬作用缺乏或功能低下導(dǎo)致機(jī)體的免疫防御能力下降有關(guān)[24]。近期研究證實(shí)，MBL 基因多態(tài)性以及降低的陰道MBL表達(dá)水平與RVVC發(fā)病相關(guān)[23,25]，尤其是MBL2中54密碼子的基因多態(tài)性明顯增加了VVC和RVVC的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[26]。巨噬細(xì)胞表面的甘露糖受體也可通過識(shí)別病原體表面的甘露糖殘基而介導(dǎo)不依賴調(diào)理素的吞噬，一方面發(fā)揮天然抗感染的免疫作用，另一方面，參與對(duì)抗原的加工和呈遞。國內(nèi)有報(bào)道[27]，絕經(jīng)后婦女陰道甘露糖受體表達(dá)下降，但RVVC患者陰道甘露糖受體表達(dá)的研究較少見。甘露糖受體是C型凝集素超家族成員，可歸為CLRs。據(jù)此也可推測(cè)，MBL和甘露糖受體的先天免疫與模式識(shí)別受體之間也有相互作用。

6Th17

Th1主要介導(dǎo)適應(yīng)性細(xì)胞免疫應(yīng)答,而Th2主要介導(dǎo)體液免疫反應(yīng),Th1型和Th2型免疫應(yīng)答之間存在著交互的負(fù)反饋?zhàn)饔?維持著正常的免疫平衡。Th17是新發(fā)現(xiàn)不同于Th1和Th2的T細(xì)胞亞群，產(chǎn)生IL-17、IL-22和IL-23等,關(guān)于其屬于先天免疫還是適應(yīng)性免疫，以及在VVC免疫中發(fā)揮的作用爭(zhēng)議較大[28]。因Th17既可以由CD4樹突狀細(xì)胞分泌，也可由陰道上皮細(xì)胞分泌,故認(rèn)為它應(yīng)該是天然免疫的家族成員。也有學(xué)者認(rèn)為，它是適應(yīng)性免疫與陰道上皮細(xì)胞先天免疫之間的橋梁,在VVC防御機(jī)制中作用顯著[29]。IL-17能有效地介導(dǎo)PMN動(dòng)員的興奮過程，Th17的作用也可能與陰道上皮細(xì)胞抗微生物肽類物質(zhì)的產(chǎn)生有關(guān)[28]。rAls3p-N氫氧化鋁佐劑疫苗第一階段實(shí)驗(yàn)證明是安全、有效的，疫苗的細(xì)胞免疫應(yīng)答是通過增加干擾素γ和IL-17的分泌[30]。而IL-22是控制酵母菌感染的第一道和關(guān)鍵的防線[31]，IL-22低水平與慢性及復(fù)發(fā)性黏膜假絲酵母菌感染有關(guān)[32]。如前所述，IL-22還和NLRs之間有協(xié)同作用，其分泌還受CLRs的調(diào)節(jié)。當(dāng)然，Th17與其他幾種免疫物質(zhì)之間的關(guān)聯(lián)作用需進(jìn)一步研究。

7小結(jié)

陰道局部先天細(xì)胞免疫在VVC發(fā)生機(jī)制中的作用不容忽視。近十年來因基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)的進(jìn)展及科技的進(jìn)步，在VVC的免疫機(jī)制方面的研究有了較大突破，無論是細(xì)胞免疫還是體液免疫，均發(fā)現(xiàn)了許多與其相關(guān)的免疫物質(zhì)，且闡明了部分機(jī)制，為后續(xù)的進(jìn)一步研究奠定了基礎(chǔ)。有研究認(rèn)為，先天免疫基因變異和多態(tài)性與RVVC對(duì)疾病易患性有關(guān)[33]。另外在免疫作用中，宿主防御與容受機(jī)制同等重要[34]，如何在兩者間達(dá)到一個(gè)平衡，減少急性發(fā)作，是有待深入探討的問題。隨著研究的深入，VVC患者的免疫機(jī)制將會(huì)更明確。細(xì)胞、細(xì)胞因子及化學(xué)分子的作用會(huì)更加清楚，相互的調(diào)節(jié)機(jī)制會(huì)進(jìn)一步闡明，也將從基因?qū)用嫒ヌ接慥VC的發(fā)病機(jī)制，更好地診斷及治療VVC患者。另外，通過理解宿主的防御機(jī)制，可以更好地促進(jìn)抗VVC疫苗的發(fā)展及優(yōu)化疫苗[35-36],其具有廣闊的應(yīng)用前景。

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Vulvovaginal Candidiasis and Innate Immunity of Vaginal Epithelial CellLINGKai-jian,QIWen-jin.(DepartmentofGynecologyandObstetrics,theFirstAffiliatedHospitalofKunmingMedicalUniversity，Kunming650032,China)

Abstract:Vaginal epithelial cells with local innate immunity would play a role when vaginal infection with Candida happens.This could lead to massive polymorphism nuclear(PMN) neutrophils recruitment and migration,then S100 alarmins,Toll-like receptors and PMN would be involved in the symptomatic response.T helper cells produce interleukin(IL) 17 and 22.IL-22 and indoleamine 2,3-dioxygenase 1 (IDO1) of NOD like receptors work together to achieve the balance between defense and tolerance mechanism.C type lectin receptors can mediate and regulate Th17 activation and IL-22 proudction.In addition,human β-defense and mannose binding lectin act by broad antimicrobial activity and activating the complement system respectively.

Key words：Vulvovaginal candidiasis; Vaginal epithelial cell; Innate immunity

收稿日期：2015-03-24修回日期：2015-05-21編輯：伊姍

基金項(xiàng)目：國家自然科學(xué)基金(81160076)；云南省科技計(jì)劃(2011FB168)

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.24.002

中圖分類號(hào)：R711.31

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

文章編號(hào)：1006-2084(2015)24-4420-04