酮癥傾向糖尿病病因及分型研究

趙宇潔(綜述)，鄧志明(審校)

(1.中南大學(xué)湘雅醫(yī)院內(nèi)分泌科，長(zhǎng)沙 410000； 2.常德市第一人民醫(yī)院內(nèi)分泌科，湖南 常德 415000)

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糖尿病

酮癥傾向糖尿病病因及分型研究

趙宇潔1△(綜述)，鄧志明2※(審校)

(1.中南大學(xué)湘雅醫(yī)院內(nèi)分泌科，長(zhǎng)沙 410000； 2.常德市第一人民醫(yī)院內(nèi)分泌科，湖南 常德 415000)

摘要：酮癥傾向糖尿病(KPD)是一類以糖尿病酮癥酸中毒或自發(fā)性酮癥起病的糖尿病總稱，既包括經(jīng)典1A型糖尿病、成人隱匿性自身免疫糖尿病、特發(fā)性糖尿病，也包括以酮癥酸中毒或糖尿病酮癥起病的2型糖尿病。多種證據(jù)表明KPD是一類異質(zhì)性疾病，KPD患者在遺傳、發(fā)病機(jī)制、臨床表現(xiàn)及β細(xì)胞功能儲(chǔ)備上均存在差異。KPD合理分型，對(duì)研究其病因、發(fā)病機(jī)制，及血糖接近正常的緩解期治療方案具有重要意義。

關(guān)鍵詞：酮癥傾向糖尿??；病因；診斷；分型

酮癥傾向糖尿病(ketosis-prone diabetes,KPD)以糖尿病酮癥酸中毒(diabetic ketoacidosis,DKA)或自發(fā)性酮癥起病，而不一定具有1型糖尿病(type 1 diabetes mellitus,T1DM)典型癥狀。與T1DM相比，KPD患者胰島β細(xì)胞功能可在外源性胰島素治療數(shù)月后部分恢復(fù)，單一依靠口服降糖藥物即可長(zhǎng)期維持血糖穩(wěn)定。目前對(duì)KPD發(fā)病機(jī)制、分類歸屬、胰島功能特征性改變?cè)虻难芯可写嬖跔?zhēng)議，近年來研究表明，遺傳、自身免疫、糖毒性和性激素均可能在一定程度上參與KPD的發(fā)生、發(fā)展?，F(xiàn)就KPD的病因及分型研究予以綜述。

1KPD研究歷史

20世紀(jì)60年代以來，陸續(xù)發(fā)現(xiàn)部分非裔患者臨床表現(xiàn)介于T1DM和2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)之間，表現(xiàn)出短暫的胰島素依賴性。1987年Winter等[1]描述一類表現(xiàn)“非典型”的非裔美國(guó)兒童，以DKA起病、胰島細(xì)胞抗體缺如、病程初期呈胰島素依賴，但該依賴性可隨病程進(jìn)展而緩解。1994年Banerji等[2]將臨床表現(xiàn)為T2DM卻以DKA為始發(fā)癥狀者稱為Flatbush糖尿病。Umpierrez等[3]指出，與典型糖尿病相比，這類患者胰島β細(xì)胞儲(chǔ)備功能更佳，這一介于T1DM和T2DM之間的“不典型”糖尿病逐漸引起重視。2002年Sobngwi等[4]首次提出“酮癥傾向糖尿病”一詞。

目前KPD的發(fā)病率及患病率尚未明確。以往認(rèn)為這一類型糖尿病僅見于非裔，但越來越多證據(jù)表明包括亞裔在內(nèi)的多種族均可出現(xiàn)這種介于T1DM和T2DM之間的不典型癥狀。

2KPD的分類

目前存在4種KPD分類方案：①美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)(American Diabetes Association,ADA)分類方案[5]；②改良ADA方案；③基于體質(zhì)指數(shù)(body mass index,BMI)分類方案；④ Aβ分類方案。ADA分類主要基于胰島細(xì)胞自身免疫標(biāo)志物存在與否，而未考慮胰島細(xì)胞儲(chǔ)備功能，因此Maldonado等[6]提出基于自身免疫(A)和胰島β細(xì)胞功能(β)的Aβ分類法。經(jīng)比較，Aβ分類法在預(yù)測(cè)DKA發(fā)生后12個(gè)月胰島β細(xì)胞功能的精確性上明顯高于其余三者(99.4%靈敏度，95.9%特異度)[7]。

2.1不同亞型特征

2.1.11A型KPD(1A型糖尿病)A+β-(有自身抗體，無β細(xì)胞功能)胰島細(xì)胞破壞，胰島素絕對(duì)缺乏，循環(huán)血可檢測(cè)到胰島細(xì)胞自身抗體，依賴外源性胰島素終生治療。

2.1.21B型KPD(1B型糖尿病)A-β-(無自身抗體，無β細(xì)胞功能)胰島細(xì)胞自身抗體陰性、β細(xì)胞功能缺失、完全胰島素依賴性和明顯T2DM家族史。有學(xué)者認(rèn)為,盡管這一類型患者多有明確T2DM家族史和嚴(yán)重非自身免疫介導(dǎo)β細(xì)胞功能障礙，但A-β-KPD更像由多基因共同作用引起的糖尿病綜合征[8]。

2.1.32A型KPD(成人隱匿性自身免疫糖尿病)A+β+(有自身抗體，有β細(xì)胞功能殘留)胰島細(xì)胞自身抗體陽性，有部分胰島β細(xì)胞功能保留，病程后期，部分患者胰島功能逐漸喪失，最終仍需外源性胰島素治療[9]。

2.1.42B型KPD(Flatbush糖尿病)A-β+(無自身抗體，有β細(xì)胞功能殘留)除始發(fā)酮癥外，表現(xiàn)類似T2DM，大多數(shù)患者可停止外源性胰島素、應(yīng)用口服降糖藥長(zhǎng)期維持血糖穩(wěn)定。一般認(rèn)為，該類患者可能存在遺傳性胰島β細(xì)胞分泌缺陷，使患者不能耐受血糖升高時(shí)的葡萄糖毒性和脂毒性，導(dǎo)致β細(xì)胞分泌功能急劇下降而發(fā)生DKA。

2.2現(xiàn)有分型法的不足Aβ分型法從自身抗體和β細(xì)胞功能兩個(gè)角度對(duì)KPD進(jìn)行分類，在判斷胰島β細(xì)胞儲(chǔ)備功能、緩解期治療方法選擇上具有重要意義。研究顯示，A+β-，A-β-，A+β+， A-β+各組無胰島素應(yīng)用得以預(yù)防DKA發(fā)生的比例分別為0%，0%，45%和51%[6]。但同一亞型(A-β+ KPD)不同個(gè)體在遺傳和β細(xì)胞儲(chǔ)備功能上仍存在明顯差異[10]。因此，探索一種更加合理的分型方法，對(duì)研究KPD的發(fā)病機(jī)制和臨床轉(zhuǎn)歸具有重要意義。

3KPD可能的病因及影響因素

3.1β細(xì)胞功能和胰島素敏感性改變Umpierrez等[3]對(duì)肥胖非裔KPD患者胰島素分泌指數(shù)和胰島素敏感性研究顯示，KPD患者在急性酮癥/酮癥酸中毒階段存在嚴(yán)重胰島素分泌缺陷，緩解期其胰島細(xì)胞對(duì)葡萄糖的胰島素反應(yīng)明顯提高，但仍低于健康對(duì)照組；胰島素敏感性同樣于診斷時(shí)下降，而于緩解期恢復(fù)至接近對(duì)照組水平。緩解期胰島素敏感性和胰島β細(xì)胞功能改善使71%肥胖DKA患者能夠不依賴胰島素維持血糖平穩(wěn)。由此認(rèn)為，非裔美國(guó)人中絕大多數(shù)肥胖DKA患者胰島素分泌量較高，臨床表現(xiàn)更接近T2DM，相比之下消瘦DKA患者的免疫和代謝特征更接近于T1DM[11]。

3.2遺傳因素盡管KPD表現(xiàn)出一定遺傳傾向，但目前尚未明確這一遺傳傾向是否由多基因或單一主效基因決定。與T1DM高度相關(guān)的HLA基因和KPD的相關(guān)性仍存在爭(zhēng)議[12-14]。Boutin等[15]指出,HNF-1單基因位點(diǎn)突變可能是非裔美國(guó)兒童和青少年KPD標(biāo)志物，而Mauvais-Jarvis[16]的研究否認(rèn)這一相關(guān)性。隨后，Mauvais-Jarvis指出PAX4多態(tài)性(Arg133Trp)與KPD相關(guān)，這一種族特異性基因突變可能是KPD產(chǎn)生遺傳傾向的原因，KPD類似于青少年發(fā)病的成人型糖尿病，更像是T2DM的一種具遺傳異質(zhì)性的特殊形式[17]。Sobngwi等[18]發(fā)現(xiàn),KPD患者葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺乏癥(glucose-6-phosphate dehydrogenase deficiency，G6PD)發(fā)病率高于T2DM組和對(duì)照組，且KPD組胰島素缺乏程度與G6PD活性下降呈比例關(guān)系，由此認(rèn)為控制胰島素分泌及介導(dǎo)抗氧化防御的G6PD基因改變可能是西非地區(qū)患者易有KPD傾向的原因。

3.3糖毒性和脂毒性糖毒性指血漿葡萄糖持續(xù)升高造成胰島β細(xì)胞脫敏和胰島素分泌受損現(xiàn)象。已觀察到KPD患者存在胰島素分泌功能在急性期嚴(yán)重受損而緩解期顯著恢復(fù)現(xiàn)象[19]。正常血糖背景下生理濃度胰島素可刺激骨骼肌AKT-1和AKT-2磷酸化，在急性高血糖階段，AKT-2表達(dá)和磷酸化受損，而在緩解期均有改善。由此推斷，AKT-2對(duì)胰島素反應(yīng)降低可能是KPD患者產(chǎn)生胰島素抵抗的原因[20]。糖毒性導(dǎo)致骨骼肌胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)減弱，骨骼肌葡萄糖攝取缺陷，進(jìn)一步加劇高血糖[21]。

脂毒性指血液中非酯化脂肪酸水平急劇上升導(dǎo)致胰島素抵抗現(xiàn)象。目前對(duì)長(zhǎng)期脂質(zhì)暴露是否導(dǎo)致KPD患者胰島β細(xì)胞損傷仍存在爭(zhēng)議，有學(xué)者指出在易感個(gè)體，胰島β細(xì)胞脂毒性可能在從正常糖耐量進(jìn)展為高血糖的過程中發(fā)揮重要作用[22]。近期研究顯示脂肪乳輸注和非酯化脂肪酸水平升高與KPD患者胰島素分泌功能受損無相關(guān)性[23-24]。這有可能與脂肪乳輸注時(shí)間較短、脂質(zhì)暴露時(shí)間不足有關(guān)，對(duì)于脂毒性和胰島素分泌功能受損之間的關(guān)聯(lián)性有待進(jìn)一步研究。

3.4自身免疫因素T細(xì)胞介導(dǎo)的胰島β細(xì)胞自身免疫反應(yīng)是自身免疫糖尿病β細(xì)胞功能衰竭的主要原因，有研究顯示T細(xì)胞抑制劑阿巴西普(abatacept)可減緩初發(fā)T1DM患者胰島β細(xì)胞功能減退[25]，T2DM中自身免疫證據(jù)的發(fā)現(xiàn)[26]提示自身免疫紊亂潛在存在的廣泛性。Brooks-Worrell等[27]指出,A-β-和有誘因存在的A-β+組KPD患者胰島特異性T細(xì)胞升高，而無誘因A-β+組缺乏體液和自身免疫證據(jù)，自身免疫紊亂可能是部分KPD發(fā)生原因。

3.5病毒感染一方面，病毒感染可通過促細(xì)胞溶解作用直接破壞β細(xì)胞；另一方面，受損的β細(xì)胞產(chǎn)生自身抗原，通過抗原提呈細(xì)胞激活自身免疫反應(yīng)，進(jìn)一步加重β細(xì)胞損傷[28]。Sobngwi和von Herrath[29]指出87.7%酮癥傾向T2DM患者人類皰疹病毒8抗體陽性，而非酮癥T2DM組和對(duì)照組的抗體陽性率分別為15.1%和40.0%，人類皰疹病毒8感染與非裔人群酮癥傾向T2DM之間可能存在聯(lián)系。

3.6性激素17β-雌二醇在氧化應(yīng)激狀態(tài)下對(duì)小鼠胰島β細(xì)胞具有保護(hù)作用，雌激素通過作用于雌激素受體α保護(hù)胰島β細(xì)胞免受氧化應(yīng)激損傷，并可在一定程度上預(yù)防雌雄小鼠糖尿病的發(fā)生[30]。Louet等[31]對(duì)KPD患者中男性占優(yōu)勢(shì)的現(xiàn)象進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，男性KPD患者的胰島β細(xì)胞分泌功能下降程度更明顯，而在女性患者這一現(xiàn)象主要見于無排卵狀態(tài)。78.6%女性KPD患者表現(xiàn)為閉經(jīng)、雌二醇缺乏或雄激素過多(如多囊卵巢綜合征)，而在T2DM中這一比例僅占19%，提示性激素在KPD的發(fā)病中起到一定作用。

4KPD的臨床特征

與典型T1DMDKA患者不同，A-β+型KPD多見于肥胖、中年起病的初診糖尿病患者，男性多于女性(3∶1)，有明顯家族史，代謝紊亂癥狀(高血糖、 糖化血紅蛋白、體質(zhì)量減輕和DKA)明顯重于T1DM和T2DM患者[6,32]。

5KPD患者的血糖管理

5.1DKA急性期所有出現(xiàn)DKA的患者無論分型如何，均按照DKA的急性期治療流程規(guī)范化治療。

5.2DKA緩解后長(zhǎng)期血糖管理有學(xué)者建議DKA緩解后4～8周對(duì)自身免疫及β細(xì)胞儲(chǔ)備功能進(jìn)行評(píng)估，以盡量減少葡萄糖毒性和β細(xì)胞脫敏的急性效應(yīng)。胰島β細(xì)胞功能評(píng)估包括空腹血糖、空腹C肽和胰高血糖素刺激下C肽水平?？崭笴肽≥0.333 nmol/L和胰高血糖素刺激后C肽峰值≥0.5 nmol/L被認(rèn)為β細(xì)胞功能尚存(β+)。反之，為β-，β-組需終身應(yīng)用外源性胰島素，而A+β+和A-β+組有不依賴胰島素獲得長(zhǎng)期血糖穩(wěn)定的可能，其中A-β+組可能性更大[30]。每6個(gè)月復(fù)查1次β細(xì)胞功能，對(duì)于初發(fā)、發(fā)病晚、β細(xì)胞功能保留程度高的β+組患者停用胰島素的可能性較大[33]，可在監(jiān)管下嘗試停用外源性胰島素改服二甲雙胍或低劑量磺脲類藥物治療[34]。

6小結(jié)

KPD是一類異質(zhì)性疾病，其中β細(xì)胞儲(chǔ)備較好的患者在一定程度上有胰島細(xì)胞功能和胰島素敏感性恢復(fù)的可能，這一現(xiàn)象使部分患者能夠脫離外源性胰島素長(zhǎng)期控制血糖穩(wěn)定。目前對(duì)造成β+ KPD患者胰島功能急性損傷及后期恢復(fù)的原因和機(jī)制尚未明確，隨著對(duì)KPD病因和分型研究的深入，對(duì)KPD的準(zhǔn)確分型有助于全面了解發(fā)病機(jī)制和臨床轉(zhuǎn)歸，盡可能根據(jù)不同臨床特征建立更加經(jīng)濟(jì)合理、安全有效的治療方案，為KPD的預(yù)防和治療開拓新的思路。

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Pathogenesis and Classification of Ketosis-prone DiabetesZHAOYu-jie1,DENGZhi-ming2. (1.DepartmentofEndocrinology，XiangyaHospitalofCentralSouthUniversity,Changsha410000,China; 2.DepartmentofEndocrinology,ChangdeFirstPeople′sHospital,Changde415000,China)

Abstract:Ketosis-prone diabetes (KPD) is a heterogeneous syndrome characterized by diabetes ketoacidosis or unprovoked ketosis,which includes classic type 1A diabetes,latent autoimmune diabetes in adults,idiopathic diabetes and type 2 diabetes which with diabetes ketoacidosis or ketosis as onset.There are various of evidences indicating that KPD is a kind of heterogeneous disease,KPD patients have differences in genetics,pathogenesis,clinical manifestations,and β-cell function reserves.Reasonable classification of KPD is important to study the etiology,pathogenesis and treatment on near-normoglycemic remission.

Key words:Ketosis-prone diabetes; Pathogenesis; Diagnosis; Classification

收稿日期：2014-07-28修回日期：2014-11-25編輯：樓立理

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.13.041

中圖分類號(hào)：R587.1

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

文章編號(hào)：1006-2084(2015)13-2409-03