氫質(zhì)子磁共振波譜在阿爾茨海默病中的臨床應(yīng)用進(jìn)展

陳　飛，張志平(綜述)，董從松，戴真煜(審校)

(東南大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鹽城醫(yī)院影像科，江蘇 鹽城 224001)

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氫質(zhì)子磁共振波譜在阿爾茨海默病中的臨床應(yīng)用進(jìn)展

陳飛，張志平(綜述)，董從松，戴真煜※(審校)

(東南大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鹽城醫(yī)院影像科，江蘇 鹽城 224001)

摘要：氫質(zhì)子磁共振波譜(1HMRS)是近年來發(fā)展迅速的無創(chuàng)檢測活體組織內(nèi)化學(xué)代謝物質(zhì)的技術(shù)手段，對物質(zhì)改變敏感且可重復(fù)性高。1HMRS作為一種客觀的特異性指標(biāo)已成為癡呆的主要研究手段，有效彌補(bǔ)了其診斷主要依賴于臨床表現(xiàn)和認(rèn)知量表的狀況。1HMRS已被證實(shí)在癡呆的早期診斷、鑒別診斷、治療監(jiān)測等方面具有重要的作用。因此，癡呆最主要的類型阿爾茨海默病是1HMRS的研究熱點(diǎn)。

關(guān)鍵詞：阿爾茨海默?。粴滟|(zhì)子磁共振波譜；代謝物；海馬

氫質(zhì)子磁共振波譜(proton magnetic resonance spectros-copy，1HMRS)是近年來發(fā)展迅速的無創(chuàng)檢查方法，對活體腦內(nèi)的神經(jīng)化學(xué)物質(zhì)改變敏感且可重復(fù)性高[1-2]，被廣泛運(yùn)用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)各類疾病中，如輕度認(rèn)知功能障礙(mild cognitive impairment，MCI)[3-4]、各型癡呆[5-6]、腦血管病[7]、精神類疾病[8]、多發(fā)性硬化[9]、帕金森病[1]、癲癇[10]、腫瘤[11]及手術(shù)或創(chuàng)傷后應(yīng)激反應(yīng)[12]等，其中預(yù)測MCI向癡呆的轉(zhuǎn)化及癡呆的診斷、鑒別診斷、治療監(jiān)測等方面是研究熱點(diǎn)。研究表明，阿爾茨海默病(Alzheimer disease，AD)是最主要的癡呆類型，占全部癡呆的60%～70%。MCI特別是遺忘性MCI更易進(jìn)展為AD而不是其他類型癡呆，文獻(xiàn)報(bào)道其進(jìn)展率分別為10%～15%(1年內(nèi))、40%(滿2年)、53%(滿3年)、80%(滿6年)和 100%(滿9.5年)[3]。因此,對AD的早期診斷和治療干預(yù)具有重要的社會(huì)經(jīng)濟(jì)學(xué)價(jià)值。而1HMRS在過去的20年已被證實(shí)在癡呆的早期診斷、鑒別診斷、治療監(jiān)測等方面具有重要的作用[3-6]?，F(xiàn)對1HMRS可檢測腦內(nèi)代謝物及其在AD中的臨床應(yīng)用進(jìn)展予以綜述。

11HMRS主要可檢測腦內(nèi)代謝物的臨床意義

1.1N-乙酰天冬氨酸(N-acetylaspartate,NAA)峰NAA是一種氨基酸，波峰位于2.01化學(xué)位移單位百萬分率(parts per million,ppm)，是腦內(nèi)最主要的1HMRS可檢測代謝物，濃度10～12 mmol/L。NAA僅存在于神經(jīng)元內(nèi)，主要由神經(jīng)元產(chǎn)生，被認(rèn)為是神經(jīng)元數(shù)量的標(biāo)志物。有學(xué)者認(rèn)為NAA與神經(jīng)元中線粒體ATP產(chǎn)生息息相關(guān)，認(rèn)為NAA形成于線粒體[12]。同時(shí)研究表明，急性腦損傷時(shí)NAA會(huì)一過性下降，并且在一些腦白質(zhì)病變、癲癇研究中發(fā)現(xiàn)NAA改變是可逆的，表明NAA亦是神經(jīng)元功能的標(biāo)志物[9,13]。NAA的功能還未完全清楚，可能參與腦內(nèi)的脂肪酸合成、髓鞘形成、調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)合成及作為天冬氨酸的儲(chǔ)存形式等。NAA的降低被發(fā)現(xiàn)與神經(jīng)代謝紊亂、神經(jīng)元軸突、樹突數(shù)量下降、神經(jīng)元的丟失、老年斑的數(shù)量等緊密相關(guān)。

1.2肌醇峰肌醇是一種單糖，波峰位于3.45～3.6 ppm及4.0 ppm，合成于膠質(zhì)細(xì)胞，不能穿透血腦屏障，包含自由肌醇和磷酸肌醇兩種成分，被認(rèn)為是神經(jīng)膠質(zhì)標(biāo)志物[3,14]。肌醇也可產(chǎn)生于髓鞘溶解，在體內(nèi)參與滲透壓調(diào)節(jié)、細(xì)胞內(nèi)信使以及解毒等過程[14]。肌醇增高表明膠質(zhì)增生或膠質(zhì)細(xì)胞體積增大。

1.3膽堿復(fù)合物峰波峰位于3.2 ppm，由甘油磷酸膽堿、磷酸膽堿和自由膽堿共同組成。其中前兩者是該波峰的主要成分，是細(xì)胞膜代謝的前體及裂解產(chǎn)物；后者是乙酰膽堿合成的前體。細(xì)胞膜中的膽堿在1HMRS中是不可見的[15]。髓鞘溶解和炎癥可引起膽堿峰增高，在某些病變比如多發(fā)性硬化中同時(shí)有炎癥和脫髓鞘存在，此時(shí)解釋上會(huì)部分重疊[9]。膽堿峰增高也可由細(xì)胞增殖導(dǎo)致，因此常用于腦內(nèi)腫瘤性病變惡性程度的標(biāo)志[11]。

1.4肌酸峰波峰位于3.0 ppm和3.9 ppm，由肌酸和磷酸肌酸組成，是細(xì)胞能量狀態(tài)的標(biāo)志物，在人腦中的濃度被估為8.6 mmol/L[14]。因其在腦內(nèi)的濃度相對穩(wěn)定，被很多學(xué)者用來作為腦內(nèi)其他代謝物改變的參照物，反映其他代謝物水平的改變，以代替1HMRS的絕對定量，簡化分析過程。研究證實(shí)，在AD初期，個(gè)體腦內(nèi)肌酸基本維持穩(wěn)定，值得注意的是，當(dāng)出現(xiàn)組織破壞時(shí)，肌酸水平會(huì)下降[14]。另研究表明，年齡及海馬部位不同，肌酸絕對定量水平亦不同，并且在某些神經(jīng)病理改變時(shí)肌酸亦是可變的[7,16]。

1.5谷氨酰胺和谷氨酸復(fù)合物峰波峰位于2.1～2.4 ppm。因谷氨酰胺和谷氨酸結(jié)構(gòu)復(fù)雜相互連鎖，在1HMRS中很難采集各自信號以區(qū)分[1]。谷氨酸是一種興奮性神經(jīng)遞質(zhì)并參與能量代謝，而谷氨酰胺具有調(diào)節(jié)和滅活神經(jīng)遞質(zhì)的作用。因谷氨酸復(fù)合物的信號很難從基線大分子信號中有效分辨出來，特別是在采用短回波時(shí)間(echo time,TE)的技術(shù)下其譜線可靠性很差，所以在AD1HMRS的研究中一般很少分析谷氨酸復(fù)合物[14]。

21HMRS數(shù)據(jù)采集及分析

2.11HMRS數(shù)據(jù)采集

2.1.11HMRS數(shù)據(jù)采集技術(shù)1HMRS數(shù)據(jù)采集方式主要包括單體素1HMRS(single-voxel1HMRS,SVS)和多體素1HMRS(multi-voxel1HMRS,MVS)，其中MVS又可以分別以二維和三維的方式實(shí)現(xiàn)[14]。不同代謝物具有不同的橫向弛豫時(shí)間，導(dǎo)致1HMRS通常會(huì)采用不同的TE時(shí)間(長或短)以突出某種代謝物信號。肌醇具有比其他顯著的代謝物質(zhì)(比如NAA、肌酸、膽堿等)更短的橫向弛豫時(shí)間，因此為有效顯示肌醇峰，需在30～35 ms的短TE時(shí)間下[17]。目前而言，短TE1HMRS技術(shù)仍有一些技術(shù)挑戰(zhàn)，比如水抑制、皮下脂肪信號及渦電流干擾等，從而影響代謝物測量的可重復(fù)性。另外，1HMRS技術(shù)運(yùn)用于AD時(shí)存在一些獨(dú)特的技術(shù)挑戰(zhàn)，比如檢測前內(nèi)側(cè)顳葉(AD中較早受損且相對較為嚴(yán)重的一個(gè)腦區(qū))代謝物濃度時(shí)，因其靠近骨質(zhì)與氣體導(dǎo)致磁場均勻性與水抑制很難實(shí)現(xiàn)，此時(shí)通過飽和帶技術(shù)可有效改善信噪比，有利于該腦區(qū)代謝物濃度的精確穩(wěn)定測量[17]。

2.1.2SVS與MVS的比較SVS技術(shù)采集區(qū)域?yàn)榻M織的某一區(qū)域，2D-MVS技術(shù)采集組織某一層面代謝物信號而3D-MVS 技術(shù)則同時(shí)采集組織多個(gè)層面[18-19]。SVS譜線包含更加復(fù)雜的信號成分，水脂信號對于需檢測代謝物信號干擾較大，但其信噪比較高。MVS信噪比相對較低，并且可檢測代謝物相對較少，但其譜線基線相對較穩(wěn)。SVS較MVS需要時(shí)間更短，分辨率更高，且代謝物定量檢測更加穩(wěn)定。MVS采集技術(shù)與SVS相比亦有自身的優(yōu)勢：①M(fèi)VS可同時(shí)采集單或多個(gè)層面并劃分為多個(gè)小感興趣區(qū)域，后處理過程根據(jù)需要選擇具體部位，可有效避免部分容積效應(yīng)；②MVS可同時(shí)分析不同腦區(qū)代謝物的分布差異，更有利于與對照組進(jìn)行不同部位代謝物分布規(guī)律的比較；③MVS有利于對于對彌漫病變或大的不均一病灶進(jìn)行分析[15]。

2.21HMRS數(shù)據(jù)分析已知短TE1HMRS的一些技術(shù)挑戰(zhàn)，其譜線數(shù)據(jù)形態(tài)基線不穩(wěn)定，代謝物信號重疊等均導(dǎo)致目前制造商所提供的數(shù)據(jù)處理軟件難以實(shí)現(xiàn)對復(fù)查多重譜線進(jìn)行精確分析[15]。故目前仍以長TE1HMRS 所測代謝物濃度分析更加精確與穩(wěn)定，然而因肌醇在AD研究中的重要價(jià)值，導(dǎo)致短TE1HMRS的廣泛運(yùn)用[17]。商業(yè)軟件LCModel[3]及免費(fèi)軟件jMRUI and SITools[15]等數(shù)據(jù)分析軟件已應(yīng)運(yùn)而生，根據(jù)定位、參數(shù)信息及譜線對1HMRS數(shù)據(jù)進(jìn)行幾乎自動(dòng)化的分析，使短TE1HMRS數(shù)據(jù)更加穩(wěn)定與精確。

對于相對定量與絕對定量在1HMRS腦內(nèi)代謝物測定的運(yùn)用價(jià)值上的爭論一直存在。現(xiàn)在有觀點(diǎn)認(rèn)為只有絕對定量是可接受的，因?yàn)槟X內(nèi)肌酸的水平會(huì)隨著年齡及某些病理改變而改變[7,14,16]。但代謝物絕對水平的計(jì)算需要修正各種因素，包括：混合成分的有效區(qū)分，修正T1和T2弛豫效應(yīng)，修正激發(fā)與接收配置參數(shù)，確定真實(shí)的而不是規(guī)定的樣本體積等[14]。也有觀點(diǎn)認(rèn)為絕對定量是不可能修正所有影響因素的，特別是在某些病理因素存在的情況下。目前大部分學(xué)者仍以腦內(nèi)肌酸作為內(nèi)參考而對其他代謝物的改變進(jìn)行相對定量分析研究。LCModel軟件[3]是目前運(yùn)用較為廣泛的絕對定量軟件，同時(shí)也會(huì)輸出相對定量結(jié)果，以及兩種結(jié)果的標(biāo)準(zhǔn)差。

31HMRS在AD中的應(yīng)用

3.1AD中各種代謝物的改變目前為止，大部分研究表明與正常老年志愿者相比，AD患者NAA下降、肌醇升高[5-6,17,20-22]。對于膽堿水平是否改變結(jié)論不一致。一些研究表明AD患者膽堿峰會(huì)增高，一些降低[15]，另外一些則沒有變化[5-6]。雖然有個(gè)別研究表明肌酸在AD中是會(huì)改變的[5,21]，但大部分研究還是認(rèn)為肌酸在腦內(nèi)的濃度是相對穩(wěn)定的，從而以肌酸作為內(nèi)在參照物對其他代謝物進(jìn)行比較。

NAA下降在不同的研究中其檢測的腦區(qū)也不一樣，主要包括海馬[4-6,23]、內(nèi)側(cè)顳葉、后扣帶回、額葉、側(cè)腦室旁白質(zhì)、楔前葉及頂枕葉等[3-4,6,21]。NAA下降既發(fā)生在灰質(zhì)皮層也發(fā)生在白質(zhì)，對應(yīng)區(qū)域與AD病理改變區(qū)域相一致并得到了一些死后活檢的證實(shí)，表明NAA下降與一些神經(jīng)病理改變(比如老年斑、神經(jīng)纖維纏結(jié)、載脂蛋白e基因標(biāo)志存在等)密切相關(guān)。但目前這種死后活檢證實(shí)病例相對較少，并且還存在一些不可控因素(比如死后NAA本身的下降、并存病的存在、腦組織的固定等)。

肌醇增高與AD患者腦內(nèi)的膠質(zhì)增生或細(xì)胞膜異常相關(guān)。以往1HMRS研究報(bào)道，最早出現(xiàn)肌醇增高的腦區(qū)是內(nèi)側(cè)顳葉[21]，也報(bào)道了一些另外的腦區(qū)比如前后扣帶回、頂葉、腦室旁白質(zhì)等[3-4,6]。肌醇增高似乎在灰質(zhì)比白質(zhì)更明顯一些，可能與AD早期先影響腦皮質(zhì)區(qū)域有關(guān)。

AD中膽堿峰增加的一種可能解釋是神經(jīng)變性導(dǎo)致的細(xì)胞膜轉(zhuǎn)置，另一種解釋是AD中乙酰膽堿合成的慢性缺乏導(dǎo)致需要磷脂酰膽堿分解代謝產(chǎn)生的自由膽堿的增加。當(dāng)AD患者應(yīng)用膽堿能拮抗劑進(jìn)行治療時(shí)原先增高的膽堿呈下降趨勢，表明膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶活性下調(diào)引起了膽堿峰增高[17]。

研究表明，NAA下降、肌醇增高與多種認(rèn)知功能神經(jīng)心理學(xué)量表密切相關(guān)[3,20,23]。通過NAA、肌醇、NAA/肌醇或者NAA與肌酸的比值以及聯(lián)合其他影像手段能有效地區(qū)分臨床診斷AD與正常老年對照，文獻(xiàn)報(bào)道，靈敏度為72%～100%，特異度為75%～86.7%[5,23]。

3.21HMRS作為AD轉(zhuǎn)化的生物學(xué)標(biāo)志在AD發(fā)展成為不可逆性損傷之前對其進(jìn)行早期干預(yù)治療是行之有效的控制辦法，所以早期診斷顯得尤為重要。1HMRS作為神經(jīng)影像學(xué)標(biāo)志應(yīng)具備以下特征：①能準(zhǔn)確檢測出早期的神經(jīng)變性病理改變；②能反映出病理改變的階段；③預(yù)測一個(gè)具有早期病理改變的個(gè)體是否會(huì)變成AD，監(jiān)測其干預(yù)治療效果，指導(dǎo)及時(shí)更換治療方式。目前大量1HMRS研究集中在預(yù)測MCI向AD轉(zhuǎn)化指標(biāo)[3-5,21,23]。

遺忘型MCI是指不滿足癡呆診斷，具有記憶力障礙表現(xiàn)的階段，通常已經(jīng)具有早期AD的病理改變，所以是研究AD干預(yù)治療及監(jiān)測治療效果的重要分組。Yang等[3]通過2D-MVS1HMRS及LCModel軟件的運(yùn)用對遺忘型MCI進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)雙側(cè)后扣帶回、腦室旁白質(zhì)及左側(cè)楔前葉下部NAA、NAA/肌酸下降，肌醇/肌酸的增高只出現(xiàn)在右側(cè)后扣帶回及左側(cè)腦室旁白質(zhì)，另外還發(fā)現(xiàn)左側(cè)腦室旁白質(zhì)中膽堿增加差異亦有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Walecki等[4]通過對31例MCI患者平均3年的隨訪，發(fā)現(xiàn)10例進(jìn)展為AD，13例有進(jìn)展還未達(dá)AD診斷標(biāo)準(zhǔn)，另外8例病情穩(wěn)定。隨后對3組患者海馬及后扣帶回的SVS1HMRS進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，病情輕度進(jìn)展組較病情穩(wěn)定組左額葉肌醇/H2O升高；進(jìn)展為AD組與病情輕度進(jìn)展組之間NAA/肌酸差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，左顳葉外側(cè)NAA/H2O在病情輕度進(jìn)展組明顯下降。國內(nèi)也有相關(guān)研究表明從正常對照組、MCI組到AD組，后扣帶回及海馬肌醇/肌酸呈逐漸上升趨勢、NAA/肌酸呈逐漸下降趨勢，其中后扣帶回較海馬區(qū)改變更明顯[22]。亦有不同意見，一個(gè)多中心研究表明，NAA的濃度在正常對照組與MCI組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，肌醇的濃度在正常對照組、MCI組及AD組間差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[21]。

4展望

在癡呆的診斷與鑒別診斷中，組織病理學(xué)改變是金標(biāo)準(zhǔn)，所有潛在的可用來代替的生物標(biāo)志均需經(jīng)受金標(biāo)準(zhǔn)的考驗(yàn)，其臨床應(yīng)用才能被廣泛認(rèn)同。目前1HMRS研究尚缺乏大樣本病理證實(shí)研究。進(jìn)一步的大樣本1HMRS隨訪，對于癡呆的鑒別診斷及監(jiān)控病情進(jìn)展并最終得到病理證實(shí)是研究趨勢。目前1HMRS作為唯一的無創(chuàng)活組織檢測代謝物的手段，仍然是不可或缺的，并有望成為金標(biāo)準(zhǔn)的代替者。

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The Clinical Application Progress of Proton Magnetic Resonance Spectroscopy in Alzheimer DiseaseCHENFei,ZHANGZhi-ping,DONGCong-song,DAIZhen-yu.(DepartmentofRadiology,theAffiliatedYanchengHospitalofSoutheastUniversityMedicalCollege,Yancheng224001,China)

Abstract:Proton magnetic resonance spectroscopy(1HMRS) is a noninvasive test technology for living tissue chemical metabolite changes with rapid development in recent years,which is sensitive and repeatable.As an objective specific indicator,1HMRS has been the major research approach for dementia,which is an effective supplement for the situation that the diagnosis of dementia is mainly dependent on the clinical manifestation and scale analysis.1HMRS has been confirmed to play an important role in the early diagnosis,differential diagnosis and treatment monitoring of dementia.Therefore,Alzheimer disease,which is the major subtype of dementia,is the research focus of1HMRS.

Key words:Alzheimer disease; Proton magnetic resonance spectroscopy; Metabolite; Hippocampus

收稿日期：2014-09-01修回日期：2014-11-27編輯：相丹峰

基金項(xiàng)目：鹽城市醫(yī)學(xué)科技發(fā)展計(jì)劃(YK2013063)

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.13.047

中圖分類號：R445.2

文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A

文章編號：1006-2084(2015)13-2423-04