α-烯醇化酶在腫瘤研究中的進(jìn)展

陳小蕓，劉會(huì)玲，張棟棟，范　維(綜述)，郭鈺珍(審校)

(1.蘭州大學(xué)第二醫(yī)院婦產(chǎn)科，蘭州 730030； 2.甘肅省人民醫(yī)院婦產(chǎn)科，蘭州 730000)

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α-烯醇化酶在腫瘤研究中的進(jìn)展

陳小蕓1△，劉會(huì)玲2，張棟棟1△，范維1△(綜述)，郭鈺珍1※(審校)

(1.蘭州大學(xué)第二醫(yī)院婦產(chǎn)科，蘭州 730030； 2.甘肅省人民醫(yī)院婦產(chǎn)科，蘭州 730000)

摘要：腫瘤在形成和發(fā)展過(guò)程中涉及多種與能量代謝有關(guān)的蛋白，這些蛋白可能提供促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)的正向環(huán)境，也可能參與對(duì)腫瘤抵抗和清除的防御反應(yīng)。α-烯醇化酶(ENO1)作為一種多功能的蛋白，參與多種生理及病理過(guò)程，與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，ENO1在頭頸部腫瘤、呼吸系統(tǒng)腫瘤、消化系統(tǒng)腫瘤、婦科腫瘤及其他相關(guān)腫瘤中均有不同程度的表達(dá)。因此，ENO1可能成為預(yù)測(cè)某些腫瘤發(fā)生、發(fā)展、療效及預(yù)后的輔助指標(biāo)。

關(guān)鍵詞:腫瘤；α-烯醇化酶；eno1基因

腫瘤作為當(dāng)今人類(lèi)死亡的主要原因之一，直接影響患者的生存質(zhì)量。2008年，世界衛(wèi)生組織報(bào)道，7600萬(wàn)例患者死于腫瘤[1]。大多數(shù)腫瘤的早期幾乎沒(méi)有特異性的癥狀和體征。隨著分子生物學(xué)的發(fā)展，已發(fā)現(xiàn)一些生物學(xué)指標(biāo)能預(yù)測(cè)腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、療效及預(yù)后。α-烯醇化酶(α-enolase，ENO1)是一種多功能蛋白酶,除在細(xì)胞內(nèi)參與糖酵解過(guò)程外,還在腫瘤的形成過(guò)程中起著重要的作用，且定位于不同位點(diǎn)的ENO1發(fā)揮不同的功能?，F(xiàn)就ENO1在相關(guān)腫瘤中的研究進(jìn)展予以綜述。

1ENO1概述

eno1基因定位于1p36.3-1p36.2，具有雙向功能，它能夠編碼兩種蛋白，即ENO1和人類(lèi)c-myc啟動(dòng)子結(jié)合蛋白(C myc promoter binding protein，MBP)1，其中，MBP-1能結(jié)合并抑制c-myc的表達(dá)[2]。ENO1與β-Enolase及γ-Enolase是同工酶，β-Enolase僅見(jiàn)于肌肉組織；γ-Enolase主要存在于神經(jīng)元和神經(jīng)內(nèi)分泌組織；而ENO1存在于許多組織中，除催化糖代謝過(guò)程中2-磷酸甘油酸向磷酸烯醇式丙酮酸相互轉(zhuǎn)化的過(guò)程外，還參與多種生理及病理過(guò)程，尤其與許多腫瘤的發(fā)生、發(fā)展有重要關(guān)系[3]。

2ENO1與相關(guān)腫瘤

2.1ENO1與頭頸部腫瘤

2.1.1口腔癌頭頸部腫瘤約90%發(fā)生在口腔[4]。與原位腫瘤相比，轉(zhuǎn)移腫瘤中ENO1的表達(dá)顯著增加[5]。ENO1在正常口腔細(xì)胞的細(xì)胞核和細(xì)胞質(zhì)中均表達(dá)，而在口腔癌細(xì)胞的細(xì)胞核中不表達(dá)，表明口腔癌的發(fā)生可能與ENO1的亞細(xì)胞定位有關(guān)[6]。Tsai等[7]研究口腔癌組織時(shí)發(fā)現(xiàn)，ENO1信使RNA的表達(dá)增高了68%，ENO1通過(guò)誘導(dǎo)促炎性因子CCL-20 的表達(dá)導(dǎo)致腫瘤的產(chǎn)生及侵襲，且ENO1增高會(huì)導(dǎo)致預(yù)后不良。

2.1.2鼻咽癌鼻咽癌是我國(guó)華南地區(qū)常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，放射療法是其標(biāo)準(zhǔn)治療手段，5年生存率僅為50%左右，主要與局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移有關(guān)[8]。在研究鼻咽癌細(xì)胞CNE-2L2相關(guān)的蛋白時(shí)發(fā)現(xiàn)，ENO1在低度惡性細(xì)胞中表達(dá)明顯降低，且具有使癌基因轉(zhuǎn)變?yōu)橐职┗虻墓δ躘9]。ENO1在鼻咽癌組織中表達(dá)降低，可能與癌的發(fā)生有關(guān)[10]。而在研究鼻咽癌的發(fā)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)移關(guān)系時(shí)發(fā)現(xiàn)，ENO1的表達(dá)增高，但與頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及放療后的復(fù)發(fā)無(wú)關(guān)[11]。鼻咽上皮細(xì)胞特異性蛋白1是抑癌基因。Liu等[12]研究表明，ENO1蛋白在鼻咽癌中表達(dá)增高不僅與細(xì)胞增殖有關(guān)，而且還與上皮細(xì)胞特異性蛋白1的調(diào)節(jié)呈負(fù)相關(guān)。

2.1.3甲狀腺癌甲狀腺癌約占全身惡性腫瘤的1%[13]。甲狀腺濾泡狀癌細(xì)胞系FTC-133和-238經(jīng)維甲酸處理后，ENO1蛋白的表達(dá)降低，從而降低了其活性及侵襲性，說(shuō)明維甲酸在抑制甲狀腺癌的增殖及分化過(guò)程中起重要作用[14]。研究表明，ENO1在甲狀腺嗜酸性細(xì)胞腫瘤中過(guò)度表達(dá)，患者的血清中發(fā)現(xiàn)ENO1[15]。所以，ENO1可能與甲狀腺癌的發(fā)生、侵襲等過(guò)程相關(guān)，可能成為監(jiān)測(cè)甲狀腺癌的標(biāo)志物。

2.2ENO1與胸部腫瘤

2.2.1肺癌肺癌已成為全球發(fā)病率和病死率最高的惡性腫瘤之一，臨床上分為小細(xì)胞肺癌和非小細(xì)胞肺癌，非小細(xì)胞肺癌約占80%，5年生存率僅為15%[16]。因此，早期診斷是臨床治療成功和提高生存率的關(guān)鍵。研究非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞系A(chǔ)549的分泌蛋白時(shí)發(fā)現(xiàn)，ENO1的表達(dá)增高[17]。研究發(fā)現(xiàn)，與正常組織相比，肺鱗癌癌組織中eno1基因擴(kuò)增了6倍多，而在非小細(xì)胞肺癌中表達(dá)減低[18]。而又有研究發(fā)現(xiàn)，非小細(xì)胞肺癌患者癌組織及血漿中ENO1增高，且腺癌比鱗癌增高更明顯[19]，說(shuō)明ENO1可能與病理類(lèi)型及預(yù)后不良密切相關(guān)。非小細(xì)胞肺癌患者血清中ENO1自身抗體表達(dá)明顯增高，Shih等[20]研究晚期肺癌時(shí)發(fā)現(xiàn)，ENO1自身抗體明顯減低，說(shuō)明自身抗體可能成為判斷腫瘤預(yù)后的指標(biāo)。

2.2.2乳腺癌在我國(guó)，乳腺癌占全身各種惡性腫瘤的 7%～10%，且呈逐年上升趨勢(shì)[13]。研究乳腺癌細(xì)胞株MCF-7時(shí)發(fā)現(xiàn)，ENO1及其他相關(guān)蛋白能降低熱激蛋白的表達(dá)，細(xì)胞核中MBP-1的表達(dá)缺失標(biāo)志著預(yù)后不良[21]。Zhang等[22]研究發(fā)現(xiàn)，30%以上的乳腺癌組織都表達(dá)受體酪氨酸激酶ErbB2，其陽(yáng)性的癌組織中ENO1表達(dá)增高，提示有轉(zhuǎn)移的可能。Shih等[20]研究表明，ENO1自身抗體在晚期乳腺癌中明顯降低。Tu等[23]研究表明，乳腺癌組織中ENO1表達(dá)增高，并且提示預(yù)后不良，且有復(fù)發(fā)的可能。

2.3ENO1與消化系統(tǒng)腫瘤

2.3.1食管癌我國(guó)是食管癌發(fā)病率高和病死率高的國(guó)家之一。ENO1在食管癌組織中表達(dá)明顯升高，定位于細(xì)胞質(zhì)和細(xì)胞核中，且細(xì)胞質(zhì)中存在不同的異構(gòu)體或蛋白降解片段[24]。許楊等[25]研究發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞壞死調(diào)控關(guān)鍵基因受體相互作用蛋白3(receptor-interacting protein 3,RIP3)在食管癌組織中表達(dá)顯著增加，且主要結(jié)合與代謝相關(guān)的ENO1，從而誘導(dǎo)RIP3的表達(dá)，進(jìn)而促進(jìn)代謝過(guò)程和細(xì)胞內(nèi)的活性氧的產(chǎn)生，導(dǎo)致細(xì)胞壞死。

2.3.2胃癌胃癌在我國(guó)惡性腫瘤中居首位，好發(fā)年齡在50歲以上，男女發(fā)病率之比為2∶1[13]。早期多數(shù)患者無(wú)明顯癥狀，少數(shù)有惡心、嘔吐等非特異性癥狀。早期5年生存率大約為90%[26]，而晚期則<10%[27]。研究缺氧對(duì)胃癌細(xì)胞系GES-1和MKN-45蛋白表達(dá)的影響時(shí)發(fā)現(xiàn)，隨著缺氧程度的加重，MKN-45細(xì)胞中ENO1的表達(dá)顯著增高，而在GES-1中正好相反[28]。胃癌組織中ENO1表達(dá)明顯增高，且與分化程度、浸潤(rùn)深度及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移顯著相關(guān)[29]。胃動(dòng)蛋白1作為胃癌的抑制蛋白，能調(diào)節(jié)蛋白之間的相互作用，Lin等[30]研究表明，胃動(dòng)蛋白1能抑制ENO1和組織蛋白酶的活性。值得注意的是，Yan等[31]研究發(fā)現(xiàn)，ENO1是調(diào)節(jié)胃動(dòng)蛋白1表達(dá)的核心蛋白，在過(guò)度表達(dá)胃動(dòng)蛋白1的胃癌患者中，ENO1可能成為判斷治療和預(yù)后的指標(biāo)。

2.3.3肝癌原發(fā)性肝癌是我國(guó)常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，其病死率僅次于胃癌和食管癌；甲胎蛋白已經(jīng)廣泛用于原發(fā)性肝癌的普查、判斷療效、預(yù)后及復(fù)發(fā)，但某些情況下可能呈現(xiàn)假陽(yáng)性[13]。因此，尋找其他腫瘤相關(guān)標(biāo)志物來(lái)輔助診斷，以便更好地發(fā)現(xiàn)和及早地采取措施來(lái)干預(yù)和延緩其發(fā)展，已成為目前研究的重點(diǎn)。與肝硬化患者相比，肝癌患者血清中MBP-1降低更明顯。但是，在丙型肝炎相關(guān)肝癌的研究中發(fā)現(xiàn)，患者血清中ENO1水平高于丙型肝炎患者，在低分化甚至是未分化肝癌中，ENO1顯著增高，且與腫瘤的體積及血管侵襲呈正相關(guān)[32]。研究發(fā)現(xiàn)，缺氧因子α能激活eno1基因的表達(dá)，在血管受到侵襲的肝癌組織，eno1基因的表達(dá)水平顯著增高[33]。在膽管細(xì)胞型肝癌合并膽管增生性疾病患者中，75%的患者ENO1表達(dá)增高，且與侵襲程度及預(yù)后顯著相關(guān)[34]。

2.3.4結(jié)直腸癌結(jié)直腸癌是胃腸道中常見(jiàn)的惡性腫瘤，41～65歲發(fā)病率高[13]。結(jié)直腸癌細(xì)胞系Caco-2在分化過(guò)程中致瘤性消失，研究其蛋白質(zhì)組學(xué)時(shí)發(fā)現(xiàn)，ENO1與該過(guò)程有關(guān)[35]。Milli等[36]研究結(jié)腸癌時(shí)發(fā)現(xiàn)，組蛋白乙酰化酶通過(guò)乙?；腿ヒ阴；鹬鴱V泛的抑制生長(zhǎng)的作用，且與細(xì)胞凋亡過(guò)程有關(guān)，其中RC307是最具有代表性的蛋白之一，ENO1可調(diào)節(jié)RC307的表達(dá)。ENO1作為結(jié)腸癌易患的重要因素，與結(jié)直腸癌的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。

2.4ENO1與婦科腫瘤

2.4.1宮頸癌在全世界，宮頸癌是女性腫瘤性疾病中導(dǎo)致死亡的第2位原因，每年大約有50 000 000例患者被檢出，其中有400 000例在發(fā)展中國(guó)家[37]。常見(jiàn)的組織學(xué)類(lèi)型是鱗狀細(xì)胞癌，占宮頸癌的3/4[38]。Madden等[39]用姜黃素處理宮頸癌細(xì)胞株時(shí)發(fā)現(xiàn)，ENO1的表達(dá)增加，且隨著濃度增高，ENO1的表達(dá)也隨之增高。

2.4.2子宮內(nèi)膜癌子宮內(nèi)膜癌為女性生殖系統(tǒng)的三大惡性腫瘤之一。使用不同濃度，且于不同時(shí)間點(diǎn)給予促性腺激素釋放激素拮抗劑于人子宮內(nèi)膜癌ishikawa細(xì)胞株，經(jīng)質(zhì)譜鑒定出包括ENO1在內(nèi)的7種表達(dá)下調(diào)的蛋白，應(yīng)用Western Blot技術(shù)進(jìn)行驗(yàn)證，結(jié)果一致[40]。李微微和楊清[41]研究子宮內(nèi)膜癌蛋白質(zhì)組時(shí)，經(jīng)質(zhì)譜鑒定出了包括ENO1在內(nèi)的13種表達(dá)上調(diào)的蛋白，經(jīng)驗(yàn)證，結(jié)果一致。研究表明，在子宮內(nèi)膜癌組織中ENO1的表達(dá)降低[42]。ENO1在子宮內(nèi)膜中的表達(dá)需要進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證，以便為進(jìn)一步研究子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生、發(fā)展、診斷及治療提供相應(yīng)的參考依據(jù)。

2.4.3卵巢癌早期卵巢癌患者5年生存率遠(yuǎn)高于晚期，但大多數(shù)病例診斷時(shí)已到了晚期，且目前尚缺乏有效的用于早期診斷的標(biāo)志物?；熥鳛槁殉舶┲饕\療手段之一，費(fèi)用昂貴，不良反應(yīng)大，并且患者對(duì)化療反應(yīng)的差異很大。因此，尋找一種能有效辨別化療敏感反應(yīng)的方法成為目前研究的重點(diǎn)。王清等[43]在研究卵巢癌化療反應(yīng)敏感基因時(shí)發(fā)現(xiàn)，包括ENO1在內(nèi)的17個(gè)與腫瘤、免疫反應(yīng)及炎癥反應(yīng)相關(guān)的基因，其功能與卵巢癌化療療效有較大的相關(guān)性，對(duì)進(jìn)一步研究卵巢癌的發(fā)生、發(fā)展具有一定的借鑒意義。

3小結(jié)

腫瘤的發(fā)生、發(fā)展是一個(gè)多步驟、多階段的過(guò)程，是多種蛋白協(xié)同作用的結(jié)果。這些蛋白可能與腫瘤細(xì)胞的異常增殖、侵襲及轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。如果是特異性的蛋白，不但可作為潛在的腫瘤標(biāo)志物，而且有助于腫瘤的早期篩查，從而提高治療效果。ENO1除作為糖代謝過(guò)程中的一種催化酶，其表達(dá)程度可能與腫瘤的形成、發(fā)展、侵襲和轉(zhuǎn)移有關(guān)，對(duì)于腫瘤的早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷、早期治療具有重要意義。

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Alpha-Enolase in the Cancer ResearchCHENXiao-yun1,LIUHui-ling2,ZHANGDong-dong1,FANWei1,GUOYu-zhen1.(1.DepartmentofGynecologyandObstetrics,theSecondAffiliatedClinicalHospitalofLanzhouUniversity,Lanzhou730030,China； 2.DepartmentofGynecologyandObstetrics,GansuProvincePeople′sHospital,Lanzhou730000,China)

Abstract:The formation and progression of tumors involves many proteins related to energy metabolism,which provides positive effect or has defensive reaction in the development and progression of the tumors.As a multifunctional protein,α-enolase is involved in a variety of processes,including physiological and pathological processes,and is also related with the development of some diseases,particularly in the tumor′s pathogenesis.Current study found that α-enolase is expressed in the tumors of head and neck，respiratory，digestive，gynecologic system.Thus,α-enolase may become the auxiliary indicator of the occurrence,development and prognosis of certain tumors.

Key words:Neoplasm； α-Enolase； Eno1 gene

收稿日期：2014-10-10修回日期：2014-12-24編輯：鄭雪

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.13.028

中圖分類(lèi)號(hào)：R730.49

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼:A

文章編號(hào)：1006-2084(2015)13-2376-04