糖尿病的研究現(xiàn)狀及進(jìn)展

錢(qián)　虹(綜述)，陸銳明(審校)

(梧州市人民醫(yī)院內(nèi)分泌科,廣西 梧州543000)

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糖尿病的研究現(xiàn)狀及進(jìn)展

錢(qián)虹※(綜述)，陸銳明(審校)

(梧州市人民醫(yī)院內(nèi)分泌科,廣西 梧州543000)

摘要：目前眾多研究報(bào)道，糖尿病是遺傳因素、自身免疫系統(tǒng)因素以及環(huán)境因素共同作用的結(jié)果，而關(guān)于糖尿病治療的研究主要集中在飲食療法、運(yùn)動(dòng)療法及藥物療法等方面，并在轉(zhuǎn)基因治療、胰島素增敏效、胰島素三維結(jié)構(gòu)、糖尿病綜合防治體系及外科手術(shù)、干細(xì)胞治療等方面取得了新突破。文通過(guò)總結(jié)和歸納近年來(lái)國(guó)內(nèi)外關(guān)于糖尿病研究的報(bào)道，從發(fā)病機(jī)制、診斷及治療等方面分析糖尿病的研究現(xiàn)狀。

關(guān)鍵詞：糖尿病；發(fā)病機(jī)制；診斷；治療

糖尿病是因機(jī)體胰島素分泌相對(duì)或絕對(duì)不足導(dǎo)致血糖過(guò)高，而引起的以蛋白質(zhì)和脂肪代謝紊亂為主要臨床表現(xiàn)的一種常見(jiàn)的內(nèi)分泌代謝性疾病。近年來(lái)，隨著我國(guó)經(jīng)濟(jì)的高速發(fā)展，以及人口社會(huì)的老齡化、環(huán)境污染、不良的生活方式、精神壓力等因素的影響，糖尿病在我國(guó)日益惡化。國(guó)家衛(wèi)生和計(jì)劃生育委員會(huì)(原衛(wèi)生部)相關(guān)數(shù)據(jù)顯示，目前中國(guó)有1.4億糖尿病患者，并呈現(xiàn)發(fā)病率升高、患者年輕化的趨勢(shì)[1]。加強(qiáng)糖尿病研究體系的建設(shè)、促進(jìn)糖尿病病情防控機(jī)制的建立已成為我國(guó)醫(yī)學(xué)工作探討的重要課題。近年來(lái)，國(guó)內(nèi)外眾多學(xué)者在糖尿病發(fā)病機(jī)制、診斷方法及治療方案等的研究中取得了矚目的成果，其為糖尿病的防治工作提供了重要保障。與此同時(shí)，隨著分子生物學(xué)技術(shù)、干細(xì)胞技術(shù)等的發(fā)展及臨床應(yīng)用，有效地促進(jìn)了糖尿病工作的深入發(fā)展，形成了糖尿病研究的良好格局。現(xiàn)對(duì)近年來(lái)關(guān)于糖尿病的研究報(bào)道進(jìn)行總結(jié)和歸納，探討糖尿病的研究現(xiàn)狀及進(jìn)展。

1糖尿病的研究現(xiàn)狀

1.1糖尿病的發(fā)病機(jī)制糖尿病是以慢性高血糖為主要特征的一組內(nèi)分泌代謝性疾病，臨床主要分為3種類型：1型、2型及妊娠糖尿病，其中2型糖尿病最為常見(jiàn)。目前對(duì)于各型糖尿病的具體發(fā)病機(jī)制尚無(wú)統(tǒng)一定論，但研究顯示，糖尿病是遺傳因素、自身免疫系統(tǒng)因素及環(huán)境因素共同作用的結(jié)果[2]。

歐陽(yáng)良良等[3]指出，1型糖尿病是自身免疫性疾病，主要是遺傳易患性導(dǎo)致胰島素細(xì)胞被破壞，進(jìn)而不能產(chǎn)生足夠的胰島素或不能有效地利用胰島素而導(dǎo)致疾病的發(fā)生。

胰島素抵抗是2型糖尿病的主要特征，而運(yùn)動(dòng)缺乏、營(yíng)養(yǎng)失衡、環(huán)境污染及衰老等是造成胰島素抵抗的主要原因。從胰島素抵抗發(fā)生的分子機(jī)制來(lái)看，能量代謝紊亂、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、氧化應(yīng)激、線粒體功能受損、沉默信息調(diào)節(jié)因子信號(hào)通路下調(diào)、炎癥反應(yīng)以及中樞調(diào)控紊亂等參與了胰島素抵抗的發(fā)生[4]。有學(xué)者對(duì)92例2型糖尿病患者和96例對(duì)照受試者的基因組DNA進(jìn)行直接測(cè)序，并確定高遷移率族蛋白A1基因變異體的基因多態(tài)性發(fā)現(xiàn)，高遷移率族蛋白A1基因變異體與胰島素抵抗和2型糖尿病有關(guān)，其是2型糖尿病的一個(gè)重要易患位點(diǎn)，參與了2型糖尿病的發(fā)病機(jī)制[5]。

妊娠糖尿病是糖尿病的一種特殊類型，目前普遍認(rèn)為妊娠糖尿病的發(fā)病機(jī)制包括兩個(gè)方面：一是隨孕周的增加，由胎盤(pán)分泌的各種對(duì)抗胰島素的激素及細(xì)胞因子的分泌量逐漸增多[6]；二是由胎盤(pán)分泌的蛋白溶解酶——胰島素酶增加，其對(duì)胰島素有降解作用，進(jìn)而使胰島素失活，從而使正常妊娠具有糖尿病傾向[7]。

1.2糖尿病的診斷世界衛(wèi)生組織于1980年頒布了1型糖尿病的診斷標(biāo)準(zhǔn)和分類方法，并于1985年對(duì)其進(jìn)行修改，而后成為世界公認(rèn)的診斷1型糖尿病的標(biāo)準(zhǔn)和分類方法[8]。關(guān)于1型糖尿病的大型流行病學(xué)和臨床研究在國(guó)內(nèi)外已開(kāi)展多年，但迄今為止，尚無(wú)診斷1型糖尿病的金標(biāo)準(zhǔn)，臨床上對(duì)于1型糖尿病的診斷主要依據(jù)1985年美國(guó)糖尿病學(xué)會(huì)和世界衛(wèi)生組織制訂的標(biāo)準(zhǔn)[9]。臨床針對(duì)1型糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)的研究主要集中于青少年兒童患者，而針對(duì)成人1型糖尿病的診斷標(biāo)準(zhǔn)的研究相對(duì)較少。

2007年，《中國(guó)2型糖尿病防治指南》[10]通過(guò)綜合分析國(guó)內(nèi)外的研究報(bào)道及大型循證醫(yī)學(xué)的研究成果，并參照2005年《國(guó)際糖尿病聯(lián)合會(huì)2型糖尿病指南》[11]對(duì)2型糖尿病的診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了界定，并為全國(guó)醫(yī)療機(jī)構(gòu)對(duì)糖尿病的防治管理工作提供具有實(shí)踐價(jià)值的參考依據(jù)。目前，針對(duì)2型糖尿病的診斷，臨床上也常采用世界衛(wèi)生組織1999年的標(biāo)準(zhǔn)和美國(guó)糖尿病學(xué)會(huì)2003年的標(biāo)準(zhǔn)[12]。

傳統(tǒng)上，當(dāng)孕婦空腹血糖、餐后1 h血糖、餐后2 h血糖中2項(xiàng)或2項(xiàng)以上達(dá)到或超過(guò)正常值，即可診斷為妊娠期糖尿病。Mrtzger和Coustan[13]指出高胰島素血癥可能是與妊娠期糖尿病有關(guān)[14]。經(jīng)過(guò)大量試驗(yàn)研究，2011年美國(guó)糖尿病學(xué)會(huì)對(duì)妊娠期糖尿病的診斷標(biāo)準(zhǔn)做出調(diào)整，提出了新的診斷標(biāo)準(zhǔn)：對(duì)于尚未知曉是否患有糖尿病的孕婦，在妊娠24～28周采用75 g葡萄糖耐量試驗(yàn)，診斷切點(diǎn)為空腹血糖≥5.1 mmol/L或餐后1 h血糖≥10.0 mmol/L、餐后2 h血糖≥8.5 mmol/L滿足任何一點(diǎn)即可診斷[15]。

1.3糖尿病的治療目前關(guān)于糖尿病治療的研究主要集中在飲食療法、運(yùn)動(dòng)療法及藥物療法等方面[16]。

1.3.1飲食療法控制飲食中糖分的攝入對(duì)糖尿病的治療十分重要。合理、正確的飲食療法可以糾正糖尿病患者已發(fā)生的糖、脂肪及蛋白質(zhì)代謝紊亂，維持合適的體質(zhì)量，減輕胰島負(fù)擔(dān)，防治糖尿病的急性并發(fā)癥(如低血糖)和慢性并發(fā)癥(如心腦血管病、糖尿病腎病、糖尿病神經(jīng)病變與視網(wǎng)膜病變)等。

1.3.2運(yùn)動(dòng)療法因體力活動(dòng)減少而導(dǎo)致的肥胖是引發(fā)糖尿病最主要的因素。因此，控制糖尿病除了合適的用藥方案和規(guī)律的飲食控制外，適當(dāng)運(yùn)動(dòng)也必不可少。長(zhǎng)期體育鍛煉可增強(qiáng)體質(zhì)，改善肌糖原的氧化代謝及心血管功能，提高機(jī)體抗病能力，減少并發(fā)癥，減少降糖藥物劑量。肥胖患者運(yùn)動(dòng)可減輕體質(zhì)量，使肌肉等靶組織對(duì)胰島素的敏感性增強(qiáng)，胰島素受體數(shù)目上升，減少降糖藥或胰島素的用量[17]。

1.3.3藥物療法藥物療法主要是使用降糖藥物使患者的血糖降低到一個(gè)合理的范圍，從而達(dá)到治療糖尿病的目的。目前，臨床上治療糖尿病的藥物主要包括以下幾類：①雙胍類降糖藥是臨床最常用的降糖藥物，這類藥物主要通過(guò)抑制腸道回收葡萄糖并促進(jìn)葡萄糖在組織中的分解而起降糖作用，從而達(dá)到治療糖尿病的目的，代表藥物有二甲雙胍、苯乙雙胍等；②磺脲類藥物主要通過(guò)促進(jìn)胰島素釋放、增強(qiáng)靶細(xì)胞對(duì)胰島素的敏感性而發(fā)揮降糖作用，其代表藥物有格列本脲片、達(dá)美康緩釋片、格列吡嗪控釋片等；③糖苷酶抑制劑屬于含氮的擬糖類結(jié)構(gòu)的化合物，其能抑制糖苷鍵形成，通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性抑制小腸上段上皮細(xì)胞的α糖苷酶，減少雙糖向單糖(主要為葡萄糖)的轉(zhuǎn)化，從而降低餐后高血糖，減輕餐后高血糖對(duì)胰島B細(xì)胞的刺激作用，增加胰島素敏感性，代表藥物有阿卡波糖、伏格列波脲及米格列醇等[18]；④噻唑烷二酮類藥物與體內(nèi)受體結(jié)合后激活，從而改善糖尿病患者的胰島素抵抗、高胰島素血癥及高糖血癥代謝紊亂，代表藥物有吡格列酮、馬來(lái)酸羅格列酮；⑤胰島素，李偉[19]強(qiáng)調(diào)2型糖尿病是因患者胰島細(xì)胞受損、死亡而導(dǎo)致胰島素分泌不足，因此有效治療2型糖尿病及其并發(fā)癥的關(guān)鍵在于修復(fù)胰島細(xì)胞，恢復(fù)其正常的胰島素分泌。目前，糖尿病胰島素治療方式主要包括補(bǔ)充外源性胰島素、改善胰島素抵抗、保護(hù)胰島素β細(xì)胞等。

2糖尿病的研究進(jìn)展

近年來(lái)，分子生物學(xué)技術(shù)、干細(xì)胞技術(shù)等的發(fā)展為糖尿病的研究提供了橋梁，促使糖尿病這一高發(fā)疾病的研究取得了新進(jìn)展和突破。

2.1基礎(chǔ)研究進(jìn)展2010年，我國(guó)學(xué)者采用腺病毒轉(zhuǎn)基因技術(shù)介導(dǎo)胰十二指腸同源盒1和神經(jīng)源性分化因子進(jìn)入胰腺導(dǎo)管細(xì)胞和外分泌細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)這2種因子混合能直接誘導(dǎo)胰腺導(dǎo)管細(xì)胞和外分泌細(xì)胞轉(zhuǎn)化成胰島素細(xì)胞[20]。

有研究深入探討了成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子21(fibroblast growth factors 21，F(xiàn)GF21)在調(diào)控機(jī)體、維護(hù)血糖平衡、增加胰島素敏感性以及調(diào)節(jié)機(jī)體能量代謝過(guò)程中所扮演的角色及其信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制，從而證實(shí)FGF21參與調(diào)控和維持機(jī)體的血糖代謝平衡[21-22]。

2012年，中美學(xué)者首次解析了胰高血糖素受體7次跨膜區(qū)域的三維結(jié)構(gòu)，為抗2型糖尿病藥物的研發(fā)提供了一張“精確地圖”[23]。與此同時(shí)，科學(xué)家們成功地在小鼠和大鼠實(shí)驗(yàn)中阻止了2型糖尿病形成，并逆轉(zhuǎn)了已建立疾病的進(jìn)展[24]。

2013年，有研究者利用中醫(yī)“治未病”的理論，提出糖尿病的治療應(yīng)“從脾(胰)論治，兼顧五臟”的治療原則，并建立了糖尿病中醫(yī)“三早”綜合防治體系[25]。

2.2前沿研究進(jìn)展治療糖尿病的傳統(tǒng)療法包括胰島素注射和口服降糖藥物。隨著醫(yī)學(xué)的發(fā)展，糖尿病治療格局正在發(fā)生改變，外科手術(shù)及其他新療法開(kāi)始引入糖尿病的治療。2011年，國(guó)際糖尿病聯(lián)盟發(fā)表聲明，認(rèn)為減重手術(shù)是血糖控制不良的肥胖2型糖尿病患者的適宜治療手段[26]。隨后的臨床研究證實(shí)了手術(shù)治療肥胖2型糖尿病的有效性和安全性[27]。一項(xiàng)糖尿病外科治療薈萃研究對(duì)16 944例糖尿病患者進(jìn)行分析，結(jié)果顯示，77%的患者在經(jīng)過(guò)胃腸手術(shù)后，糖尿病完全或部分緩解[28]。

國(guó)外學(xué)者利用實(shí)驗(yàn)鼠胚胎干細(xì)胞，高效培養(yǎng)出分泌胰島素的胰島細(xì)胞，將其移植到患糖尿病的實(shí)驗(yàn)鼠體內(nèi)后，糖尿病獲得了滿意的療效[29]。利用胚胎干細(xì)胞或誘導(dǎo)多功能干細(xì)胞培養(yǎng)胰島細(xì)胞將有望擴(kuò)大糖尿病移植治療機(jī)會(huì)，在驗(yàn)證其安全性后，希望在10年內(nèi)投入使用[30]。

3小結(jié)

早期預(yù)防糖尿病的發(fā)生以及減緩糖尿病慢性并發(fā)癥的出現(xiàn)已經(jīng)成為我國(guó)醫(yī)療衛(wèi)生工作的重點(diǎn)之一。關(guān)于糖尿病研究體系的建設(shè)，應(yīng)在進(jìn)一步分析、明確各類型糖尿病發(fā)病機(jī)制的基礎(chǔ)上，嚴(yán)格規(guī)范糖尿病的診斷標(biāo)準(zhǔn)，并積極探索糖尿病治療的新途徑，從而形成良好的糖尿病研究格局，更好地促進(jìn)糖尿病防治工作的開(kāi)展。尤其是在糖尿病的治療上，雖飲食療法、運(yùn)動(dòng)療法、藥物療法、血糖監(jiān)測(cè)及糖尿病教育是糖尿病現(xiàn)代治療的5個(gè)重要手段，但隨著外科手術(shù)方案、干細(xì)胞研究方法及各種檢測(cè)、分離技術(shù)的改進(jìn)和完善，各種先進(jìn)的治療方法在臨床中的應(yīng)用范圍越來(lái)越廣泛。

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Current Situation and Progress of Study on DiabetesQIANHong,LURui-ming.(DepartmentofEndocrinology,WuzhouPeople′sHospital,Wuzhou543000,China)

Abstract:At present,many studies reported that diabetes is the result of interactions of genetic factors,autoimmune factors and environmental factors,and the research about the treatment of diabetes mellitus mainly focuses on diet therapy,exercise therapy and drug therapy,and new breakthroughs have been achieved in gene therapy,insulin sensitizing effect and insulin three-dimensional structure,comprehensive prevention and treatment of diabetes and surgery,and stem cell therapy.Here summarizes the reports about diabetes research at home and abroad in recent years,analyzing the current situation of diabetes from aspects of pathogenesis,diagnosis and treatment.

Key words:Diabetes mellitus; Pathogenesis; Diagnosis; Treatment

收稿日期：2014-07-20修回日期：2015-01-29編輯：辛欣

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.13.045

中圖分類號(hào)：R781.64

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

文章編號(hào)：1006-2084(2015)13-2418-03