自主神經(jīng)與心肌缺血/再灌注損傷

屈園園(綜述),余鋰鐳,江　洪(審校)

(武漢大學(xué)人民醫(yī)院心內(nèi)科,武漢 430060)

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自主神經(jīng)與心肌缺血/再灌注損傷

屈園園△(綜述),余鋰鐳,江洪※(審校)

(武漢大學(xué)人民醫(yī)院心內(nèi)科,武漢 430060)

摘要：心肌缺血/再灌注損傷(IRI)的發(fā)生、發(fā)展是多種因素相互作用，導(dǎo)致心肌細(xì)胞受損、壞死，心功能障礙的結(jié)果。IRI與自主神經(jīng)的激活關(guān)系密不可分。IRI中產(chǎn)生的各種理化因子激活交感神經(jīng)傳入纖維，而交感過度興奮反過來也能加劇IRI，如此惡性循環(huán)。近年來多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，迷走神經(jīng)刺激能保護(hù)心臟，減輕IRI。日后有望將迷走神經(jīng)刺激作為常規(guī)治療手段以減輕IRI的發(fā)生。

關(guān)鍵詞:缺血再灌注損傷;心肌細(xì)胞;交感神經(jīng)系統(tǒng);迷走神經(jīng)刺激

stimulation

患者一旦發(fā)生急性ST段抬高型心肌梗死，只要及時(shí)行經(jīng)皮冠狀動脈介入術(shù)恢復(fù)心肌血運(yùn)，就能搶救尚存活的心肌細(xì)胞，縮小梗死面積，并保護(hù)左心室功能，防止心力衰竭發(fā)生。然而急性缺血的心肌突然恢復(fù)血流可引起心肌細(xì)胞發(fā)生死亡[1]。缺血心肌恢復(fù)再灌注后，病情反而惡化，引起超微結(jié)構(gòu)、功能、代謝及電生理方面發(fā)生進(jìn)一步的損傷,稱為缺血/再灌注損傷(ischemia/reperfusion injury，IRI)。目前認(rèn)為IRI存在4種損傷形式：再灌注引起的心律失常，心肌抑頓，微血管閉塞，致死性心肌再灌注損傷。這4種損傷均與自主神經(jīng)相關(guān)，并可受其調(diào)控?，F(xiàn)對自主神經(jīng)與心肌IRI的關(guān)系綜述如下。

1IRI發(fā)生機(jī)制

1.1活性氧類(reactive oxygen species,ROS)生成再灌注發(fā)生的最初幾分鐘內(nèi)，氧化應(yīng)激水平達(dá)到高峰?；謴?fù)血運(yùn)時(shí)激活電子傳遞鏈，ROS生成增多。血管內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)代謝異常，經(jīng)黃嘌呤氧化酶誘導(dǎo)生成ROS。再灌注發(fā)生后數(shù)小時(shí)，中性粒細(xì)胞聚集于梗死處，也可產(chǎn)生ROS。ROS調(diào)節(jié)線粒體通透性轉(zhuǎn)換孔(permiability transition pore,PTP)開放，并能直接損傷生物膜，引起Ca2+超載[2]。

1.2代謝障礙冠狀動脈閉塞后的15～20 s，無氧酵解成為新生成的高能磷酸鍵的主要來源。這時(shí)ATP能夠滿足心肌細(xì)胞基本的能量代謝。還原型輔酶1、ATP和丙酮酸是糖酵解的3個(gè)中間產(chǎn)物。有氧條件下，還原型輔酶1在線粒體中氧化，生成水，重新恢復(fù)為輔酶1。但缺氧時(shí)該循環(huán)無法正常進(jìn)行，還原型輔酶1堆積，抑制無氧酵解，ATP無法繼續(xù)產(chǎn)生。持續(xù)處于缺氧狀態(tài)不到5 min，儲存的ATP就會被耗盡，心肌開始攣縮。缺血60～90 min后，受損心肌嚴(yán)重?cái)伩s。動物研究證明，心肌再灌注過程中，大量脂肪酸被氧化，加劇無氧酵解，并抑制葡萄糖有氧氧化，最終導(dǎo)致葡萄糖有氧氧化和無氧酵解嚴(yán)重不平衡。這種“不平衡”可能是心肌細(xì)胞胞質(zhì)內(nèi)H+的主要來源。如果糖酵解和有氧氧化處于平衡狀態(tài)，H+產(chǎn)量應(yīng)當(dāng)為0。在不平衡狀態(tài)下，糖酵解生成的丙酮酸轉(zhuǎn)化為乳酸，1分子葡萄糖最終生成2分子H+。代謝異常對組織的炎癥反應(yīng)產(chǎn)生直接影響。

1.3Ca2+超載缺血時(shí)，細(xì)胞內(nèi)H+積聚，pH降至7.0以下。心臟一旦恢復(fù)血運(yùn)，細(xì)胞內(nèi)乳酸迅速被清除，pH升高激活Na+-H+交換體及Na+-HCO3-同向轉(zhuǎn)運(yùn)體，細(xì)胞內(nèi)H+通過Na+-H+交換轉(zhuǎn)移到細(xì)胞外，細(xì)胞內(nèi)pH迅速恢復(fù)至正常水平。與此同時(shí)，胞質(zhì)內(nèi)Na+量劇增，激活細(xì)胞膜上2Na+/Ca2+通道。大量的2Na+-Ca2+交換增加細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度，導(dǎo)致Ca2+超載，最終細(xì)胞死亡。

1.4炎癥反應(yīng)缺血和再灌注時(shí)細(xì)胞內(nèi)Ca2+超載，H+堆積，線粒體膜電位降低，這些都有利于生成ROS。ROS聚積后能激活促炎通路，這對IRI的發(fā)生至關(guān)重要。氧自由基是IRI中一個(gè)很重要的介質(zhì)[3]?；钚匝踔虚g產(chǎn)物直接損傷細(xì)胞蛋白質(zhì)、脂質(zhì)和DNA，應(yīng)激反應(yīng)通路也被激活。細(xì)胞因子介導(dǎo)的級聯(lián)反應(yīng)會被這種非特異性損傷激活，反應(yīng)中產(chǎn)生腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor α,TNF-α)。TNF-α過表達(dá)刺激TNF-Ⅰ型受體，引起心肌細(xì)胞肥大、纖維化、死亡，發(fā)生收縮功能障礙[4]。細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度增加，引起胞內(nèi)尿酸和磷酸化合物產(chǎn)量增加，這兩者都能誘發(fā)炎癥反應(yīng)。尿酸和磷酸鈣均屬于“危險(xiǎn)信號”，能結(jié)合細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)，生成炎性小體[5]。炎性小體包括各種受體分子，它們可以調(diào)控白細(xì)胞介素1的生成和分泌。另外，“危險(xiǎn)信號”可刺激Toll樣受體家族，并最終促進(jìn)促炎性細(xì)胞因子和趨化因子的釋放。

1.5線粒體PTP開放PTP是一種非選擇性通道，位于線粒體內(nèi)膜上，線粒體PTP開放引起線粒體膜去極化、氧化磷酸化解偶聯(lián)[6]。心肌缺血時(shí)線粒體內(nèi)已存在鈣超載現(xiàn)象，再灌注階段，由于細(xì)胞膜完整性破壞，氧化應(yīng)激引起肌質(zhì)網(wǎng)損傷，線粒體膜去極化，鈣超載加劇。線粒體膜電位差恢復(fù)，激活線粒體膜上的Ca2+單向轉(zhuǎn)運(yùn)體。Ca2+進(jìn)入線粒體內(nèi)，引起PTP開放。急性心肌缺血發(fā)生時(shí)，線粒體PTP維持閉合狀態(tài)，再灌注瞬間，由于線粒體氧化應(yīng)激、鈣超載、ATP相對不足、pH迅速回升，線粒體PTP大量開放。再灌注過程中，線粒體通透性決定細(xì)胞存亡。若通透性小，受損的心肌細(xì)胞可以恢復(fù)；若通透性適中，細(xì)胞凋亡；若過大，細(xì)胞由于產(chǎn)能不足發(fā)生壞死。因此，線粒體PTP是再灌注心肌保護(hù)的重要新靶點(diǎn)[7]。

2自主神經(jīng)與心臟IRI的相互作用

2.1交感神經(jīng)與心肌IRI

2.1.1乳酸刺激交感末梢研究表明，外源性乳酸可刺激心交感傳入神經(jīng)的有髓纖維和無髓纖維[8]。心交感傳入神經(jīng)末梢通常位于心臟表面，將pH敏感的電極針置于心臟表面，測得在缺血早期(5 min內(nèi))，心臟表面的pH逐漸降低。心肌缺血時(shí)，心肌細(xì)胞內(nèi)的乳酸是H+的主要來源。H+可以直接刺激交感傳入纖維末梢，也能介導(dǎo)其他介質(zhì)的產(chǎn)生，如緩激肽。酸性環(huán)境也有助于激肽釋放酶的活化，生成緩激肽。

2.1.2緩激肽刺激交感神經(jīng)緩激肽是刺激交感傳入纖維末梢的一個(gè)重要化學(xué)因子。結(jié)扎冠狀動脈左前降支2～5 min后，冠狀動脈竇處的緩激肽水平迅速升高。緩激肽可調(diào)節(jié)缺血心肌的心血管反射，增加前列腺素生成，而前列腺素又能增強(qiáng)緩激肽引起的心血管反射。緩激肽在心表誘導(dǎo)這種交感反射，而B2激肽受體阻滯劑可減少甚至終止這種反射。因此，緩激肽通過激活B2激肽受體來刺激缺血區(qū)域的心交感傳入纖維。

2.1.3ROS刺激交感神經(jīng)缺血時(shí)ATP被大量分解，包括次黃嘌呤和黃嘌呤在內(nèi)的嘌呤代謝產(chǎn)物在細(xì)胞內(nèi)積聚。別嘌呤二醇能降低缺血時(shí)心交感傳入纖維的活性，是一種黃嘌呤氧化酶抑制劑，表明嘌呤分解是ROS的重要來源，ATP的分解產(chǎn)物能在缺血和再灌注階段刺激心交感傳入神經(jīng)。多型核白細(xì)胞是缺血/再灌注時(shí)，ROS的另一來源。缺血發(fā)生后 1 min 內(nèi)就有酪氨酸及其異構(gòu)體產(chǎn)生，再灌注階段也會生成酪氨酸。1個(gè)酪氨酸分子含1個(gè)自由羥基，由此證明缺血/再灌注時(shí)細(xì)胞內(nèi)會生成ROS。另有研究表明，缺血/再灌注時(shí)，自由羥基能刺激交感傳入纖維[9]。

2.1.4血小板活化興奮交感神經(jīng)5-羥色胺是血小板致密顆粒釋放的一種介質(zhì)。心肌梗死的患者血小板被活化,冠狀動脈狹窄處和冠狀動脈竇處的5-羥色胺水平升高至原先的18～27倍。研究表明，外源性5-羥色胺能刺激心交感傳入神經(jīng)的Aδ纖維[10]，提示5-羥色胺能在缺血時(shí)提高心交感傳入纖維的活性。而特異性5-羥色胺3受體拮抗劑能在心肌缺血初期降低心交感傳入纖維的活性。以上實(shí)驗(yàn)可證明，活化的血小板通過5-羥色胺3受體興奮交感傳入纖維。

2.1.5無氧呼吸引起交感過度興奮心肌細(xì)胞缺血同時(shí)也會缺氧，氧供不足，細(xì)胞ATP水平低下，心肌細(xì)胞代謝由有氧呼吸轉(zhuǎn)變?yōu)闊o氧呼吸。心肌缺血可以刺激控制心臟的交感神經(jīng)傳出纖維活動，加速糖原分解，增加心肌ATP產(chǎn)量。因此，在缺血初期，交感興奮有利于心臟產(chǎn)能。但如果缺血情況在短時(shí)間內(nèi)未得到改善，交感過度興奮會對心臟產(chǎn)生不可逆的損傷作用[10]。

2.1.6交感末梢釋放過量去甲腎上腺素(norepinephrine，NE)損傷心肌心肌缺血引起交感神經(jīng)末梢釋放NE，NE的釋放有兩種不同機(jī)制：胞吐作用釋放和載體介導(dǎo)的釋放過程[11]。缺血早期(缺血發(fā)生10 min內(nèi))，缺血區(qū)域刺激相應(yīng)的心交感傳入纖維，引起交感神經(jīng)傳出纖維活動增加，NE通過胞吐作用釋放入血。NE通過軸突膜運(yùn)送出突觸小體需要消耗高能磷酸鍵，因此隨著缺血的進(jìn)展，交感神經(jīng)的胞吐作用逐漸減弱。如果缺血未得到改善，繼續(xù)發(fā)展(10～40 min后)，大量NE會以另一種方式從交感神經(jīng)末梢釋放入血——囊泡內(nèi)儲存的NE首先釋放入神經(jīng)突觸小體，隨后又通過NE轉(zhuǎn)運(yùn)體跨過軸突膜至神經(jīng)外[11]，此釋放過程不依賴于交感活動。心肌缺血時(shí)，軸突膜上的NE轉(zhuǎn)運(yùn)體停止從神經(jīng)末梢外攝取NE至神經(jīng)纖維內(nèi)，大量NE從交感末梢涌出，因此過量的NE聚集在心肌細(xì)胞與神經(jīng)末梢間隙處，損傷心肌細(xì)胞引起心律失常和細(xì)胞壞死。

心肌細(xì)胞膜上存在α和β腎上腺素能受體。刺激β受體能激活鳥嘌呤腺苷酸結(jié)合蛋白，以提高腺苷酸環(huán)化酶活性，同時(shí)增加環(huán)磷酸腺苷水平，最終環(huán)磷酸腺苷依賴性蛋白激酶活性增高。另一方面，刺激α1受體可激活磷脂酶C，磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸被磷脂酶C水解，生成1,2-二?；视秃?,4,5-三磷酸肌醇。1,2-二?；视图せ畹鞍准っ窩，1,4,5-三磷酸肌醇刺激Ca2+從肌質(zhì)網(wǎng)釋放入細(xì)胞質(zhì)，細(xì)胞質(zhì)內(nèi)Ca2+增高。這些信號轉(zhuǎn)導(dǎo)在調(diào)節(jié)細(xì)胞代謝和血流動力學(xué)中發(fā)揮重要作用。兒茶酚胺持續(xù)刺激腎上腺素能受體會使受體脫敏，產(chǎn)生適應(yīng)作用。而心肌缺血有去脫敏作用，甚至能提高腎上腺素能受體對NE的敏感性。

2.2迷走神經(jīng)對心臟的保護(hù)作用

2.2.1迷走神經(jīng)刺激激活抗炎通路Borovikova等[12]在2000年對內(nèi)毒素休克的大鼠模型和人外周血巨噬細(xì)胞進(jìn)行研究時(shí)發(fā)現(xiàn)，刺激外周迷走神經(jīng)、應(yīng)用乙酰膽堿(acetylcholine,Ach)或擬膽堿藥物能夠推遲內(nèi)毒素引起低血壓性休克的發(fā)生，抑制內(nèi)毒素血癥誘導(dǎo)的全身炎癥反應(yīng)綜合征，明顯減少細(xì)胞因子的釋放。Tracey[13]將迷走神經(jīng)及Ach構(gòu)成的這種抗炎通路稱為“膽堿能抗炎通路”。發(fā)生全身炎癥反應(yīng)時(shí)，Ach可以激活巨噬細(xì)胞的α7-N型受體，通過阻斷炎性因子的翻譯及翻譯后水平，抑制炎癥反應(yīng)的發(fā)生。膽堿能抗炎通路依賴巨噬細(xì)胞表面的α-7nAchR發(fā)揮作用[14]。膽堿能抗炎通路可以雙向調(diào)節(jié)腦部神經(jīng)信號和免疫系統(tǒng)，膽堿能神經(jīng)元發(fā)放沖動抑制急性炎癥反應(yīng)，反之外周組織炎癥也能改變丘腦神經(jīng)信號的釋放。

2.2.2迷走神經(jīng)刺激抑制促炎細(xì)胞因子產(chǎn)生迷走神經(jīng)刺激可減少心肌巨噬細(xì)胞、多形核白細(xì)胞和凋亡細(xì)胞的數(shù)量，并降低循環(huán)血液中的促炎細(xì)胞因子，縮小缺血心肌的梗死面積。再灌注發(fā)生時(shí)，含有白細(xì)胞的血液流入缺血區(qū)域，而該區(qū)域富含趨化因子和炎性介質(zhì)。白細(xì)胞介素8和Chemokine (C-C motif) ligand 2(CCL2)是該過程中的兩個(gè)重要因子，迷走神經(jīng)刺激可以抑制這兩個(gè)因子的產(chǎn)生，同時(shí)還能抑制多形核白細(xì)胞和巨噬細(xì)胞浸潤受損心肌，從而影響機(jī)體的固有免疫反應(yīng)。白細(xì)胞介素8誘導(dǎo)多形核白細(xì)胞浸潤缺血心肌組織，激活髓過氧化物酶。髓過氧化物酶是存在多形核白細(xì)胞內(nèi)的一種過氧化物酶，再灌注發(fā)生時(shí)可損傷心肌細(xì)胞。CCL2是一種具有纖溶作用的細(xì)胞因子，能夠招募單核細(xì)胞、記憶T細(xì)胞及樹突狀細(xì)胞定位于受損組織。IRI中CCL2可使纖維組織沉積于心肌受損處，并在心肌細(xì)胞恢復(fù)過程中招募并激活單核細(xì)胞。對大量急性冠狀動脈綜合征患者調(diào)查發(fā)現(xiàn)，隨著患者血清膜輔蛋白1(membrane cofactor protein-1,MCP-1)水平升高，心肌梗死的死亡風(fēng)險(xiǎn)也相應(yīng)增高。而充血性心力衰竭患者的MCP-1水平與左心室射血分?jǐn)?shù)呈負(fù)相關(guān)，并且MCP-1水平在衰竭心臟的缺血區(qū)域更高[15]。

炎性細(xì)胞因子還能介導(dǎo)心肌梗死后的左心室重構(gòu)[16]。心肌梗死發(fā)生后，梗死區(qū)的心肌細(xì)胞內(nèi)生成大量TNF-α，引起強(qiáng)烈的炎癥反應(yīng)，激活基質(zhì)金屬蛋白酶，降解基質(zhì)，導(dǎo)致左心室重構(gòu)。迷走神經(jīng)刺激還能誘導(dǎo)組織表達(dá)金屬蛋白酶組織抑制劑，并降低缺血心肌細(xì)胞基質(zhì)金屬蛋白酶9的活性，其中金屬蛋白酶組織抑制劑對基質(zhì)金屬蛋白酶有抑制作用。研究發(fā)現(xiàn)[17]，迷走神經(jīng)刺激能在缺血/再灌注的急性炎癥期降低TNF-α水平，抑制中性粒細(xì)胞浸潤梗死心??；在慢性炎癥期，改善左心室功能及重構(gòu)。迷走神經(jīng)刺激還能上調(diào)缺氧誘導(dǎo)因子1α來保護(hù)心肌細(xì)胞。Ach通過毒蕈堿樣受體直接保護(hù)心肌。已知TNF-α增多在缺血/再灌注時(shí)可以促進(jìn)中性粒細(xì)胞對受損心肌的浸潤過程。缺血心肌中肥大細(xì)胞是TNF-α的主要來源，肥大細(xì)胞表達(dá)煙堿樣受體。Ach通過煙堿樣受體通路直接抑制TNF-α的表達(dá)和釋放[17]。

2.2.3迷走神經(jīng)刺激抑制線粒體PTP開放線粒體通透性增大可導(dǎo)致細(xì)胞死亡，線粒體PTP可調(diào)控線粒體膜的通透性。刺激迷走神經(jīng)可抑制線粒體PTP的開放，在恢復(fù)缺血心肌的血流時(shí)，控制線粒體通透性，保護(hù)心肌細(xì)胞。細(xì)胞凋亡分3個(gè)步驟：線粒體前階段——激活轉(zhuǎn)導(dǎo)級聯(lián)信號；線粒體階段——PTP通透性增加；線粒體后階段——線粒體蛋白釋放入胞質(zhì)，激活凋亡級聯(lián)反應(yīng)。迷走神經(jīng)刺激可在線粒體前階段誘導(dǎo)Akt和Bad磷酸化，Akt和Bad均為細(xì)胞存活級聯(lián)反應(yīng)中的重要因子。Bad磷酸化后無法轉(zhuǎn)位于線粒體與Bcl-2結(jié)合，因此線粒體PTP保持關(guān)閉狀態(tài)。迷走神經(jīng)刺激還能在線粒體后階段發(fā)揮作用，抑制線粒體內(nèi)細(xì)胞色素C釋放入胞質(zhì)，細(xì)胞色素C可激活含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶-3。因此，凋亡發(fā)生的3個(gè)階段均可被迷走神經(jīng)刺激抑制，從而達(dá)到保護(hù)心肌的目的。

2.2.4迷走神經(jīng)刺激降低心律失常發(fā)生迷走神經(jīng)刺激可以在心肌再灌注早期預(yù)防室性心律失常的發(fā)生，而阿托品可以阻斷這種保護(hù)作用。迷走神經(jīng)刺激可能抑制交感傳出纖維末端NE的釋放，并促進(jìn)Ach釋放，起到保護(hù)心室率的作用。低強(qiáng)度電刺激頸迷走神經(jīng)還能抑制星狀神經(jīng)節(jié)活動[18]。

心肌縫隙連接蛋白通道是存在于心肌細(xì)胞間的一種特殊蛋白通道，主要用于維持心肌細(xì)胞的電偶聯(lián)，是維持心臟正常電生理搏動的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。缺血/再灌注時(shí)，迷走神經(jīng)刺激降低室性心律失常發(fā)生率[19]，心肌縫隙連接蛋白的去磷酸化水平也同時(shí)降低。缺血使心肌電偶聯(lián)喪失，并伴有心肌縫隙連接蛋白43去磷酸化增高，增加了心電異?；顒拥陌l(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[20]。

3展望

行冠狀動脈旁路移植術(shù)的患者，由于種種原因很容易導(dǎo)致急性心肌損傷，包括心肺分流術(shù)起始引起的全心性IRI。對急性心肌梗死的患者行經(jīng)皮冠狀動脈介入術(shù)，或給予溶栓治療，也會導(dǎo)致再灌注損傷。隨著心肌IRI的發(fā)生增多，自主神經(jīng)與IRI之間的關(guān)系逐漸受到醫(yī)學(xué)界的重視，并加以利用。已有多項(xiàng)試驗(yàn)證明，迷走神經(jīng)刺激能縮小心肌梗死范圍，減輕IRI。若刺激頸部迷走神經(jīng)，需要在患者頸部開創(chuàng)，額外增加創(chuàng)口，并存在術(shù)后感染問題。因此，對迷走神經(jīng)刺激的術(shù)式及神經(jīng)的刺激方法進(jìn)行研究，將迷走神經(jīng)刺激作為減輕IRI的常規(guī)治療手段將是未來研究的重要方向。

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Autonomic Nervous System and Myocardial Ischemia/Reperfusion InjuryQUYuan-yuan,YULi-lei,JIANGHong.(DepartmentofCardiology,RenminHospitalofWuhanUniversity,Wuhan430060,China)

Abstract:The development and progression of myocardial ischemia/reperfusion injury(IRI) results from impairment and necrosis of myocardial cells and cardiac dysfunction caused by interaction of multiple factors.IRI relates to activation of autonomic nervous system inseparably.Various physical factors and chemical factors generated during IRI activate sympathetic afferent fibers,and the over-excitement of sympathetic nervous system exacerbates IRI in turn,which forms a vicious circle.In recent years,numbers of studies found that vagal nerve stimulation can protect heart as well as prevent IRI.We are hopeful that vagal stimulation may act as a conventional therapy to attenuate IRI in the future.

Key words:Ischemia/reperfusion injury; Myochardium; Sympathetic nervous system; Vagal nerve

收稿日期：2014-08-04修回日期：2014-12-02編輯：相丹峰

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.13.015

中圖分類號：R541.4; R543.31

文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A

文章編號：1006-2084(2015)13-2343-04